精神分裂癥原稿

1、精神分裂癥精神分裂癥（SD）是一種病因尚未完全闡明的多基因遺傳性精神疾病，人類發(fā)病率為1%，遺傳率為80%，多于青壯年發(fā)病，臨床上往往表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)，有種族與地域的差異，心理、社會(huì)等環(huán)境因素對(duì)發(fā)病也有影響，嚴(yán)重威脅人類的身心健康，給家庭、社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。本課題組將從精神分裂癥的臨床表現(xiàn)、病因、易感基因、單核苷酸多態(tài)性（SNP）、表觀遺傳、發(fā)病假說、治療等方面來對(duì)精神分裂癥進(jìn)行具體闡述。1、 臨床表現(xiàn) (1) 感知覺障礙精神分裂癥可出現(xiàn)多種感知覺障礙，包括幻聽、幻視、幻嗅、幻味及幻觸等，最突出的感知覺障礙是幻覺，而幻聽最為

2、常見。（2）思維障礙包括思維形式障礙和思維內(nèi)容障礙。思維形式障礙是以思維聯(lián)想過程障礙為主要表現(xiàn)的，包括思維聯(lián)想活動(dòng)過程（量、速度及形式）、思維聯(lián)想連貫性及邏輯性等方面的障礙。妄想是最常見、最重要的思維內(nèi)容障礙。最常出現(xiàn)的妄想有被害妄想、關(guān)系妄想、影響妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、非血統(tǒng)妄想等。據(jù)估計(jì)，高達(dá)80%的精神分裂癥患者存在被害妄想，被害妄想可以表現(xiàn)為不同程度的不安全感，如被監(jiān)視、被排斥、擔(dān)心被投藥或被謀殺等，在妄想影響下患者會(huì)做出防御或攻擊性行為。（3）情感障礙 包括情感淡漠、缺失及情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)。（4）意志和行為障礙多數(shù)患者的意志減退甚至缺乏，表現(xiàn)為活動(dòng)減少、離群獨(dú)處，行為被動(dòng)，缺乏應(yīng)有

3、的積極性和主動(dòng)性，對(duì)工作和學(xué)習(xí)興趣減退，不關(guān)心前途，對(duì)將來沒有明確打算等。（5）認(rèn)知功能障礙 出現(xiàn)信息處理和選擇性注意、工作記憶、短時(shí)記憶和學(xué)習(xí)、注意缺陷、執(zhí)行功能、等認(rèn)知缺陷。 2、 病因（一）遺傳因素 家系調(diào)查資料表明：血緣關(guān)系愈近，患病率也愈高。雙生子研究表明：遺傳信息幾乎相同的單卵雙生子的同病率遠(yuǎn)較遺傳信息不完全相同的雙卵雙生子為高，說明遺傳因素在本病發(fā)生中具有重要作用，寄養(yǎng)子研究也證明遺傳因素是本癥發(fā)病的主要因素，而環(huán)境因素的重要性較小。由于其不符合孟德爾的遺傳規(guī)律，但遺傳因素在發(fā)病過程中又占著主導(dǎo)作用，又受環(huán)境因素的影響，故其為多基因遺傳。隨著基因芯片技術(shù)的發(fā)展，通過連鎖分析和關(guān)聯(lián)

4、研究一發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的基因與精神分裂癥有關(guān)，也驗(yàn)證了其為多基因遺傳病這一觀點(diǎn)。 （二）社會(huì)心理因素 它是引起精神分裂癥的主要誘發(fā)因素，諸如天災(zāi)人禍、親人亡故、失業(yè)窮困等，精神創(chuàng)傷和重大生活事件均可誘發(fā)精神分裂癥。心理負(fù)擔(dān)重和心理應(yīng)激多都可能是該病的誘發(fā)因素。 此外，孤僻、敏感、害羞、膽小、猶豫、主動(dòng)性差、依賴性強(qiáng)等性格特征也是誘發(fā)精神分裂癥的因素之一。 精神分裂癥多發(fā)生在經(jīng)濟(jì)水平低或社會(huì)階層低的人群。寄養(yǎng)子研究也表明，幼年的家庭環(huán)境，尤其是長(zhǎng)期與精神分裂癥家屬有接觸，與該病的發(fā)生有關(guān)。此經(jīng)濟(jì)水平高與經(jīng)濟(jì)水平低的人群患病率不同，差別有顯著性，在業(yè)人群與不在業(yè)人群的患病率也有顯著性差異，這可能與生活的

5、物質(zhì)環(huán)境差、經(jīng)濟(jì)貧困所造成的心理壓力大、社會(huì)心理應(yīng)激多有關(guān)。 （三）環(huán)境因素 家庭中父母的性格，言行、舉止和教育方式(如放縱、溺愛、過嚴(yán))等都會(huì)影響子女的心身健康或?qū)е聜€(gè)性偏離常態(tài)。家庭成員間的關(guān)系及其精神交流的紊亂。生活不安定、居住擁擠、職業(yè)不固定、人際關(guān)系不良、噪音干擾、環(huán)境污染等均對(duì)發(fā)病有一定作用。農(nóng)村精神分裂癥發(fā)病率明顯低于城市。在母孕期受到病毒感染的胎兒，缺少了某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以及在分娩過程中的嬰兒缺氧或出現(xiàn)任何并發(fā)癥，其成年后發(fā)生精神分裂的機(jī)率明顯高于對(duì)照組，孕期及圍產(chǎn)期的合并癥，也使本病的發(fā)病率提高。3、 易感基因與SNP 單核苷酸多態(tài)性SNP,主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的

6、變異所引起的DNA序列多態(tài)性。SNP往往會(huì)形成易感基因，此外人體許多表型差異、對(duì)藥物或疾病的易感性等等都可能與SNP有關(guān)。對(duì)人類基因組系統(tǒng)掃描發(fā)現(xiàn)易感基因位點(diǎn)集中在2p,5q,3p,11q,6p,1q,22q,8p,20q和14q,其中已經(jīng)鑒別出候選基因的連鎖區(qū)域?yàn)?2q11：兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)COMT基因，8p22-21：神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(Neuregulin 1,NRG1)NRG1基因，13q14-32：右旋氨基酸氧化酶激活劑(D-amino acid oxi-dase activator,DAOA)DAOA基因等。 下面

7、重點(diǎn)介紹易感基因COMT基因。 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)的主要作用是催化多巴胺的分解代謝,被認(rèn)為是與精神分裂癥關(guān)系最為密切的酶。COMT基因Vall58Met多態(tài)性是其第4外顯子區(qū)發(fā)生的突變，對(duì)COMT基因多態(tài)性的多項(xiàng)研究顯示,Val158Met與精神分裂癥的認(rèn)知行為、暴力傾向、自殺傾向密切相關(guān)。 COMT在多巴胺代謝及皮質(zhì)神經(jīng)元之間的單胺能神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮了重要的作用,是最具代表性的易感基因之一。COMT參與了兒茶酚胺的合成和降解,呈功能多態(tài)性,具有一個(gè)可變的氨基酸。即158位的纈氨酸(Val)變成了蛋氨酸(Met),Val

8、和Met出現(xiàn)的頻率相近。這一個(gè)氨基酸的變異影響COMT酶的活性,met-COMT的穩(wěn)定性降低而導(dǎo)致其活性低于val-COMT。因此從理論上可以推測(cè),那些具有兩個(gè)Met等位基因拷貝或缺失一個(gè)COMT拷貝的個(gè)體的中樞突觸區(qū)的多巴胺水平可能增高。 2研究精神分裂癥易感基因的意義：隨著DNA芯片的研制及SNPs圖譜的繪制,人們必定能夠精細(xì)定位和克隆精神分裂癥致病基因。惟有在精神疾病基因組計(jì)劃完成之后,將腦掃描與基因檢測(cè)結(jié)合起來,才可能大大提高精神疾病診斷的可靠性,并應(yīng)用基因技術(shù)進(jìn)行治療。4、 表觀遺傳 表觀遺傳是指不涉及基因結(jié)構(gòu)以及DNA序列變化的基因表達(dá)調(diào)控的可遺傳修飾作用，探索從基因型到表型的過程

9、與機(jī)制。包括DNA甲基化、組蛋白修飾、RNA修飾。研究發(fā)現(xiàn)同卵雙生子之一患精神分裂癥，另一個(gè)體約有50%的患病率，其中雖有環(huán)境因素的影響，但表觀遺傳無疑在發(fā)病中扮演了重要角色。目 前 對(duì)精神分裂癥表觀遺傳的研究主要集中在DNA 甲基化和組蛋白乙?；c甲基化上。1. DNA 甲基化是指在CpG二核苷酸序列上，在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，胞嘧啶被添加上一個(gè)甲基形成甲基胞嘧啶。甲基化多發(fā)生于CpG島（一段富含CpG序列的DNA片段，主要位于基因的啟動(dòng)子區(qū)域），可阻礙轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子的結(jié)合，從而抑制基因的表達(dá)。通過對(duì)同卵雙生子進(jìn)行基因組 DNA 甲基化檢測(cè),發(fā)現(xiàn)甲基化敏感的 位點(diǎn)：多巴胺受體 2 (D

10、RD2) 啟動(dòng)子區(qū)，NotI 限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)存在差異, NotI 位點(diǎn)廣泛存在于基因啟動(dòng)子, 該研究結(jié)果提示合子后甲基化差異可能涉及同卵雙生子精神分裂癥的發(fā)病差異。發(fā)現(xiàn)精神分裂癥發(fā)病差異的同卵雙生子的甲基化存在差異。顫蛋白(reelin)是一種由 - 氨基丁酸能中間神經(jīng)元分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白, 通過結(jié)合錐體細(xì)胞上的整聯(lián)蛋白(integrin)受體, 調(diào)節(jié)樹狀棘的可塑性。在精神分裂癥病人額前皮質(zhì)中顫蛋白基因(RELN)的表達(dá)降低, 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn) RELN 啟動(dòng)子 CpG 島 DNA 的 甲 基 化 增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者皮質(zhì)中間神經(jīng)元的 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 1 表達(dá)增加。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)

11、, 反義核酸下調(diào)胚胎神經(jīng)細(xì)胞中 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 1 可以增加顫蛋白的表達(dá)RELN 雜合子(RELN基因在精神分裂癥患者中表達(dá)下降的事實(shí),可以推測(cè)在RELN基因啟動(dòng)子區(qū)可能包含影響精神分裂癥發(fā)生的多態(tài)位點(diǎn)。)小鼠(單劑量不足)腦部的顫蛋白下調(diào)約 50%, 并具有樹狀棘和 - 氨基丁酸能神經(jīng)元功能低下等精神分裂癥的特征, 現(xiàn)在已用作研究精神分裂癥的動(dòng)物模型甲硫氨酸是合成 S- 腺苷基甲硫氨酸(SAM,DNA 甲基化的甲基供體)的前體, 精神分裂癥患者往往存在多巴胺受體信號(hào)活躍, 因此有學(xué)者認(rèn)為使用甲硫氨酸增加 SAM的合成, 促進(jìn)兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶( COMT)催化多巴胺甲基化失活, 可以減輕

12、精神分裂癥的癥狀。但 20 世紀(jì) 50 至 70 年代的多項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn), 使用甲硫氨酸反而加重了精神分裂癥患者的癥狀, 這可能是因?yàn)榧琢虬彼嵩鰪?qiáng) DNA 甲基化,導(dǎo)致某些基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)的結(jié)果甲硫氨酸的這種與預(yù)期相反的作用被用于建立精神分裂癥研究的動(dòng)物模型, 對(duì)小鼠皮下注射甲硫氨酸用藥(5.2 mmol/kg, 一天兩次, 連續(xù) 15天), 可以導(dǎo)致小鼠額前皮質(zhì)中顫蛋白及谷氨酸脫羧酶 GAD67表達(dá)下調(diào), 但 GAD65表達(dá)沒有變化,對(duì)照組用 2 倍濃度的賴氨酸, 這些基因的表達(dá)也沒有改變進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), 甲硫氨酸增加顫蛋白及 GAD67基因啟動(dòng)的甲基化水平, 并發(fā)現(xiàn)這些部位與甲基結(jié)合蛋白(MBP

13、)的結(jié)合增加, 說明這些基因存在特異性的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。2. 組蛋白修飾與精神分裂癥組蛋白不僅是核小體中的組成型的成分, 而且參與了幾乎所有與 DNA 相關(guān)功能(復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)等)的調(diào)控。異構(gòu)體與共價(jià)修飾(乙?；⒓谆?、磷酸化等)是組蛋白調(diào)節(jié)作用的主要方式。精神分裂癥患者腦組織中有些基因(如 RELN)表達(dá)降低, 采用組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑可以增強(qiáng)這些基因啟動(dòng)子的組蛋白乙酰化, 逆轉(zhuǎn)這種表達(dá)降低的情況。HDAC 的一種溫和的抑制劑 Valproate 已經(jīng)用于改善精神病的癥狀對(duì)精神分裂癥患者前額皮質(zhì)檢測(cè)發(fā)現(xiàn), 高水平的 H3- R17 甲基化與代謝基因表達(dá)下調(diào)相關(guān), 提示組蛋

14、白修飾可能參與精神分裂癥前額皮質(zhì)功能障礙的病理變化。此外, 第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的組蛋白賴氨酸脫甲基酶 LSD1 是一種單胺氧化酶, 可以催化組蛋白 H3的脫甲基化反應(yīng), 從而影響基因的轉(zhuǎn)錄而單胺氧化酶的抑制劑在以前就被作為 5 羥色胺的抑制劑用于治療精神分裂癥表觀遺傳調(diào)控機(jī)制用于精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的研究, 將為這些疾病的治療提供新的靶點(diǎn)。五、發(fā)病假說1. 多巴胺功能亢進(jìn)學(xué)說：是解釋精神分裂癥病因的主要學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為，多巴胺功能的亢進(jìn)是導(dǎo)致精神分裂癥產(chǎn)生的原因，依據(jù)有；一是苯丙胺可使正常人產(chǎn)生類似精神分裂癥的癥狀,而苯丙胺的藥理作用正是促使多巴胺在突觸間隙聚集,從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)。二

15、是各種抗精神病性藥物都有阻滯多巴胺系統(tǒng)的作用,而且藥物抗精神病的效力與其對(duì)多巴胺受體的親和力呈正相關(guān)。2. 腦內(nèi)五羥色胺能功能受損學(xué)說：該假說認(rèn)為過量的五羥色胺可能與精神分裂癥的發(fā)生相關(guān)。其依據(jù)主要在于,五羥色胺受體激動(dòng)劑麥角酸二乙酞胺具有明顯的致幻作用,可以誘發(fā)類似精神分裂癥的陽性癥狀。藥理學(xué)的研究也顯示,聯(lián)合應(yīng)用一經(jīng)色胺受體阻斷劑和多巴胺受體阻斷劑,可以增強(qiáng)后者對(duì)于精神分裂癥的治療效果。五羥吲哚乙酸可以反映五羥色胺在體內(nèi)的代謝速率,研究發(fā)現(xiàn),慢性精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)五羥色胺功能亢進(jìn),此類患者不但表現(xiàn)為全血一輕色胺明顯增高,而且還表現(xiàn)為尿五羥吲哚乙酸也顯著升高,3. 興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下

16、假說：興奮性氨基酸系統(tǒng)功能的低下缺陷導(dǎo)致中樞抑制效應(yīng)增強(qiáng)，谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn),谷氨酸受體的拮抗劑苯環(huán)己呱嚨是一種擬精神病性藥物,可產(chǎn)生類似精神分裂癥的癥狀,不但可以誘發(fā)幻覺、妄想等陽性癥狀,而且可以產(chǎn)生情感淡漠、感情退縮等陰性癥狀。該結(jié)果提示,谷氨酸系統(tǒng)的功能缺陷可能與精神分裂癥的發(fā)生相關(guān)。4.-氨基丁酸神經(jīng)元退變學(xué)說：-氨基丁酸是一類具有抑制作用的神經(jīng)遞質(zhì)。精神分裂癥患者可能存在-氨基丁酸功能缺陷,進(jìn)而對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的抑制作用減弱,使多巴胺功能亢進(jìn),導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生.5.精神分裂癥的多遞質(zhì)受體共病假說:其內(nèi)容包括:精神分裂癥的發(fā)病不一定是由單一的某一種或

17、兩種腦神經(jīng)遞質(zhì)受體功能的異常引發(fā)的,有些患者的發(fā)病有可能步及更多種腦神經(jīng)遞質(zhì)受體功能的異常。腦的各神經(jīng)遞質(zhì)受體功能間是相互聯(lián)系的,相互影響的,各遞質(zhì)受體功能間可以通過功能間的相互作用間接參與精神分裂癥的發(fā)病。7. 細(xì)胞膜磷脂代謝異常假說：在精神分裂癥患者中,細(xì)胞膜磷脂代謝異常。磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)是磷脂降解的關(guān)鍵酶,也是維持和決定膜代謝重要組成部分。PLA2活性的異常必將影響磷脂的正常生理功能,從而產(chǎn)生不同程度的神經(jīng)精神疾病。 5、 治療 精神分裂癥需要全程的長(zhǎng)期治療?？咕癫∷幬锏木S持治療對(duì)預(yù)防疾病復(fù)發(fā)非常重要，是決定疾病預(yù)后和社會(huì)功能損害程度的關(guān)鍵因素，一定要保持急性期治療獲得的臨床治療療效，避免疾病復(fù)發(fā)與癥狀的波動(dòng)。維持治療的時(shí)間為：首發(fā)患者至少需要2年 一次復(fù)發(fā)患者需要3-5年 多次復(fù)發(fā)者需要維持治療5年以上典型抗精神病藥：又稱傳統(tǒng)抗精神病藥物。代表藥物有為氯丙嗪 氯丙嗪：主要是由于拮抗了與情緒思維有關(guān)的邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體所致。而拮抗網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的a-腎上腺素受體，則與鎮(zhèn)靜安定有關(guān):用于控制精神分裂癥或其他精神病的興奮躁動(dòng)、緊張不安、幻覺、妄想等癥狀，對(duì)憂郁癥狀及木僵癥狀的療效較差。對(duì)型精神分裂癥患者無效，甚至可加重病情。非典型抗精神病藥又稱非傳統(tǒng)抗精神病藥，治療劑量較小，出現(xiàn)某些副作用的情況較