實(shí)用藥物學(xué)基礎(chǔ)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類和作用

1、實(shí)用藥物學(xué)基礎(chǔ)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類和作用 第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥:能緩和激動、消除躁動、恢復(fù)安靜情緒的藥物稱鎮(zhèn)靜藥。催眠藥:能促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物稱催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的分類 按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類巴比妥類苯二氮卓類其它類（一）巴比妥類(酰脲類) 巴比妥類藥物為丙二酰脲(巴比妥酸)的衍生物巴比妥酸巴比妥類藥物苯巴比妥結(jié)構(gòu)及名稱化學(xué)名:5-乙基-5-(苯基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮，又名魯米那苯巴比妥一、理化性質(zhì) 1、弱酸性2、水解性3、鑒別反應(yīng) 與金屬離子反應(yīng)理化性質(zhì)-弱酸性 溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液鈉鹽、鉀鹽 吸濕性，水溶液不穩(wěn)定，粉針劑水溶液呈堿性 10% 鈉鹽水溶液p

2、H為 鈉鹽水溶液不能與酸性藥物配伍，應(yīng)避免與空氣中的CO2接觸。理化性質(zhì)-水解性 酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解水解速度與溫度和pH有關(guān)理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng) 與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）A、與銅鹽作用能產(chǎn)生類似雙縮脲的紫色絡(luò)和物B、與過量硝酸銀試液作用產(chǎn)生二銀鹽沉淀藥理作用和臨床應(yīng)用（巴比妥類）1.鎮(zhèn)靜催眠 抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)。鎮(zhèn)靜、 催眠、增加劑量產(chǎn)生昏睡。覺醒后， 有嗜睡感。已少用。 苯巴比妥用于治療強(qiáng)直陣攣性發(fā)作 抗高熱、破傷風(fēng)所致驚厥。4.麻醉前給藥 硫噴妥靜脈給藥用于誘導(dǎo)麻醉不良反應(yīng)1、后遺作用2、耐受性3、依賴性 4、長期應(yīng)用停藥可引起反跳5、安全性低，可抑制呼吸中樞和產(chǎn)

3、生麻醉作用6、變態(tài)反應(yīng) 結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物：無專一的作用靶點(diǎn)，藥物的作用強(qiáng)度與理化性質(zhì)相關(guān)。 解離常數(shù)pKa、脂水分配系數(shù)結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物：藥物應(yīng)有合適的解離度 分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用 苯巴比妥、己鎖巴比妥未解離的分子分別為50%和90.91% 己鎖巴比妥的作用比苯巴比妥快其它巴比妥類藥物 類型 藥物名稱 長效 巴比妥 苯巴比妥 中效 異戊巴比妥 環(huán)己烯巴比妥短效 司可巴比妥 戊巴比妥 超短效 己鎖巴比妥 硫噴妥鈉長效類苯巴比妥 巴比妥異戊巴比妥 環(huán)己烯巴比妥中效類司可巴比妥 戊巴比妥短效類己鎖巴比妥 硫噴妥鈉超短效類（二）苯二氮卓類結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 苯環(huán)和七元亞

4、胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物-氨基丁酸 (GABA)是中樞抑制性遞質(zhì),當(dāng)GABA與GABAA受體結(jié)合，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流，神經(jīng)細(xì)胞超極化,產(chǎn)生中樞抑制.苯二氮卓類藥物與苯二氮卓受體結(jié)合，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合，使Cl-通道開放頻率增加，更多Cl-內(nèi)流。作用機(jī)制地西泮化學(xué)名： 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮又名：安定地西泮理化性質(zhì)1、水解性2、鑒別反應(yīng)地西泮理化性質(zhì)橙紅色 體內(nèi)過程：1 抗焦慮作用2 催眠作用：主要延長正相睡眠；對異相睡眠影響小3 抗驚厥、

5、抗癲癇作用 癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮（iv）4 中樞性肌肉松弛藥理作用及用途（苯二氮卓類BDZs）不良反應(yīng) 1、治療量常見癥狀：頭暈、困倦、 乏力、嗜睡等； 2、較大劑量可引起：共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)思障礙、精神錯亂、震顫等；中毒時可致昏迷和呼吸抑制； 3、久用可引起依賴性和成癮性； 成癮后停藥出現(xiàn)反跳和戒斷 癥狀，如激動，焦慮，失眠， 震顫。其它苯二氮卓類藥物硝西泮 氟硝西泮奧沙西泮 替馬西泮H H (舒樂安定） CH3 H（阿普唑侖）CH3 Cl（三唑侖） R1 R2第二節(jié) 抗癲癇藥癲癇是一類慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦功能失調(diào)，其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散 正常腦細(xì)胞異常高頻放電病

6、灶藥物作用抑制放電穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要的）抗癲癇藥物巴比妥類苯二氮卓類乙內(nèi)酰脲類氫化吡啶二酮類丁二酰亞胺類 苯妥英鈉（Phenytoin sodium ）化學(xué)名:5,5-二苯基-2-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大侖丁。苯妥英鈉理化性質(zhì)1、吸濕性和堿性2、水解性3、鑒別理化性質(zhì)堿性鈉鹽具有吸濕性 易吸收空氣中CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)） 理化性質(zhì)水解性吡啶硫酸銅溶液作用生成藍(lán)色絡(luò)鹽（用于鑒別苯妥英鈉與巴比妥類藥物）加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀 不溶于氨溶液中理化性質(zhì)鑒別作用機(jī)制：1、膜穩(wěn)定作用 各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經(jīng)元、心肌細(xì)胞）。阻止病灶放電向正常組織擴(kuò)散（阻

7、滯Na+通道，抑制Na+內(nèi)流）2、增強(qiáng)中樞GABA功能 抑制GABA再攝取， 誘導(dǎo)GABA受體增生等 藥理作用和臨床應(yīng)用1、抗癲癇 大發(fā)作、精神運(yùn)動性發(fā)作效好（首選），小發(fā)作無效（由于興奮小腦，可誘發(fā)）2、治療中樞性疼痛綜合征 外周神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)、坐骨 神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛 （機(jī)理：膜穩(wěn)定作用）3、抗心律失常 室性，特別是強(qiáng)心苷中毒（首選） 不良反應(yīng)：1.局部刺激：胃腸道反應(yīng)，靜注可致靜脈炎（少用）。2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：主要小腦前庭功能障礙（眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等）3.齒齦增生：久用常見膠原代謝障礙，引起結(jié)締組織增生所致。4.血液系統(tǒng)反應(yīng)：如巨幼紅細(xì)胞性貧血5.過敏反應(yīng)6.妊娠禁用（致畸）其它

8、抗癲癇藥（簡介）卡馬西平：對部分性發(fā)作療效較好，對外周神經(jīng)痛也有效：用于治療三叉神經(jīng)痛及舌咽神經(jīng)痛等。其機(jī)制是穩(wěn)定細(xì)胞膜（阻滯鈉通道）。其它抗癲癇藥（簡介）丙戊酸鈉：適用于治療各種類型的癲癇病，對混合型癲癇及頑固性癲癇有較好療效。第三節(jié)抗精神失常藥精神失常是多種原因引起認(rèn)知、情感、意志、行為等精神活動不同程度的異常的一類疾病，包括精神分裂癥、躁狂抑郁癥和焦慮癥等疾病。治療這些疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥。根據(jù)作用和治療應(yīng)用，分為三類：抗精神病藥、抗抑郁癥藥和抗焦慮藥。一 、 抗精神病藥 主要用于治療精神分裂癥 也用于其他精神病的躁狂癥狀藥物分類： 吩噻嗪類：氯丙嗪； 噻噸類(硫雜蒽類)：氯普噻

9、噸； 二苯氮卓類：氯氮平； 丁酰苯類：氟哌啶醇精神分裂癥:是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實(shí)脫離為特征的常見精神病。 分為兩型：型型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）藥物對型療效好， 型療效差或無效 發(fā)病學(xué)說 遺傳因素 5-HT能神經(jīng)、NA能神經(jīng)和DA能神經(jīng)功能異常，目前傾向于DA能神經(jīng)功能異常假說。腦內(nèi)多巴胺能通路黑質(zhì)-紋狀體（與錐體外系運(yùn)動功能有關(guān)）；中腦-邊緣系統(tǒng)；中腦-皮質(zhì)（均與精神、情緒及行為活動有關(guān)） 結(jié)節(jié)-漏斗通路（與內(nèi)分泌、體溫調(diào)節(jié)等有關(guān)）；此外延髓化學(xué)感受區(qū)也有多巴胺受體分布。鹽酸氯丙嗪（冬眠靈）吩噻嗪環(huán)化學(xué)名：N，N-二甲基-2-氯-

10、10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽 理化性質(zhì)強(qiáng)酸弱堿鹽還原性鑒別反應(yīng)1、本品屬強(qiáng)酸弱堿鹽，水溶液顯酸性。忌與堿性藥物（如巴比妥類鈉鹽等）配伍。2、還原性吩噻嗪環(huán)：吩噻嗪環(huán)易氧化生成醌型和亞砜化合物，使顏色變深。注射液在日光作用下引起變質(zhì)，為防止氧化變色，其注射劑處方一般加入對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑。病人用藥后也應(yīng)避免日光浴，因有 部分病人用藥后發(fā)生光毒化變態(tài)反 應(yīng)。3、鑒別反應(yīng)A、本品水溶液遇氧化劑時氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色B、與三氯化鐵試液作用 顯穩(wěn)定的紅色對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調(diào)

11、節(jié)的作用對錐體外系作用藥理作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用1、抗精神病作用： 精神病患者用藥，迅速控制興奮 躁動，躁狂癥狀消失。并使幻覺、 妄想、躁狂及精神運(yùn)動性興奮逐 漸消失，理智恢復(fù)，情緒安定， 生活自理。2、鎮(zhèn)吐作用：抑制腦內(nèi)催吐化學(xué)感受區(qū)和嘔吐中樞DA受體；小劑量抑制催吐化學(xué)感受器，大劑量直接抑制 嘔吐中樞。3、對體溫調(diào)節(jié)的影響： 調(diào)溫特點(diǎn)：使體溫調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體體溫隨環(huán)境 溫度變化而升降；在低溫環(huán)境中體溫降低，而在高溫 環(huán)境則體溫升高；降低發(fā)熱體溫，也能降低正常體溫。 植物神經(jīng)系統(tǒng)作用擴(kuò)張血管、降低血壓;阻斷受體，可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)；抑制血管運(yùn)動中樞；直接舒張血管平滑肌的作用；反復(fù)用藥降壓

12、作用減弱，故不適于高血壓病的治療。較弱的M膽堿受體阻斷作用。對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，引起乳房腫大及泌乳；抑制促性腺激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少，引起排卵延遲；抑制促皮質(zhì)激素和生長激素的分泌。臨床應(yīng)用1.治療精神病 2.治療神經(jīng)官能癥3.嘔吐和頑固性呃逆 對多種疾病和藥物引起的嘔吐有明顯的鎮(zhèn)吐作用；對妊娠嘔吐也有效；對頑固性呃逆有效；對暈動?。〞灤炣嚨龋┧碌?嘔吐無效。4.人工冬眠提高機(jī)體對缺氧的耐受力減輕機(jī)體對傷害性刺激的反應(yīng)嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥體溫基礎(chǔ)代謝組織耗氧量人工冬眠 冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪不良反應(yīng) 植物神

13、經(jīng)與內(nèi)分泌方面 錐體外系反應(yīng) 過敏反應(yīng)皮疹、肝損、粒細(xì)胞減少急性肌張力障礙帕金森綜合征靜坐不能阻斷DA受體導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進(jìn)治療苯海索 (安坦) ? 錐體外系反應(yīng)遲發(fā)性運(yùn)動障礙(遲發(fā)性多動癥)DA受體數(shù)目、敏感性 突觸前膜DA釋放 ? 錐體外系反應(yīng)氯氮平治療阿托品樣作用:口干、便秘、視力模糊、眼內(nèi)壓升高等；體位性低血壓、心動過速等；內(nèi)分泌紊亂:長期應(yīng)用可致乳房腫大、泌乳、閉經(jīng)、不育癥及生長減慢等； 植物神經(jīng)與內(nèi)分泌方面 過敏反應(yīng)：皮疹、光敏性皮炎；肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸；急性粒細(xì)胞缺乏。二、抗焦慮及抗抑郁藥非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類NA再攝取抑制藥5-HT再攝取抑制藥丙米嗪（米帕

14、明 ）多塞平 阿米替林地昔帕明（去甲丙米嗪）氟西?。ò賾n解）第四節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 疼痛概述 分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛） 疼痛：多種原因所致、使患者感受痛苦的一種癥狀 病理生理意義：疼痛對機(jī)體具有保護(hù)作用，但劇烈 疼痛也可帶給病人極大痛苦，且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克 臨床意義：疼痛的部位和性質(zhì)具有診斷意義緩解疼痛藥物分類(用途):1.鎮(zhèn)痛藥(成癮性鎮(zhèn)痛藥,麻醉性鎮(zhèn)痛藥):2.解熱痛抗炎藥:作用于CNS,選擇性抑制或消除痛覺。并減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒,不影響意識。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大,反復(fù)用易成癮。 抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成，鎮(zhèn)痛作用較弱，同時兼有解熱、抗炎作用。用于各種鈍痛,

15、無成癮性,多屬于OTC。 鎮(zhèn)痛藥 (analgesics) :能選擇性地抑制痛覺，緩解消除疼痛的一類藥物阿片生物堿（嗎啡、可待因）人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷?。┢渌幪攸c(diǎn):鎮(zhèn)靜時,意識清醒,其他感覺不受影響；鎮(zhèn)痛作用大，反復(fù)應(yīng)用易于成癮。鎮(zhèn)痛藥的研究和發(fā)展公元前4000年:古巴比倫人使用阿片治療腹瀉1806年：德國的藥師從阿片中提取出嗎啡1817年：從阿片中純化出那可丁1832年：從阿片中純化出可待因1940年：發(fā)現(xiàn)烯丙嗎啡有拮抗嗎啡的作用1848年：從阿片中純化出罌粟堿1951年：報(bào)道烯丙嗎啡可作為嗎啡中毒的解毒藥1953年：證實(shí)烯丙嗎啡可誘發(fā)阿片成癮者的戒斷癥狀1962年：證明腦內(nèi)有嗎啡的特異性

16、作用位點(diǎn)1973年：四位科學(xué)家同時證明有嗎啡的受體1975年：發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸腦啡肽，L-腦啡肽內(nèi)啡肽嗎啡來源：嬰粟科嬰粟未成熟果的漿汁阿片中至少含有嗎啡、可待因等25種生物堿，其中嗎啡含量最高，是主要鎮(zhèn)痛成分一、阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥鹽酸嗎啡化學(xué)名：17-甲基-3-羥基-4,5-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6-醇鹽酸鹽三水合物 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)五個環(huán)組成的剛性分子整個分子呈T型結(jié)構(gòu)組成為稠雜環(huán)化合物，共有五個環(huán)，其中ABC為部分氫化的菲環(huán)，D環(huán)為哌啶環(huán)，E為二氫呋喃環(huán)。C3酚羥基C4C5：氧橋C6-仲醇羥基C7-C8：雙鍵N17甲基光學(xué)活性有五個手性碳原子， 具旋光性天然存在的嗎啡為 左旋體五個手性碳: C

17、5、C6、C9、C13、C14理化性質(zhì) 1、酸堿兩性2、還原性3、脫水及分子重排4、鑒別反應(yīng)理化性質(zhì)酸堿兩性1.分子中有酚羥基及叔胺基而呈兩性，可溶于無機(jī)酸或堿。理化性質(zhì)還原性含酚及氮雜環(huán)在空氣中，特別是在堿性或中性條件下極易被氧化，對弱氧化劑也不穩(wěn)定，生成毒性較大的雙嗎啡(偽嗎啡)和N-氧化嗎啡，不可供藥用。故本品應(yīng)避光、密閉保存。 注射液配置注意事項(xiàng)： 1、注射用水應(yīng)煮沸放冷后使用 3、通入惰性氣體（氮?dú)饣駽O2) 4、加適當(dāng)?shù)目寡鮿?(亞硫酸氫鈉、 亞硫酸鈉、抗壞血酸）或 EDTA-2Na等穩(wěn)定劑本品與鹽酸或磷酸加熱，經(jīng)脫水及分子重排，生成催吐劑阿樸嗎啡。理化性質(zhì)脫水重排鑒別反應(yīng)1.本品

18、水溶液可被鐵氰化鉀試液氧化生成雙嗎啡，而生成的亞鐵氰化鐵與三氯化鐵反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵而顯藍(lán)色。2.與中性FeCl3作用顯藍(lán)色。注：可待因因無酚羥基，無以上反應(yīng)。吸收與代謝口服易自胃腸道吸收肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度低 故常皮下和肌肉注射6070%的嗎啡在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合藥理作用中樞作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快抑制呼吸其他: 縮瞳、 鎮(zhèn)咳、嘔吐等平滑肌興奮心血管系統(tǒng)其他藥理作用： 1 中樞作用： 鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜 抑制呼吸 鎮(zhèn)咳 其它中樞作用鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，鎮(zhèn)痛不影響意識和其它感覺，有明顯的欣快感。抑制咳嗽中樞，鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)，但不做一般鎮(zhèn)咳藥用。機(jī)制：抑制腦橋呼吸中樞；降低呼吸中樞對血液中的CO2的敏感性

19、。興奮延腦的CTZ,引起惡心嘔吐；興奮動眼神經(jīng)縮瞳核,引起縮瞳。2 平滑肌作用： 興奮胃腸道平滑肌，作用強(qiáng)持久 便秘 膽道平滑肌痙攣 膽絞痛 輸尿管平滑肌收縮 腎絞痛 膀胱括約肌張力 尿潴留 支氣管平滑肌收縮誘發(fā)哮喘3 心血管作用： 血管擴(kuò)張，血壓下降1、鎮(zhèn)痛急性銳痛 心梗引起的心絞痛 內(nèi)臟絞痛解痙藥 臨床應(yīng)用2 心源性哮喘 3 止瀉心源性哮喘：左心衰急性肺水腫,呼吸困難.需強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等綜合治療，除用強(qiáng)心苷、氨茶堿外，可用嗎啡、哌替啶治療。不良反應(yīng)1.頭暈,惡心,嘔吐,便秘,膽絞痛,呼吸抑制2.耐受性,成癮.一旦停藥,有戒斷癥狀.如興奮,失眠,震顫,流淚,流涕,腹瀉,虛脫中毒急救中毒表

20、現(xiàn)：昏迷、瞳孔針尖樣、呼吸 高 度抑制、血壓、休克。 急救：人工呼吸、給氧、給予尼可殺米、納洛酮（死因：呼吸麻痹） 二、人工合成鎮(zhèn)痛藥 鹽酸哌替啶化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁 又名度冷丁化學(xué)性質(zhì) 本品為苯基哌啶衍生物。其水溶液pH4.55.5,顯弱酸性。分子中具有酯鍵，在酸性或堿性溶液中均易發(fā)生水解，在pH4時最穩(wěn)定。配置注射劑時應(yīng)注意pH值的調(diào)節(jié)。 藥理作用： 1、中樞作用 鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜， 鎮(zhèn)痛效力低于嗎啡，同時產(chǎn)生欣快感 抑制呼吸，作用強(qiáng)度與嗎啡相似 其它中樞作用： A 輕度抑制咳嗽中樞 B 興奮CTZ C 增強(qiáng)前庭器官的敏感性2、心血管系統(tǒng)：體位性低血壓 3、平滑肌作用：1 鎮(zhèn)痛:可代替嗎啡，用于各種劇痛，如對創(chuàng)傷、 手術(shù)后疼痛、內(nèi)臟絞痛、晚期癌癥痛等 2.心源性哮喘和肺水腫:可用來代替嗎啡。 3.麻醉前給藥人工冬眠:和氯丙嗪、異丙嗪 使用組成冬眠合劑，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、 鎮(zhèn)痛、麻醉作用臨床應(yīng)用： 1、一般不良反應(yīng) 2、耐受性及成癮性比嗎啡