藥品穩(wěn)定性研究—周立春(上海)2015.10

1、藥品穩(wěn)定性研究藥品穩(wěn)定性研究周立春 講座要求的主要內(nèi)容 一、穩(wěn)定性研究的基本思路一、穩(wěn)定性研究的基本思路 1穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗(yàn)設(shè)計(jì) 2穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的要求及考察項(xiàng)目設(shè)置的考慮 二、強(qiáng)制條件試驗(yàn)考慮因素（高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)二、強(qiáng)制條件試驗(yàn)考慮因素（高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、光照試驗(yàn)）相關(guān)技術(shù)要求、光照試驗(yàn)）相關(guān)技術(shù)要求 三、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)要求以及相關(guān)注意事項(xiàng)三、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)要求以及相關(guān)注意事項(xiàng) 四、與四、與ICH相關(guān)規(guī)定的比較相關(guān)規(guī)定的比較 五、穩(wěn)定性研究常見(jiàn)問(wèn)題及案例分析五、穩(wěn)定性研究常見(jiàn)問(wèn)題及案例分析穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的和意義 對(duì)藥品特性的認(rèn)知，以實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制（動(dòng)態(tài)性） 指導(dǎo)意義 標(biāo)準(zhǔn)的

2、指導(dǎo)意義 生產(chǎn)、包裝和儲(chǔ)藏的指導(dǎo)意義藥典的闡述 考察原料或制劑在溫度、濕度、光線的影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律 為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存，運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù) 并由此建立藥品的有效期。（原料的再試驗(yàn)期或制劑的貨架壽命期）穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本內(nèi)容和試驗(yàn)設(shè)計(jì)穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本內(nèi)容和試驗(yàn)設(shè)計(jì)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)制條件試驗(yàn)） 一、考察原料藥或制劑對(duì)光、濕、熱、（酸、堿、）氧化等的穩(wěn)定性 二、了解其對(duì)光、濕、熱、（酸、堿、）氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的可行性 三、確定加速試驗(yàn)的放置條件 四、為選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗(yàn) 一、考察原料藥或制劑在高于長(zhǎng)期貯藏溫度

3、和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)。 二、根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件。長(zhǎng)期試驗(yàn) 一、考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性。 二、為確認(rèn)包裝、貯藏條件及復(fù)驗(yàn)期/有效期提供數(shù)據(jù)支持。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則 一、對(duì)于原料，應(yīng)在對(duì)藥物結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)認(rèn)知的基礎(chǔ)上，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。 二、對(duì)于制劑來(lái)說(shuō)應(yīng)增加針對(duì)藥物的劑型特點(diǎn)進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 三、圍繞相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。原料藥的考察項(xiàng)目 一、通常包括：性狀（外觀、熔點(diǎn)或凝點(diǎn)、旋光度或比旋度等）、雜質(zhì)（異構(gòu)體、降解產(chǎn)物等）、干燥失重/水分、含量等。 二、根據(jù)品種的具體

4、情況，有針對(duì)性的設(shè)置考察項(xiàng)目；酸堿度、溶液的顏色與澄清度、晶型、粒度、聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無(wú)菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無(wú)菌、可見(jiàn)異物等。制劑的考察項(xiàng)目 一、通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。 二、根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的粒度與粒度分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn) 一、通過(guò)在加速和/或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物等檢測(cè)指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對(duì)藥物的吸附數(shù)據(jù)；

5、 二、制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計(jì)。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗(yàn)方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。穩(wěn)定性試驗(yàn)藥品的包裝穩(wěn)定性試驗(yàn)藥品的包裝影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn)原料 裸露 模擬上市包裝制劑 除去外包裝 上市包裝名詞解釋（ICH） 上市包裝：指內(nèi)包裝和其他層次包裝（如紙盒）的總和 內(nèi)包裝：指包裝中直接接觸原料或制劑的包裝，包括任何適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽。穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品量的要求穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品量的要求 1 1、原料藥：、原料藥： （1 1）合成工藝、方法、步驟）合成工藝、方法、步驟與大生產(chǎn)一致與大生產(chǎn)一致 （2 2）數(shù)量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定）數(shù)量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定

6、性試驗(yàn)所需求的批量性試驗(yàn)所需求的批量 2 2、制劑、制劑 （1 1） 是是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品：片劑10000片；膠囊10000粒 （2） 大體積包裝的制劑的數(shù)量是各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍影響因素試驗(yàn)的內(nèi)容影響因素試驗(yàn)的內(nèi)容 1、高溫試驗(yàn) 2、高濕度試驗(yàn) 3、強(qiáng)光照射試驗(yàn) 4、根據(jù)藥物性質(zhì)，可以考慮pH值，和氧的影響。 5、如試驗(yàn)結(jié)果不能明確該原料藥對(duì)光、濕、熱等的敏感性，則可加試適宜批次樣品進(jìn)行相應(yīng)條件的強(qiáng)制試驗(yàn)。具體放置條件 一、固體原料藥：樣品應(yīng)取適量放在適宜的開(kāi)口容器中，分散放置，厚度5mm（不超過(guò)3mm），疏松原料厚度10mm；必要時(shí)加透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。 二、液體原料藥：應(yīng)放

7、在化學(xué)惰性的透明容器中。 三、制劑：除去外包裝，置適宜的開(kāi)口容器中。 以上均為一批樣品（1 1）高溫試驗(yàn)）高溫試驗(yàn) 在60的條件下放置10天（30天），于第5天和第10天（30天）取樣，按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。 若60無(wú)明顯變化，則40條件不再進(jìn)行 若60的含量低于限度，則在40條件同法操作。（2 2）高濕度試驗(yàn)）高濕度試驗(yàn) 在25，相對(duì)濕度92.5%的條件下放置10天（30天） 于第5天和第10天（30天）取樣。按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)考察樣品的吸濕性。 若吸濕增重5%以下，則相對(duì)濕度75%不再進(jìn)行。 若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%的條件下同法操作。引濕性的界定

8、無(wú)或幾乎無(wú)引濕性：引濕增重0.2% 略有引濕性：引濕增重0.2%2% 有引濕性：引濕增重2% 15% 極具引濕性：引濕增重 15% 潮解:吸收足量水分形成液體 濕度試驗(yàn)一般采用恒溫濕度試驗(yàn)一般采用恒溫恒濕箱進(jìn)行控制恒濕箱進(jìn)行控制.也可也可通過(guò)在密閉容器下部放通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。 相對(duì)濕度92.5%：KNO3飽和溶液 相對(duì)濕度75%：NaCl飽和溶液 相對(duì)濕度65%：Na2CrO4 4飽和溶液 相對(duì)濕度60%：Na2NO2 2飽和溶液 相對(duì)濕度20%：CH3COOK. 1.5H2 2O飽和溶液保持恒濕的推薦飽和溶液（3）強(qiáng)光照射試驗(yàn) 在照度4500lx的條

9、件下放置10天（30天） 于第5天和第10天（30天）取樣 按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)光照要求 建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，配有照度計(jì)，有除熱裝置，防止自然光干擾，保證照度恒定，并防塵。 應(yīng)采用輸出相當(dāng)于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見(jiàn)-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國(guó)際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)ISO 10977(1993)，ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。樣品應(yīng)同時(shí)暴露于日光燈和近紫外燈下。原料的加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn) （一）原料的加速試驗(yàn)（樣品三批）（一）原料的加速試驗(yàn)（樣品三批） 條件：40 2，相對(duì)

10、濕度75%5%放置6個(gè)月 取樣時(shí)間：1，2，3，6月末 按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè) 如結(jié)果不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則將條件改為：30 2，相對(duì)濕度65%5%放置6個(gè)月 擬冷藏保存的原料藥，加速試驗(yàn)條件為252/60%RH5%RH。 目前尚無(wú)針對(duì)冷凍保存（-205）原料藥的加速試驗(yàn)的放置條件。對(duì)擬在-20以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-205）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。（二）原料的長(zhǎng)期試驗(yàn)（二）原料的長(zhǎng)期試驗(yàn)( (樣品三批樣品三批) ) 條件：25 2 ，相對(duì)濕度60%10%；或30 2 ，相對(duì)濕度65%5%放置12個(gè)月（如長(zhǎng)期試驗(yàn)為后者，則加速試驗(yàn)不用進(jìn)行中間試驗(yàn)） 取樣時(shí)間：0，3，

11、6，9，12月 仍需繼續(xù)考察的時(shí)間：18，24，36個(gè)月取樣測(cè)定 對(duì)溫度特別敏感的藥物： 6 2 ，放置12個(gè)月，仍需繼續(xù)考察的：18，24，36個(gè)月取樣測(cè)定。 擬冷藏保存原料藥的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為53。 擬冷凍保存原料藥的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為-205。 對(duì)擬在-20以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行試驗(yàn)。 長(zhǎng)期試驗(yàn)的條件是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定的。國(guó)際氣候帶國(guó)際氣候帶氣候帶氣候帶計(jì)算數(shù)據(jù)計(jì)算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)記錄溫度記錄溫度/ /MKT/MKT/RH/%RH/%溫度溫度/ /RH/%RH/%溫帶溫帶20.020.020.020.0424221214545亞熱亞熱帶帶21.621.622.022.

12、0525225256060干熱帶干熱帶 26.426.427.927.9353530303535濕熱帶濕熱帶 26.726.727.427.4767630307070制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)新增內(nèi)容 一、臨用現(xiàn)配的制劑，或多劑量包裝開(kāi)啟后有一定的使用期限的制劑，應(yīng)根據(jù)具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開(kāi)啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)。 二、制劑的光穩(wěn)定試驗(yàn)，制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。該試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。 三、多規(guī)格制劑可采用括號(hào)法或矩陣法穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)；括號(hào)法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗(yàn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)可以代替省

13、略點(diǎn)的數(shù)據(jù)。 制劑光穩(wěn)定性判斷圖制劑的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn) （一）制劑的加速試驗(yàn)（一）制劑的加速試驗(yàn) （1）條件：40，相對(duì)濕度75%，放置6 個(gè)月 （3）取樣時(shí)間：1，2，3，6月末 （4）按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè) （5）若不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，條件改為30， 相對(duì)濕度65%，放置6個(gè)月 （二）特殊品種的加速試驗(yàn)特殊品種的加速試驗(yàn) （1）對(duì)溫度特別敏感的藥物：預(yù)計(jì)只能在冰 箱 (48)保存 在溫度25，相對(duì)濕度60%放置 6個(gè)月 （2）乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片和泡騰顆粒宜采用在溫度30，相對(duì)濕度65%放置 6個(gè)月 （3）包裝在半滲透性容器中的制劑：

14、 在溫度40，相對(duì)濕度20%放置6個(gè)月 半滲透性容器：可防止溶質(zhì)損失，但能允許溶劑尤其是水通過(guò)的容器。要進(jìn)行失水性研究，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。 （三）（三） 制劑的長(zhǎng)期試驗(yàn)制劑的長(zhǎng)期試驗(yàn) （1）條件：25，相對(duì)濕度60%放置12 個(gè)月 （2）取樣時(shí)間：0，3，6，9，12月 仍需繼續(xù)考察的：18，24，36個(gè)月取樣測(cè)定 （3）對(duì)溫度特別敏感的藥物：在6的條件下放置12個(gè)月仍需繼續(xù)考察的：18，24，36個(gè)月取樣測(cè)定 （四）熱循環(huán)(凍融)實(shí)驗(yàn) 一些特殊的藥品在運(yùn)輸或使用過(guò)程中因?yàn)闇囟鹊淖兓赡芙o產(chǎn)品的質(zhì)量所造成的不利影響。應(yīng)模擬藥品在運(yùn)輸與使用過(guò)程中可能碰到的溫度條件下循環(huán)考察上

15、市包裝的藥品的穩(wěn)定性，作為影響因素實(shí)驗(yàn)的一部分。 1. 對(duì)于溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在28兩天，然后在40加速條件下考察兩天。 2. 對(duì)于可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在-10-20兩天，然后在40加速條件下考察兩天。 3. 對(duì)于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次，每次六小時(shí)的循環(huán)，溫度在冰點(diǎn)以下和40（7585%RH）之間，該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周。 4. 對(duì)于冷凍保存的藥品，應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時(shí)的穩(wěn)定性，除非說(shuō)明書(shū)中明確禁止如此操作。 例：低溫析晶的品種：甘露醇注射液，替硝唑注射液。穩(wěn)定

16、性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 所用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求：專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏等。（臨床試驗(yàn)、規(guī)模生產(chǎn)所用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡量一致） 各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。 所用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)經(jīng)過(guò)方法驗(yàn)證。ICH中關(guān)于顯著性變化的定義 1）含量與初始值相差5%以上，或效價(jià)不符合規(guī)定。 2)任何降解產(chǎn)物超過(guò)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。 3)外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。 4）pH值不符合規(guī)定。 5）溶出度不符合規(guī)定。指導(dǎo)原則中顯著變化的定義 一、原料藥：如超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。 二、制劑：1、含量與初始值相差5%；或用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定； 2、任何

17、降解產(chǎn)物超出貨架期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定限度； 3、外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量）不符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜?jiǎng)┤刍┑淖兓赡軙?huì)在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)； 另外，對(duì)某些劑型，“顯著變化”還包括： 4、pH值不符合規(guī)定； 5、12個(gè)劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。結(jié)果的評(píng)估 一、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)制劑的降解與批次間變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請(qǐng)的有效期是合理的，此時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需陳述省略統(tǒng)計(jì)分析的理由即可。 二、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)制劑有降解趨勢(shì)，且批次間有一定的變異，則需通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期。質(zhì)量平衡（

18、Mass balance） 質(zhì)量平衡是指在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測(cè)定值相加與初始值100%的接近程度。某制劑的加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)0月有關(guān)物質(zhì)含量測(cè)定1月0.32%101.6%2月0.42%98.9%3月0.48%97.2%6月0.53%95.4%穩(wěn)定性承諾1、如果遞交的資料包含了至少3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期。2、如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)直到建議的有效期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進(jìn)行直到建議有效期的長(zhǎng)期試驗(yàn)并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。3、如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊(cè)批次樣品的穩(wěn)定性試