病理生理學(xué)十六肝功能不全

1、病理生理學(xué)十六肝功能不全人體化學(xué)工廠肝臟行使著許多對機(jī)體而言必不可少的功能 代謝：糖，脂，蛋白質(zhì)，維生素，激素 分泌：膽汁 合成：白蛋白，凝血因子，纖溶酶原，抗纖溶酶 解毒：毒物，藥物，激素，代謝廢物 枯否細(xì)胞： 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞：殺滅細(xì)菌、病毒，清除內(nèi)毒素各種致肝損傷因素使肝細(xì)胞（肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞）發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、腦病等一系列臨床綜合征，稱之為肝功能不全。肝功能不全肝功能不全的分類及病因 急性肝功能不全：急性、嚴(yán)重而廣泛的肝 細(xì)胞變性和壞死，常 見于暴發(fā)性病毒性肝炎，藥物中毒，急性脂肪肝。 慢性肝功能不全

2、：肝硬化失代償，肝癌晚期。注意：多數(shù)致肝損傷因素一般不易引起肝功能障 礙，因?yàn)楦渭?xì)胞具有強(qiáng)大再生能力。這種 能力與其重要功能相適應(yīng)。肝功能不全的臨床表現(xiàn)及其機(jī)制一 物質(zhì)與能量代謝障礙（一） 低血糖癥 肝細(xì)胞大量壞死，糖原儲備銳減 葡萄糖-6-磷酸酶破壞，肝糖原無法水解 胰島素滅活障礙產(chǎn)生高胰島素血癥（二）低蛋白血癥 肝細(xì)胞數(shù)目減少低蛋白血癥促進(jìn)肝性腹水形成 肝細(xì)胞代謝障礙（三）低鉀血癥醛固酮滅活減少長期低鉀使細(xì)胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進(jìn)肝性腎衰的發(fā)生。 腹水 有效循環(huán)血量減少Ald分泌增多（四）低鈉血癥 有效循環(huán)血量減少血ADH升高腎排水減少細(xì)胞分解代謝增強(qiáng)

3、 胞內(nèi)鉀釋出，胞外鈉入胞內(nèi)低鈉血癥可導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙ADH滅活障礙（五）能量代謝障礙肝組織缺血、缺氧，線粒體受損線粒體氧化磷酸化能力下降能量生成減少二 膽汁分泌和排泄障礙 黃疸高膽紅素血癥肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥 膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄及膽汁酸的攝入、運(yùn)載及排泄均由肝細(xì)胞完成。 三 凝血與纖溶障礙 出血傾向凝血因子合成減少 凝血因子消耗增多 血循環(huán)中抗凝物質(zhì)增多 原發(fā)性纖溶 血小板的量與功能異常四 免疫功能障礙細(xì)菌感染腸源性內(nèi)毒素血癥 （intestinal endotoxenia）1 內(nèi)毒素入血增加：（1）側(cè)枝循環(huán)建立（2）腸壁水腫,腸粘膜屏障障礙2內(nèi)毒素清除減少 腸源

4、性內(nèi)毒素血癥 肝損傷1.內(nèi)毒素直接損傷2.呼吸爆發(fā)3.EC表達(dá)ICAM-14.肝微循環(huán)障礙 內(nèi)毒素激活了枯否細(xì)胞,EC，釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而吸引更多的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，并使其增殖、激活，釋放更多的細(xì)胞因子五 解毒功能障礙 肝性腦病六 肝性腹水七 肝性功能性腎衰竭肝功能不全是一個由輕到重漸進(jìn)的過程，肝功能衰竭是它的晚期階段，在臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功能衰竭肝性腦病Hepatic encepholopathy定義: 繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變 肝昏迷=肝性腦病？精神錯亂行為異?；杷杳愿涡阅X病的發(fā)病機(jī)制病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明顯特異的形態(tài)

5、學(xué)改變患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說試圖揭示其奧秘假說一 氨中毒學(xué)說ammonia intoxication hepothesis 提出依據(jù)80%的肝昏迷患者血氨升高 肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量蛋 白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀 及腦電圖改變中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重受損 尿素合成障礙血氨水平升高進(jìn)入腦組織中氨增多腦功能障礙氨的生成氨的清除（肝臟合成尿素）血氨增高的原因正常情況下，氨的生成與清除處于平衡狀態(tài)上消化道出血胃腸功能障礙腎功能障礙肌肉產(chǎn)氨增加肝功能嚴(yán)重障礙鳥氨酸循環(huán)底物缺失ATP不足肝內(nèi)酶系統(tǒng)破壞氨的生成氨的清除肝功衰發(fā)生后：高血氨的毒性作用：1.干擾腦組織的

6、能量代謝2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH丙酮酸脫羧酶氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)1. 20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷 程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3. 暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表現(xiàn)無相關(guān)性假說二 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說False neurotransmitter hepothesis提出依

7、據(jù)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性 用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速 恢復(fù)中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)間腦腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)沖動多次更換神經(jīng)元次級神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)突觸正常及假性神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HOHO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，致使神經(jīng)沖動傳遞發(fā)生障礙次級神經(jīng)元興奮真性神經(jīng)遞質(zhì)突觸次級神經(jīng)元無法正常興奮假性神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合受體突

8、觸NomalHepatic failure假說三 血漿氨基酸失衡學(xué)說Plasma amino acid imblance hepothesis提出依據(jù)肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下 降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2) 糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到 改善中心論點(diǎn)胰島素胰島素/胰高血糖素BCAA/AAA肝功能障礙門體側(cè)支循環(huán)AAA競爭入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成BCAAAAA苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血漿血腦屏障腦苯丙氨酸羥化酶中性氨基酸苯丙氨酸酪氨酸多巴 多巴胺去甲腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺5-羥色氨酸5-羥

9、色胺色氨酸脫羧酶色氨酸羥化酶FNT苯丙氨酸色氨酸FNT中性氨基酸5-羥色胺FNT脫羧酶-羥化酶與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說相比，該學(xué)說強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說的挑戰(zhàn)1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（無腦?。┗颊連CAA/AAA均降低3. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦病未見改善假說四 GABA學(xué)說 GABA hepothesis提出依據(jù)實(shí)驗(yàn)性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加突觸后神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元GABA興奮Cl-Cl-Cl-Cl-超極化狀態(tài)興奮性下降主要論點(diǎn) GABA是哺乳動物腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。肝功衰使得腸源性GABA清除減少，通過通透性增強(qiáng)的血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與受體結(jié)合后使神經(jīng)元呈超極化狀態(tài)，抑制中樞系統(tǒng)功能當(dāng)前的觀念高血氨與血漿氨基酸失衡相互依賴，互為因果，共同促進(jìn)昏迷發(fā)生 血氨 血氨胰高血糖素胰島素BCAA/AAAGABA能神經(jīng)傳導(dǎo)氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶腦內(nèi)GABAG