白血移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治

1、白血移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治白血移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治文獻復(fù)習(xí) 異基因造血干細胞移植是目前有可能治愈白血病的重要臨床方法，但移植后白血病復(fù)發(fā)仍是臨床面臨的一個重要問題。傳統(tǒng)的HLA相合清髓性allo-HSCT后白血病的復(fù)發(fā)率越20%，HLA相合的非清髓性allo-HSCT復(fù)發(fā)率約18%。約1/3復(fù)發(fā)的AML和半數(shù)以上的ALL患者表現(xiàn)為髓外復(fù)發(fā)。Allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)的原因及機制 allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)主要（95%）為受者型或混合嵌合體型復(fù)發(fā)，極少數(shù)為供者型復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的原因主要與移植時機、移植前疾病的狀態(tài)、預(yù)處理方案、移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)的強弱有關(guān)。Allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)的

2、原因及機制一、移植時機 AL首次緩解、CML慢性期行HSCT復(fù)發(fā)率低，EBMT的資料顯示，CML慢性期、加速期、急變期的2年復(fù)發(fā)率分別為18%、28%、38%。ALL-CR1與非ALL-CR1移植后復(fù)發(fā)率分別為12%和77%，Ph+ ALL-CR1和非Ph+ ALL-CR1移植后復(fù)發(fā)率分別為45%和85%。 二、移植前疾病緩解狀態(tài) 處于CR較非CR期復(fù)發(fā)率低，預(yù)后好。有作者分析兒童進展性急性髓系白血病患者移植前疾病狀態(tài)對移植的影響，發(fā)現(xiàn)移植前處于CR的復(fù)發(fā)率和5年無病生存率（DFS）分別為42%和58%，而非CR期患者復(fù)發(fā)率和DFS分別為74%和9%。 三、預(yù)處理強度 清髓性方案的復(fù)發(fā)率低于減

3、低預(yù)處理強度或非清髓性方案。非清髓性的異基因HSCT降低了預(yù)處理劑量，不能有效清除白血病細胞，復(fù)發(fā)率較清髓性移植高。有作者對所謂真正非清髓預(yù)處理方案及減低劑量預(yù)處理方案進行了有區(qū)別的研究，他分別采用非清髓性方案。減低預(yù)處理劑量方案治療急、慢性白血病，復(fù)發(fā)率分別為61%、30%?？紤]其原因為減低預(yù)處理的移植相對真正的非清髓移植加大了預(yù)處理強度，加強了對白血病細胞清除，有利于控制疾病進展、減少復(fù)發(fā)?？紤]其四、移植物抗宿主?。℅VHD）與移植物抗白血病效應(yīng) （GVL） GVHD的患者有較強的GVL白血病復(fù)發(fā)率明顯減低。在非清髓移植時由于供者的造血干細胞及免疫活性逐步植入可產(chǎn)生免疫耐受，使移植物抗宿主

4、病減輕，卻可能會影響GVL的發(fā)揮，增加白血病復(fù)發(fā)率。 GVL是HSCT根治白血病的主要機制，然而由于GVL與GVHD有一些共同的病理機制，二者常聯(lián)系在一起。故必須在增強GVL效應(yīng)的同時減輕GVHD才有可能降低移植后復(fù)發(fā)率，提高DFS。還有外周血干細胞具有更強的GVL效應(yīng)，故接受外周血干細胞移植較骨髓移植的復(fù)發(fā)率低。 以移植后復(fù)發(fā)時間劃分，100天以內(nèi)的復(fù)發(fā)稱“早期復(fù)發(fā)”，100天以后的復(fù)發(fā)稱為“晚期復(fù)發(fā)”。 1.早期復(fù)發(fā)的原因及機制：多見于疾病處于未緩解狀態(tài)或緩解后未進行鞏固治療即行移植者，此階段體內(nèi)腫瘤細胞負荷較重。預(yù)處理強度不夠或/和輸入細胞數(shù)目不足，受者的造血或/和免疫功能未徹底摧毀，表

5、現(xiàn)宿主排斥移植物。 2.晚期復(fù)發(fā)的原因及機制：移植后免疫重建是一個相對漫長的過程，若免疫抑制治療措施較強，則可導(dǎo)致移植物抗白血病效應(yīng)下降。過繼免疫不力，以上的原因常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)發(fā)生時受者呈混合嵌合體狀態(tài)。受體造血微環(huán)境的影響。 其可能機制：造血調(diào)控及造血微環(huán)境等因素的改變，即正常供者HSC植入后受到受者造血微環(huán)境（基質(zhì)細胞、細胞因子）的異常調(diào)控而誘其惡變；供者型白血病與原白血病無關(guān)，主要受到過多移植抗原刺激，特別是T淋巴細胞減少狀態(tài)下（例如CSA治療、ATG治療等），使供者淋巴細胞出現(xiàn)克隆惡性轉(zhuǎn)變；供者源白血病可能從受者轉(zhuǎn)導(dǎo)或獲得。移植后白血病復(fù)發(fā)的預(yù)防 預(yù)防移植后白血病復(fù)發(fā)的主要策略是促進免疫

6、重建。影響移植后受者免疫重建的主要因素如下：供受者HLA抗原的相合性，已證實HLA相合與否對移植后受者的免疫功能重建存在相關(guān)性，而且同胞HLA相合的移植后免疫重建明顯快于非血緣供者；去T細胞或用抗T細胞抗體預(yù)處理和防治GVHD者，其免疫重建慢；移植前后供受者合并某些慢性感染，例如CMV感染，乙肝感染等，其移植后免疫重建也較慢。促進免疫重建的方法： 1.細胞因子 目前廣泛應(yīng)用于臨床的細胞因子是IL-2。文獻報道的劑量是（24）105U/m2.d，每天為一療程，持續(xù)23月。存在的問題：AML的IL-2治療療效優(yōu)于ALL，其敏感性差別的機制未明；IL-2對預(yù)防復(fù)發(fā)可能優(yōu)于復(fù)發(fā)后治療，但欠缺大樣本和長

7、期療效的報告。 2.過繼免疫治療 過繼免疫治療預(yù)防移植后白血病復(fù)發(fā)的主要機制是清除受者體內(nèi)的MRD。體外擴增MHC非限制性細胞是目前免疫治療的主要策略： 免疫細胞和多種細胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的殺傷細胞（CIK）在體外大量擴增后，輸入患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 國外報告9例自體HSCT后復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者接受CIK細胞治療，其中3例接受9.4109 CD3+細胞數(shù)患者，2例獲得緩解；北京人民醫(yī)院對22例化療后獲得完全緩解和7例反復(fù)化療或HSCT后部分緩解或復(fù)發(fā)的AL患者采用CIK治療，3例NR者CIK治療后仍NR，10例MRD在治療1療程后消失。 體外擴增DC細胞、NKT細胞過繼免疫治療，前者主要用于實體

8、瘤，由于白血病腫瘤細胞的抗原性不穩(wěn)定其療效不佳；后者目前處于實驗研究階段。供者淋巴細胞輸注（DLI）是目前最重要的過繼免疫治療手段，既可用于預(yù)防移植后復(fù)發(fā)，又可用于移植后復(fù)發(fā)的治療，其主要并發(fā)癥是GVHD和全血細胞減少。移植后復(fù)發(fā)的治療 移植后白血病復(fù)發(fā)，首先應(yīng)確定體內(nèi)供受者細胞比例狀態(tài)，以制定合適的治療方案 1、停用免疫抑制劑 復(fù)發(fā)發(fā)生時，停用環(huán)孢素可以增加供者免疫細胞的GVL效應(yīng)，可以作為治療疾病進展相對較緩慢且對GVL效應(yīng)敏感患者的第一步措施。移植后復(fù)發(fā)的治療 2、供者淋巴細胞輸注 同基因HSCT移植的復(fù)發(fā)率高于異基因HSCT移植，EBMT統(tǒng)計2254例白血病患者骨髓移植(BMT)后GV

9、HD與復(fù)發(fā)的關(guān)系：allo-BMT后3年復(fù)發(fā)率在無GVHD為25%，只有急性GVHD為22%，只有慢性GVHD為10%，急慢性GVHD都有者僅7%。于是移植專家利用DLI來誘發(fā)，增加GVL從而治療/降低復(fù)發(fā)。 DLI輸注劑量是目前關(guān)注的重點。目前常用的是劑量遞增，不同疾病種類的起始劑量差別很大，一般是2107/L mnc/kg，開始遞增，但適合的DLI劑量仍在討論中。最近歐洲協(xié)作組回顧性分析：DLI組2年EFS為21%，非DLI組僅為9%；預(yù)后好的因素包括：年齡37歲，復(fù)發(fā)發(fā)生于移植后5個月以上，復(fù)發(fā)后使用DLI；在DLI受者中，復(fù)發(fā)中時骨髓中白血病細胞35%，女性，預(yù)后較好的融合基因和予DL

10、I后CR速度。 3、化療 應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)時病情、疾病類型、既往化療方案等情況決定化療方案，一般認為，早起復(fù)發(fā)者對化療不敏感，且化療毒性大，化療相關(guān)死亡率很高。且化療大不大根治的目的，只能作為第二次移植的基礎(chǔ)。 4、第二次移植 是最強的治療，療效取決復(fù)發(fā)時間、疾病狀態(tài)、既往化療強度和患者一般情況耐受。早起復(fù)發(fā)及疾病處于進展者再次移植的相關(guān)死亡率很高。EBMT及法國一個多中心研究總結(jié)：一次移植后6月內(nèi)復(fù)發(fā)2年的EFS僅為7%，6個月后復(fù)發(fā)者為28%。移植時年齡14歲，復(fù)發(fā)發(fā)生在1年之后，HLA相同的女性供者，移植后無急性GVHD，有慢性GVHD者療效較好。 GVL是HSCT根治白血病的主要機制，然而由

11、于GVL與GVHD有一些共同的病理機制，二者常聯(lián)系在一起。故必須在增強GVL效應(yīng)的同時減輕GVHD才有可能降低移植后復(fù)發(fā)率，提高DFS。還有外周血干細胞具有更強的GVL效應(yīng)，故接受外周血干細胞移植較骨髓移植的復(fù)發(fā)率低。移植后白血病復(fù)發(fā)的預(yù)防 預(yù)防移植后白血病復(fù)發(fā)的主要策略是促進免疫重建。影響移植后受者免疫重建的主要因素如下：供受者HLA抗原的相合性，已證實HLA相合與否對移植后受者的免疫功能重建存在相關(guān)性，而且同胞HLA相合的移植后免疫重建明顯快于非血緣供者；去T細胞或用抗T細胞抗體預(yù)處理和防治GVHD者，其免疫重建慢；移植前后供受者合并某些慢性感染，例如CMV感染，乙肝感染等，其移植后免疫重建也較慢。促進免疫重建的方法： 1.細胞因子 目前廣泛應(yīng)用于臨床的細胞因子是IL-2。文獻報道的劑量是（24）105U/m2.d，每天為一療程，持續(xù)23月。存在的問題：AML的IL-2治療療效優(yōu)于ALL，其敏感性差別的機制未明；IL-2對預(yù)防復(fù)發(fā)可能優(yōu)于復(fù)發(fā)后治療，但欠缺大樣本和長期療效的報告。 國外報告9例自體HSCT后復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者接受CIK細胞治療，其中3例接受9.4109 CD3+細胞數(shù)患者，2例獲得緩解；北京人民醫(yī)院對22例化療后獲得完全緩解和7例反復(fù)化療或HSCT后部分緩解或復(fù)發(fā)的AL患者采用CIK治療，3例NR者CIK治療后仍NR，10例MR