優(yōu)化抗菌治療的策略

1、優(yōu)化抗菌治療策略與思考優(yōu)化抗菌治療策略與思考附一醫(yī)院附一醫(yī)院 林其昌林其昌提高優(yōu)化抗感染治療的概率提高優(yōu)化抗感染治療的概率宿主宿主細(xì)菌細(xì)菌藥物藥物Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685Gar

2、nacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624嚴(yán)重感染患者的病死率嚴(yán)重感染患者的病死率與不恰當(dāng)初始治療與不恰當(dāng)初始治療 的關(guān)系的關(guān)系Kollef, et al. Chest. 1999; 115:462-474.Toubes, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:724-730.Engemann, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:592-598. Pelz, et al. Intensive Care

3、 Med. 2002. 28:692-697.Lodise, et al. Clin Infect Dis. 2002; 34:922-929. Song, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003; 24:251-256.不恰當(dāng)?shù)目咕委煵磺‘?dāng)?shù)目咕委熃Y(jié)局結(jié)局 住院及感染相關(guān)的病死率住院及感染相關(guān)的病死率 感染相關(guān)罹患感染相關(guān)罹患 住院時間住院時間 抗菌治療時間抗菌治療時間 住院費(fèi)用住院費(fèi)用不恰當(dāng)治療多來源于不恰當(dāng)治療多來源于抗生素的耐藥抗生素的耐藥 存在抗生素耐藥時更易出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)闹委煷嬖诳股啬退帟r更易出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)闹委?細(xì)菌對抗生素的耐藥也常

4、與不恰當(dāng)?shù)闹委熡嘘P(guān)細(xì)菌對抗生素的耐藥也常與不恰當(dāng)?shù)闹委熡嘘P(guān)Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.不恰當(dāng)不恰當(dāng)?shù)闹委煹闹委?%)010203040不動桿菌不動桿菌銅綠銅綠假單胞菌假單胞菌金葡球菌金葡球菌其它其它肺炎肺炎克雷伯菌克雷伯菌Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394Ibrahim et al. Chest 2000;118:14

5、6155; Luna et al. Chest 1997;111:676685Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624嚴(yán)重感染患者的病死率與嚴(yán)重感染患者的病死率與恰當(dāng)初始治療恰當(dāng)初始治療的關(guān)系的關(guān)系*早期治早期治療療與延與延誤誤治治療療的折點(diǎn)的折點(diǎn)時間為時間為44.75小小時時金黃色葡萄球菌菌血癥金黃色葡萄球菌菌血癥延誤治療延誤治療導(dǎo)致病導(dǎo)致病死率增加和住院時間的延長死率增加和住院時間的延長住院住院時間時間(校正后校正后)天天數(shù)數(shù)05101520251

6、420百分比百分比感染所致病死率感染所致病死率延誤治療延誤治療* (n=48)早期治療早期治療(n=119)0204060801001933P=.05P=.05Lodise TP, McKinnon PS, Swiderski L, et al. Outcomes analysis of delayed antibiotic treatment for hospital-acquired Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423.不僅僅是恰當(dāng)?shù)闹委煵粌H僅是恰當(dāng)?shù)闹委? 對膿毒性休克對膿毒性休克應(yīng)盡快

7、治療應(yīng)盡快治療從開始出現(xiàn)低血壓到有效的抗菌治療從開始出現(xiàn)低血壓到有效的抗菌治療間隔的時間（小時）間隔的時間（小時）生生存存率率 (%)每延誤每延誤1小時將使小時將使生存率下降生存率下降7.6%Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596.2154 例膿毒性休克患者例膿毒性休克患者78.9% 得到有效的抗菌治療得到有效的抗菌治療 充分治療充分治療 選擇恰當(dāng)?shù)某跏贾委煼桨高x擇恰當(dāng)?shù)某跏贾委煼桨?使用最佳劑量使用最佳劑量 (根據(jù)藥效動力學(xué)根據(jù)藥效動力學(xué)) 選擇正確的給藥途徑確?？咕幍竭_(dá)感選擇正確的給藥途徑確?？咕幍竭_(dá)感染部位染部位 必要時采取聯(lián)合治療

8、必要時采取聯(lián)合治療ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.危重病人的危重病人的PK/PD 模型模型: 經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療16/19 (84%): 未達(dá)到治療目的未達(dá)到治療目的8/16 (50%): 對經(jīng)驗(yàn)性治療藥物耐藥對經(jīng)驗(yàn)性治療藥物耐藥8/16 (50%): 敏感敏感但非最理想治療但非最理想治療6/8 MIC值位于折點(diǎn)上值位于折點(diǎn)上2/8 MIC比折點(diǎn)低比折點(diǎn)低1個稀釋度個稀釋度Mohr JF, et al. Diagn Micro Infect Dis 2004;48:125-30.療效的決定因素療

9、效的決定因素: : 體外活性體外活性(微生物學(xué)微生物學(xué)) 藥物暴露藥物暴露 (藥代動力學(xué)藥代動力學(xué))體內(nèi)活性體內(nèi)活性 (藥效動力學(xué)藥效動力學(xué))嚴(yán)重膿毒血癥的嚴(yán)重膿毒血癥的藥代動力學(xué)變化藥代動力學(xué)變化心輸出量增加心輸出量增加清除率增加清除率增加外滲外滲分布容積增加分布容積增加血清藥物濃度降血清藥物濃度降低低當(dāng)當(dāng) “S” 出現(xiàn)時不等于出現(xiàn)時不等于 成功；成功； 部分原因是由于以下兩者間的不一致性部分原因是由于以下兩者間的不一致性: 體外敏感體外敏感 體內(nèi)暴露體內(nèi)暴露銅綠假單胞菌敏感率和達(dá)標(biāo)率的比較銅綠假單胞菌敏感率和達(dá)標(biāo)率的比較: 使用使用OPTAMA研究的優(yōu)勢研究的優(yōu)勢哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦

10、他唑巴坦 4.5g q6h 的的 藥效學(xué)達(dá)標(biāo)情況藥效學(xué)達(dá)標(biāo)情況 (輸注半小時輸注半小時)MIC (mcg/ml)0.06 0.125 0.250.51248163264128Probability of Target Attainment0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.050% fTMIC90% 達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率SRDeRyke CA et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007;58:337-344殺殺菌菌達(dá)達(dá)標(biāo)標(biāo)率率對哌拉西林對哌拉西林/他唑巴坦敏感的銅綠假單他唑巴坦敏感的銅綠假單胞菌菌血癥的結(jié)局胞菌菌血癥的結(jié)局MIC, 32 o

11、r 64 mg/LMIC, 16 mg/LTam et al. Clin Infect Dis 2008;46:862-730天天病病死死率率影響體內(nèi)療效的藥效學(xué)參數(shù)影響體內(nèi)療效的藥效學(xué)參數(shù)0MICAUC:MICTMICCmax:MIC濃度濃度時間（小時）時間（小時）MIC = 最小抑菌濃度最小抑菌濃度; AUC = 曲線下面積曲線下面積; T = 時間時間Forrest A et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:1073-1081.氟喹諾酮治療醫(yī)院獲得性肺炎氟喹諾酮治療醫(yī)院獲得性肺炎: 藥物暴露與臨床結(jié)局的關(guān)系藥物暴露與臨床結(jié)局的關(guān)系4440

12、88717722308186820204060801000-62.562.5-125125-250250-500500MicrobiologicalClinical氟喹諾酮藥效動力學(xué)氟喹諾酮藥效動力學(xué) 有哪些問題有哪些問題? 對氟喹諾酮耐藥的假單胞菌百分比對氟喹諾酮耐藥的假單胞菌百分比? 對氟喹諾酮耐藥的大腸桿菌的百分比對氟喹諾酮耐藥的大腸桿菌的百分比? 初始研究結(jié)果表明，大部分細(xì)菌初始研究結(jié)果表明，大部分細(xì)菌 MIC值值 0.5 g/ml 現(xiàn)在，大多數(shù)敏感菌株剛剛在折點(diǎn)以下現(xiàn)在，大多數(shù)敏感菌株剛剛在折點(diǎn)以下 在針對目標(biāo)病原體的治療中，使用常規(guī)劑量的氟喹在針對目標(biāo)病原體的治療中，使用常規(guī)劑量的

13、氟喹諾酮并不能使藥物療效最佳化諾酮并不能使藥物療效最佳化u 細(xì)菌學(xué)清除不佳篩選耐藥細(xì)菌學(xué)清除不佳篩選耐藥u 附加損害附加損害 MRSA, 難辨難辨梭狀芽孢桿菌梭狀芽孢桿菌Canadian Bacterial Surveillance Network, July 20. 2004加拿大氟喹諾酮類耐藥的肺炎鏈球菌監(jiān)測加拿大氟喹諾酮類耐藥的肺炎鏈球菌監(jiān)測（ CBSNCBSN 1988-2004) 1988-2004)Moore et al. J Infect Dis 1987;155:9399氨基糖苷類氨基糖苷類: Cmax:MIC 與臨床治療反應(yīng)的與臨床治療反應(yīng)的關(guān)系關(guān)系臨臨床床療療效效(%)Cm

14、ax :MIC02040608010024681012556570838992常規(guī)的（每日三次給藥）常規(guī)的（每日三次給藥）Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650655氨基糖苷類藥物每日一次和常規(guī)每日三次氨基糖苷類藥物每日一次和常規(guī)每日三次使用之間的比較使用之間的比較濃度濃度 (mg/L)0814461012時間時間(小時小時)01224204816每日一次給藥每日一次給藥2MIC萬古霉素的發(fā)展史萬古霉素的發(fā)展史 1950金葡菌對青霉素耐藥（PRSA）顯著增多，缺少有效藥物。 1952年Eli Lilly啟動開發(fā)計(jì)劃，

15、Kornfeld EC博士（ Eli Lilly 化學(xué)家）從太平洋婆羅州島收集的土壤中發(fā)現(xiàn)東方鏈霉菌（現(xiàn)分類屬東方放線菌）的發(fā)酵產(chǎn)物“Com.05865”具有抗金葡菌（包括產(chǎn)酶株）、梭桿菌、淋球菌活性。 經(jīng)純化獲得臨床可用制劑，取得治療效果。 命名Vancomycin（萬古霉素），源自“Vanguish”（克敵制勝）。 19581958年根據(jù)萬古霉素治療年根據(jù)萬古霉素治療PRSAPRSA的開放性研究資料，的開放性研究資料，F(xiàn)DAFDA批準(zhǔn)萬古霉素上市。批準(zhǔn)萬古霉素上市。 19501950后期和后期和6060初期耐酶的青霉素初期耐酶的青霉素甲氧西林等甲氧西林等所謂新青霉素上市，成功治療所謂新青霉

16、素上市，成功治療PRSAPRSA感染。萬古霉素感染。萬古霉素未能成為治療未能成為治療PRSAPRSA的主流藥物。的主流藥物。 6060初期很快出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（初期很快出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSAMRSA），），隨隨之證明萬古霉素對之證明萬古霉素對MRSAMRSA有高度抗菌活性。有高度抗菌活性。 但自但自19611961年報道首例年報道首例MRSAMRSA感染以后，直至感染以后，直至7070末，末，MRSAMRSA檢出率一直很低。檢出率一直很低。 近近30余年來，余年來，MRSA不斷增加，萬古霉素成不斷增加，萬古霉素成為治療為治療MRSA的代表性藥物。雖然的代表性藥物。雖然80出現(xiàn)另出現(xiàn)

17、另一種糖肽類藥物替考拉寧，但萬古霉素似乎仍一種糖肽類藥物替考拉寧，但萬古霉素似乎仍是治療是治療MRSA的主流品種。而且隨著制劑進(jìn)一的主流品種。而且隨著制劑進(jìn)一步純化，從步純化，從“Mississippi Mud”到很高純度到很高純度的白色粉末，消除了耳毒性。除非與的白色粉末，消除了耳毒性。除非與AMG聯(lián)聯(lián)合使用，腎毒性很少出現(xiàn)。合使用，腎毒性很少出現(xiàn)。 萬古霉素：抗萬古霉素：抗MRSA經(jīng)典藥物！經(jīng)典藥物！ 隨著隨著MRSA 的增加，激起抗的增加，激起抗MRSA藥物開發(fā)的藥物開發(fā)的高潮高潮; 日本日本1996年發(fā)現(xiàn)、年發(fā)現(xiàn)、1997年報道第一例萬古霉素年報道第一例萬古霉素中介耐藥的中介耐藥的MR

18、SA以來，以來，MRSA對萬古霉素的對萬古霉素的耐藥成為世界熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。耐藥成為世界熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。 萬古霉素過時萬古霉素過時 VSVS決決未過時的爭論未過時的爭論Enters ObsolescenceOrNot Obsolescence過時論過時論（ Obsolescence ） “MIC CREEP”MIC CREEP”（MIC MIC 爬坡）爬坡） 敏感范圍的上界敏感范圍的上界(2 g/ml)(2 g/ml)出現(xiàn)治療失敗出現(xiàn)治療失敗 組織穿透力差組織穿透力差 增加劑量以克服其不足的努力會涉及安全性和增加劑量以克服其不足的努力會涉及安全性和有效性有效性Wang G et al. J Clin

19、Microbiol. 2006;44:3883-3886*一項(xiàng)自一項(xiàng)自2000年年1月至月至2004年年12月月UCLA醫(yī)學(xué)中心對醫(yī)學(xué)中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進(jìn)行的分析監(jiān)測結(jié)果例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進(jìn)行的分析監(jiān)測結(jié)果Shift in Vancomycin MICs1Vancomycin MIC (g/mL)YearS aureus Strains (n) 0.51200094579.9%19.9%2004141828.8%70.4%aa P32MBC/MIC32與治療失敗與治療失敗存在相關(guān)，而不論存在相關(guān)，而不論MICMIC是否是否“敏感敏感”一組一組MRSAMRSA菌

20、血癥萬古霉素菌血癥萬古霉素100%100%敏感，但臨床有效率僅敏感，但臨床有效率僅23%23%萬古霉素療效降低不僅與耐藥基因有關(guān)，還與菌株合有萬古霉素療效降低不僅與耐藥基因有關(guān)，還與菌株合有型輔助基因調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)型輔助基因調(diào)節(jié)蛋白有關(guān) Ann intern Med 1982;97:344-350Ann intern Med 1982;97:344-350 J J ClinClin MicrobiolMicrobiol 2004;42:2398-2402 2004;42:2398-2402 AAC 2005;49:2687-2692 CID 2004;38:1708-1715萬古霉素劑量與療效萬

21、古霉素劑量與療效 IDSA/ATSIDSA/ATS在在HAPHAP指南中主張治療指南中主張治療MRSAMRSA引起的重癥引起的重癥HCAPHCAP，萬古霉素血清濃度維持在萬古霉素血清濃度維持在15201520g/mLg/mL，但提高劑但提高劑量能否改善療效不肯定。在量能否改善療效不肯定。在132132例例MRSAMRSA引起的引起的HCAPHCAP中中應(yīng)用萬古霉素治療的回顧性研究表明，生存組和死應(yīng)用萬古霉素治療的回顧性研究表明，生存組和死亡組萬古霉素血清谷濃度分別為亡組萬古霉素血清谷濃度分別為20.820.8 3.4 3.4和和20.420.4 5.2 5.2g/mL,g/mL,沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

22、。沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 在骨髓炎多部位在骨髓炎多部位MRSAMRSA定植患者，高劑量萬古霉素（定植患者，高劑量萬古霉素（40mg/kg40mg/kgd,d,谷濃度谷濃度20202525g/mLg/mL）與常規(guī)劑量（與常規(guī)劑量（20 20 mg/kgmg/kgd,d,谷濃度谷濃度10101515g/mL g/mL ）在減少在減少M(fèi)RSAMRSA菌量菌量方面，兩種劑量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。方面，兩種劑量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。hVISA臨床意義不能肯定 目前被廣泛引用的目前被廣泛引用的Charles等關(guān)于等關(guān)于hVISA菌血癥的研究菌血癥的研究hVISA MRSA 治療失效治療失效 5/5(100%) 1/48(2.1

23、%) 菌血癥持續(xù)（菌血癥持續(xù)（d） 39 6.4萬古血清低谷濃度比例萬古血清低谷濃度比例 5/5(100%) 11/36(31%)低谷濃度：菌血癥發(fā)病用萬古治療最初低谷濃度：菌血癥發(fā)病用萬古治療最初7天間谷濃度天間谷濃度7d先期抗菌治療65歲金葡攜帶涂片見G+球菌嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克2項(xiàng)：加入抗項(xiàng)：加入抗MRSA經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療CID 2006;42:1764-71CID 2006;42:1764-7148h內(nèi)內(nèi) 提高提高%T MIC的方法的方法- 增加用藥頻次增加用藥頻次- 加大劑量加大劑量對對 -內(nèi)酰胺藥物提高內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制療效并限制耐藥耐藥的策略的策略TMIC濃濃度度時間

24、時間 (小時小時)MICMIC提高療效的策略提高療效的策略: 加大劑量加大劑量0.11010010001濃度濃度 (g/mL)01224204816時間（小時）時間（小時）單倍劑量單倍劑量 (g)2倍劑量倍劑量(g)Nicolau DP. Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5. 優(yōu)化優(yōu)化 -內(nèi)酰胺治療內(nèi)酰胺治療: 使使%TMIC最大化最大化 提高劑量提高劑量 增加使用頻次增加使用頻次 增加輸注的持續(xù)時間增加輸注的持續(xù)時間延長輸注延長輸注 劑量及間隔時間不變劑量及間隔時間不變, 100-250ml, 改變輸注持續(xù)時間改變輸注持續(xù)時間 (0.5 hr 3hr)連續(xù)輸

25、注連續(xù)輸注 給予負(fù)荷劑量給予負(fù)荷劑量, 經(jīng)靜脈采取泵控方式全天經(jīng)靜脈采取泵控方式全天24小時給藥小時給藥不同抗菌藥物采用延長輸注的方法對多重不同抗菌藥物采用延長輸注的方法對多重耐藥的銅綠假單胞菌的效果耐藥的銅綠假單胞菌的效果抗菌藥用法累積有效（殺菌）指數(shù)(%) 清除率 (%)30分鐘輸注延長輸注*頭孢吡肟 1g q8h67.171.2+ 4.1頭孢吡肟 2g q8h74.479.2+ 4.8亞胺培南 1g q8h69.372.0+ 2.7美羅培南 1g q8h77.183.8+6.7美羅培南 2g q8h84.188.1+ 4.0哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8h56.480.7+ 24.3

26、哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h72.481.3+ 8.9亞胺培南及美羅培南輸注亞胺培南及美羅培南輸注3小時，頭孢吡肟及哌拉西林小時，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦輸注他唑巴坦輸注4小時，殺菌目標(biāo)，碳小時，殺菌目標(biāo)，碳青霉烯青霉烯= 40% fTMIC ，頭孢吡肟及哌拉西林，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦= 50% fTMIC 5000 個個Monte Carlo 模型與模型與180 例來自于匈牙利的銅綠假單胞菌菌株相比較例來自于匈牙利的銅綠假單胞菌菌株相比較Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438 不同的哌拉西林

27、不同的哌拉西林/他唑巴坦給藥方法的殺菌他唑巴坦給藥方法的殺菌達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率哌拉西林的每日劑量哌拉西林的每日劑量 9g 12g 16g 18g 20g哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦的給藥方法他唑巴坦的給藥方法 Cumulative Fraction of Response (%)持續(xù)靜脈持續(xù)靜脈10.125g82.3 - - - -13.5g -86.5 - - -18g - -89.2 - -20.25g - - -90.0 -22.5g - - - - 90.6延長輸注延長輸注3.375g q8h 83.3 - - - - 4 小時小時4.5g q8h -87.1 - - - 4.5g q6h -

28、 -89.6 - -間隔輸注間隔輸注3.375g q6h -74.7 - - -30 分鐘分鐘4.5g q6h - -79.9 - -3.375g q4h - - -85.6 -Kim A, Kuti JL, Nicolau DP. Pharmacotherapy, 2007;27(11):1490-1497 G-菌株對菌株對哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦的敏感性：他唑巴坦的敏感性：肺炎起病時間的影響肺炎起病時間的影響菌株數(shù)目對哌拉西林對哌拉西林-他唑巴坦敏感他唑巴坦敏感對哌拉西林對哌拉西林-他唑巴坦不敏感他唑巴坦不敏感肺炎確診時的住院天數(shù)肺炎確診時的住院天數(shù)Table 5-含阿米卡星或環(huán)丙沙星方案對遲發(fā)院內(nèi)獲得性肺炎的活性 方案肺炎事件(n=76)*肺炎菌株 (n=120)哌拉西林-三唑巴坦，萬古霉素，阿米卡星 71(93)115(96)頭孢吡肟，萬古霉素，阿米卡星 71(93)115(96)哌拉西林-三唑巴坦，萬古霉素，環(huán)丙沙星 53(70)95(79)頭孢吡肟，萬古霉素，環(huán)丙沙星 53(70)96(80)*所有病菌至少對方案中的一種抗生素敏感的事件數(shù)目（百分比） .至少對方案中的一種抗生素敏感的菌株數(shù)目（百分比） 開始治療前取下呼吸道分