抗腫瘤藥物PPT通用通用課件

1、抗惡性腫瘤藥2017年研究生課程惡性腫瘤死神的代言人，魔鬼的化身In 2005 CANCER killed approximately 1,892,000 people in China Cancer is a leading cause of death worldwide. In 2005 CANCER killed approximately 579,000 people in United States2013惡性腫瘤發(fā)病率每年遞增11% 發(fā)病率上升 死亡率增高(2000年 2020年)50%新增病例18%死亡率WHO預(yù)測惡性腫瘤細(xì)胞特點(diǎn) 分裂快 (Rapid division)“永生

2、化” (Immortalized) 無限增殖 (Uncontrolled proliferation) 侵襲 (Invasion) 轉(zhuǎn)移 (Metastasis)Cell numbersNormal lung cellLung cancer cell抗腫瘤藥物的發(fā)展藥物治療腫瘤已有悠久的歷史，黃帝內(nèi)經(jīng)（公元前）記述一些腫瘤的癥狀和治療方法。國外在500年前有用銀、鋅、汞等重金屬治療腫瘤的記錄。腫瘤藥物治療作為一門較系統(tǒng)的學(xué)科是從20世紀(jì)40年代應(yīng)用氮芥治療惡性淋巴瘤以來才逐步形成的。氮芥治療晚期淋巴瘤取得成功 抗腫瘤藥物發(fā)展的里程碑Alfred GilmanLouis Goodman1942，

3、氮芥治療荷淋巴瘤小鼠獲得成功。1943年，氮芥治療一例晚期惡性淋巴瘤病人。1946年，該成果發(fā)表在Sciense雜志上。(Gilman A, Philips FS. The biological action and theraputic applications of -chlorothyl amines and sulfides. Science, 1946, 103: 409-436)20世紀(jì)40年代以來，抗癌藥物的發(fā)展十分迅速，已有100多種藥物應(yīng)用于臨床。有十多種癌癥可以用藥治愈，藥物在癌癥的綜合治療中發(fā)揮了越來越大的作用?？刂茞盒阅[瘤仍是醫(yī)學(xué)界的一大難題May 28, 2010,

4、Emily was 5 years old and diagnosed with standard risk pre-b acute lymphoblastic leukemia (ALL).I am 10-years old and I fought cancer three times.惡性腫瘤治療方法手術(shù)放療化療免疫治療靶向治療1953年1809年1905年1941年2000年第一節(jié) 抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)抗惡性腫瘤藥物分類烷化劑 抗代謝藥植物藥 抗生素類作用于DNA作用于RNA影響蛋白合成來源作用機(jī)制細(xì)胞周期特異藥細(xì)胞周期非特異藥細(xì)胞周期細(xì)胞毒類非細(xì)胞毒類細(xì)胞毒類抗腫瘤藥2001年諾

5、貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)?細(xì)胞周期細(xì)胞周期學(xué)說是化療藥作用機(jī)理和分類的重要依據(jù)腫瘤細(xì)胞增殖周期與藥物治療的關(guān)系1.腫瘤細(xì)胞增殖周期：增殖、非增殖和無增殖能力三個(gè)細(xì)胞群增殖細(xì)胞群：是指處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞，它們對腫瘤的生長、復(fù)制、播散和轉(zhuǎn)移起決定性作用。細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束起到第二次分裂完成為止。所有細(xì)胞在增殖過程中都有相似的周期過程；靜止期（G0）腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)增殖細(xì)胞群（使腫瘤增大）對藥物敏感非增殖細(xì)胞群（腫瘤復(fù)發(fā)根源）對藥物不敏感生長比率（growth fraction, GF)GF增殖細(xì)胞群全部腫瘤細(xì)胞群G1MsG2細(xì)胞增殖的四個(gè)周期合成前期：（G1期）：指細(xì)胞分裂終

6、了到開始合成DNA之間的這段時(shí)期，約占細(xì)胞周期的1/2DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同時(shí)也合成RNA和蛋白質(zhì)，約占細(xì)胞周期的1/4有絲分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，為DNA合成結(jié)束后的一段間期，此期內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)繼續(xù)合成，約占細(xì)胞周期的1/5分裂期（M期）：約占細(xì)胞周期的1/20，分為前、中、后、末四個(gè)時(shí)相，該期內(nèi)RNA合成停止。蛋白質(zhì)合成減少，細(xì)胞含有二倍的DNA，分裂成二個(gè)G1期子細(xì)胞。每個(gè)子細(xì)胞可立即進(jìn)入下一細(xì)胞周期，或進(jìn)入非增殖狀態(tài)，即G0期。非增殖細(xì)胞群（G0期）：處于該期的細(xì)胞雖不進(jìn)行分裂，但對抗惡性腫瘤藥物不敏感，一旦增殖周期中對藥物敏地細(xì)胞被殺死后， G0期細(xì)胞

7、即可進(jìn)入細(xì)胞周期補(bǔ)充，它們是腫瘤復(fù)發(fā)的根源，一些生成緩慢的腫瘤，有許多細(xì)胞長期停留于G0期。無增殖能力細(xì)胞群：此類細(xì)胞已進(jìn)入老化即將死亡，與藥物治療關(guān)系不大。G1G2SM細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA,細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA,CCNSA：能殺滅增殖周期各期細(xì)胞CCSA：僅能殺滅增殖周期某個(gè)期的細(xì)胞cell cycle nonspecific agents）cell cycle specific agents）根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性分類腫瘤細(xì)胞增殖與抗腫瘤藥物治療的系周期性特異性藥物：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代謝藥對S期細(xì)胞的作用顯著，為S期特異性藥物。長春堿、長

8、春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素類作用于微管蛋白的藥物主要有阻止細(xì)胞有絲分裂的作用，為M期細(xì)胞周期特異性藥物。新型的抗惡性腫瘤藥紫杉醇，它能將細(xì)胞特異性地組滯于G2期和M期周期非特異性藥物：此類藥物對增殖細(xì)胞群的各期，以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用，主要包括：1.烷化劑：如氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類、甲酰溶肉瘤素。2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、平陽霉素、光輝霉素等。其他：如順鉑、強(qiáng)的松等。抗腫瘤藥物對細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響周期特異性藥物長春堿類藥物周期非特異性藥物烷化劑抗癌抗生素鉑類抗代謝藥靜止期（G0）作 用 特 點(diǎn)細(xì)胞周期非特異性藥物 作用強(qiáng)而快，能迅速殺死癌細(xì)胞作用慢而

9、弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮作用細(xì)胞周期特異性藥物劑量劑量0.010.1110100細(xì)胞數(shù)氮芥絲裂霉素多數(shù)烷化劑多數(shù)抗癌抗生素周期非特異性劑量抗代謝藥長春新堿周期特異性淋巴瘤細(xì)胞骨髓干細(xì)胞量效關(guān)系時(shí)效關(guān)系CCNSC 和CCSC 的區(qū)別 作用時(shí)間 劑量曲線 給藥方式CCNSCCCSC接近于直線漸進(jìn)線，平臺(tái)一次靜推緩慢滴注，肌注或口服快慢第二節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥抗腫瘤藥物的作用機(jī)制嘌呤合成嘧啶合成脫氧核苷酸DNARNA蛋白酶 等微管核苷酸6-巰嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變甲氨蝶呤抑制二氫葉酸還原酶抑制dTMP轉(zhuǎn)變阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯堿抑制核蛋白體合成，從而蛋白合成L-門冬酰

10、胺酶使門冬酰胺酶脫氨抑制蛋白合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博萊霉素?fù)p傷DNA及阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)結(jié)柔紅霉素、依托泊、安吖啶抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制DNA合成放線菌素D嵌入DNA抑制RNA合成長春堿類抑制微管、紡錘絲功能常用抗腫瘤藥物一、干擾核酸生物合成的藥物本類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)大多與細(xì)胞生長繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似的化學(xué)物質(zhì)，它們能競爭與酶的結(jié)合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、嘧啶和它們前體的重要酶的反應(yīng)。它們也可以與核酸結(jié)合，取代相應(yīng)的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細(xì)胞的分裂繁殖，因此又叫抗代謝藥物。這類藥物一般為周期特

11、異性藥物常用的抗代謝藥 抗葉酸化合物：甲氨蝶呤、乙基去氮氨蝶呤等。嘧啶拮抗劑：5-FU、環(huán)胞苷等。嘌呤拮抗劑：6-MP、6-TG、8-氮雜鳥嘌呤等。多胺合成抑制劑：丙脒腙、氟甲鳥氮酸。核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲、羥基胍等,抑制DNA合成DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷傳統(tǒng)抗代謝藥的作用靶點(diǎn)： 葉酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成新靶點(diǎn)： 核苷酸還原酶、多胺合成 甲氨蝶呤（MTX） 作用：主要作用于S期本品與二氫葉酸還原酶（DHFR）有高親和力,阻止FH2還原成FH4，DNA和RNA的合成中斷，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用臨床應(yīng)用 兒童急性淋巴性白血病療效較好 絨毛膜上皮癌療效也較好 還可用于乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌 Fo

12、lic Acid (葉酸)Aminopterin (氨基蝶呤，白血寧)氟尿嘧啶（5-FU）藥理作用：主要作用于S期 抑制脫氧胸苷酸合成酶的活性 以偽代謝物的身份參與RNA合成，從而干擾RNA和蛋白質(zhì)合成臨床上用于治療結(jié)腸癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等。含氟方案占90%胃癌結(jié)直腸癌化療是胃腸道腫瘤患者的主要治療手段之一，其中最基本的化療藥物就是氟尿嘧啶類，90%胃腸道腫瘤的化療方案包括氟尿嘧啶類藥物。發(fā)展史1976年氟鐵龍1966年替加氟1978年優(yōu)福定1998年卡培他濱1999年替吉奧1957年氟尿嘧啶RNA damageFUDRFdUMPDNA damageTS5-Fu5-Fu的作用機(jī)制F

13、UMPFUDPFUTP三磷酸氟尿苷FdUDPFdUTP三磷酸脫氧氟尿苷在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷以偽代謝形式摻入RNA中干擾RNA的合成轉(zhuǎn)變成三磷酸脫氧氟尿苷以偽代謝形式摻入DNA中干擾DNA的合成最為重要，就是以胸苷酸合成酶（TS酶）為基礎(chǔ)，影響DNA合成的途徑。胸苷酸合成酶TS5-Fu的作用機(jī)制dTMPdUMP四氫葉酸脫氧尿苷酸經(jīng)TS酶催化，與四氫葉酸結(jié)合，最終生成DNA胸苷酸合成酶TS5-FU活化四氫葉酸 dUMP FdUMP四氫葉酸X5-Fu的作用機(jī)制而5氟尿嘧啶進(jìn)入細(xì)胞后，可以以“假”亂真，與脫氧尿苷酸競爭性結(jié)合TS酶，再聯(lián)合四氫葉酸形成穩(wěn)定的三聯(lián)復(fù)合物，從而阻斷DNA的合成 。公元

14、1974年1974年santi發(fā)現(xiàn)加入亞葉酸鈣，可以使三聯(lián)復(fù)合物結(jié)合的更緊密，從而提高5氟尿嘧啶抗腫瘤的療效。S期隨后又發(fā)現(xiàn)5氟尿嘧啶是周期特異性藥物，主要作用于細(xì)胞增殖的S期，且半衰期僅2030min，是典型的時(shí)間依賴性藥物，因此緩慢靜滴可以殺死不斷增殖的S期細(xì)胞，達(dá)到更好的療效。5-氟尿嘧啶的最佳用法 5-氟尿嘧啶的不足深靜脈置管、攜帶輸注泵帶來的不便，輸液相關(guān)靜脈炎，以及胃腸道和血液學(xué)毒性在一定程度上限制了5氟尿嘧啶的應(yīng)用。劑型多 用法多適應(yīng)癥多衍生物多氟尿嘧啶類藥物的特點(diǎn)19572010 劑型多用法多適應(yīng)癥多二、影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物(一)烷化劑(二)鉑類配合物(三)抗生素類(四)

15、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑一、烷化劑本類藥物化學(xué)活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，很快與細(xì)胞中許多具有親核作用物質(zhì)形成共價(jià)鍵，即可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能、使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。因此分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用。骨髓細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快，亦易受抑制，表現(xiàn)為毒性。本品對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性低，故而毒性大。是細(xì)胞周期非特異性藥物，能殺傷休息中和分裂中的細(xì)胞，但大多數(shù)藥物對增殖細(xì)胞的活性更強(qiáng)。目前常用的烷化劑：氮芥類：氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺。乙烯亞胺類：塞替派亞硝脲類：卡莫司汀、洛莫司

16、汀等。甲烷磺酸酯類：白消安。達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺。氮芥（chlormethine, HN2）藥理作用：雙功能烷化劑，與DNA雙螺旋體有強(qiáng)大的交叉連結(jié)作用，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖受到抑制。臨床應(yīng)用：第一個(gè)用于臨床的抗腫瘤藥物。不良反應(yīng)：氮芥的選擇性低，作用強(qiáng)烈，毒性大。最常見、出現(xiàn)最快的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐。這是由于HN2直接刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致。具有高效、速效的特點(diǎn)，尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人，應(yīng)用HN2后于短期內(nèi)癥狀即可得到明顯緩解。骨髓抑制則是NH2最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。脂肪氮芥作用機(jī)制氮原子堿性較強(qiáng)，-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，與細(xì)胞成分的親核中心

17、起烷化作用。在DNA鳥嘌呤間進(jìn)行 交聯(lián)時(shí)阻斷DNA復(fù)制烷基化過程是SN2 雙分子親核取代反應(yīng)環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)藥理作用 CTX抗瘤譜廣，應(yīng)用廣泛。體內(nèi)過程 環(huán)磷酰胺體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P-450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，分解出有強(qiáng)效的磷酰胺氮芥，才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉連接，抑制DNA合成，干擾DNA和RNA功能。 口服吸收良好?？诜白⑸浣o藥均有效。不良反應(yīng) 骨髓抑制是其劑量限制性反應(yīng)。 膀胱炎：代謝產(chǎn)物丙烯醛自尿中排出引起。 使用巰乙磺酸鈉，大量補(bǔ)充體液 可預(yù)防或減輕癥狀。(二) 鉑類配合物作用機(jī)制 先將所含之氯解離，然

18、后與DNA上的堿基鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA單鏈內(nèi)兩點(diǎn)的交叉聯(lián)結(jié)，也可能形成雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。CisplatinMustard nitrogen1941Milestone11957Milestone2Fluorouacil1978Milestone3Cisplatin順鉑被公認(rèn)為是內(nèi)科腫瘤學(xué)發(fā)展史上的第三大里程碑在化療藥物分類上屬金屬絡(luò)合物類，在腫瘤化療中占有特殊的地位。氮芥氟脲嘧啶順鉑Barnett Rosenberg , Michgan university順鉑結(jié)晶1965年Michgan大學(xué)的羅森堡Rosenberg教授在研究電場對細(xì)菌增殖的影響時(shí)，偶然

19、發(fā)現(xiàn)一種鉑的電解產(chǎn)物可以明顯抑制細(xì)菌的增殖，隨后證實(shí)這種電解產(chǎn)物是順鉑，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)順鉑也可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，遂開啟了鉑類藥物治療腫瘤的先河。藥理學(xué)作用水化鉑/DNA加合物順鉑可通過被動(dòng)擴(kuò)散的方式跨越細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞漿，與水分子交換完成水化過程(點(diǎn)擊)，然后進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA分子上的嘌呤結(jié)合完成加合作用（點(diǎn)擊），形成鉑/DNA加合物，造成DNA損傷。80%含順鉑方案非含順鉑方案20%抗腫瘤譜廣抗瘤活性高交叉耐藥少常青樹目前臨床常用的化療方案中，含鉑方案約占80%，（點(diǎn)擊） 在許多惡性腫瘤的化療方案中處于基石地位。順鉑與其他化療藥物相比，具有抗瘤譜廣、抗瘤活性高及交叉耐藥少的特點(diǎn)，被譽(yù)為化療

20、藥物中的“常青樹”。非小細(xì)胞肺癌睪丸癌5-15%的五年生存獲益IALTJBR10ANITALACE非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療4項(xiàng)大型的國際多中心臨床研究術(shù)后含順鉑方案化療可使患者5年生存率提高5-15%。延長進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者生存在中晚期非小細(xì)胞肺癌的姑息化療方面，含順鉑方案化療與最佳支持治療相比，可延長患者中位生存1-3個(gè)月。睪丸癌超過90%患者可被治愈，包括那些70-80%需要接受化療的進(jìn)展期患者轉(zhuǎn)移性睪丸癌Cisplatin-based chemotherapy5年生存率可達(dá)90%，預(yù)后較差的患者化療后，5年生存率也在50%以上。 順 鉑1970s 卡 鉑1980s 草酸鉑 奈達(dá)鉑 庚

21、 鉑1990s 洛 鉑2000sJM216 et al?近三十年來，人們在克服順鉑毒性的同時(shí)，也在不斷研發(fā)新的鉑類藥物，以減輕藥物自身的毒性,并在多個(gè)國家上市。ClCl卡 鉑卡鉑是人們對順鉑分子進(jìn)行了改構(gòu)而研發(fā)的一種新型鉑類藥物腎臟毒性小胃腸反應(yīng)輕神經(jīng)毒性低無須水化抗瘤譜相同骨髓毒性大存在交叉耐藥與順鉑相比老年患者卵巢癌患者卡鉑主要應(yīng)用于卵巢癌的化療；同時(shí)由于卡鉑的毒性比順鉑小，也可替代順鉑用于老年患者的化療骨髓毒性毒 性劑 量隨著卡鉑使用劑量的增加，骨髓毒性也具有累積效應(yīng)卡鉑AUC給藥體表面積卡鉑濃度-時(shí)間曲線下面積卡鉑與其他化療藥物不同，不是按照體表面積給藥，（點(diǎn)擊） 而是要依據(jù)腎臟的肌酐

22、清除率，按照總鉑濃度-時(shí)間曲線下面積給藥，即所謂的AUC給藥ClCl奧沙利鉑HH環(huán)己二胺草酸基團(tuán)由于卡鉑沒有突破順鉑的抗瘤譜，并與順鉑交叉耐藥，（點(diǎn)擊） 于是人們又研發(fā)出一種新的鉑類藥物-奧沙利鉑。第一個(gè)手性鉑類藥物。順鉑抗瘤譜廣，對睪丸腫瘤與博來霉素及長春新堿聯(lián)合化療，可以根治；對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效?？ㄣK(carboplatin)的抗癌作用與順鉑相似，但其不良反應(yīng)稍低，主要是骨髓抑制。草酸鉑(oxaliplatin，奧沙利鉑)具有高效和低毒的特點(diǎn)， 1999年上市。 （三） 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素分類醌類 柔紅霉素、阿霉素、洋紅霉素、阿克拉霉素、多色霉素、絲裂霉素

23、C 亞硝脲類鏈脲霉素糖苷類光神霉素、色霉素A3 氨基酸類重氮絲氨酸、氧代賴氨酸、avicin 色肽類放線菌素C及D 糖肽類博來霉素、泰來霉素 蛋白質(zhì)類新制癌菌素、大分子霉素、C-1027 核苷類吡唑霉素、嘌呤霉素 破壞DNA結(jié)構(gòu)： 絲裂霉素(mitomycin)：與DNA雙鏈交叉連接，抑制DNA合成，亦可使DNA單鏈斷裂。 博萊霉素(bleomycin)：產(chǎn)生氧自由基使DNA單鏈斷裂，抑制DNA合成。作用機(jī)制：直接作用于DNA（四） 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿和羥喜樹堿 干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成，為周期特異性藥物，主要作用于S期。鬼臼毒素衍生物 依托泊苷(etopo

24、side，鬼臼乙叉苷) 替尼泊苷(teniposide，鬼臼噻吩苷) 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。主要用于肺癌和睪丸腫瘤。三、干擾轉(zhuǎn)錄和阻止RNA合成的藥物放線菌素D(dactinomytion)柔紅霉素(daunorubicin,DNR)多柔比星 (doxorubicin ，阿霉素)應(yīng) 用：多種腫瘤 不良反應(yīng)：骨髓抑制特有的毒性反應(yīng)：心臟毒性 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物細(xì)胞周期非特異性藥物放線菌素D（更生霉素）作用特點(diǎn)：經(jīng)嵌入到DNA的鳥苷和胞苷的堿基對之間，結(jié)果阻斷了RNA多聚酶對DNA的轉(zhuǎn)錄。此外，亦引起DNA單鏈斷裂。為細(xì)胞周期非特異

25、性藥物，為已知的最強(qiáng)的抗癌藥之一。柔紅霉素（正定霉素、紅比霉素）作用特點(diǎn):能以其分子結(jié)構(gòu)中的平面部分,嵌入到DNA的雙鏈中形成穩(wěn)定復(fù)合物,影響DNA的功能,阻止DNA復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄,抑制腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖。本品為細(xì)胞周期非特異性藥物,對期細(xì)胞比較敏感還有免疫抑制和抗菌作用。阿霉素（羥基紅比霉素、亞德里亞霉素ADM）作用特點(diǎn)：本品的作用與柔紅霉素相同，抗瘤作用比柔紅霉素強(qiáng)，抗瘤譜較廣，毒性較底，化療指數(shù)較高為周期非特異性藥，對期及期作用最強(qiáng)，對及也有作用。不良反應(yīng)，心臟毒性與總積累劑量密切相關(guān)，因此應(yīng)限制總劑量不得超過550mg/m2。表柔比星（表阿霉素）本品為阿霉素的同分異構(gòu)體，作用機(jī)制與

26、阿霉素相似，效力與阿霉素相等或略強(qiáng)，毒副作用較阿霉素為輕。臨床應(yīng)用與阿霉素相同。四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物(一)微管蛋白活性抑制劑： 長春堿類、紫杉醇類(二)干擾核蛋白體功能的藥物： 三尖杉酯堿類(三)影響氨基酸供應(yīng)的藥物： L-門冬酰胺酶紫杉醇(taxol)近15年發(fā)現(xiàn)的最主要的抗腫瘤藥物紫杉醇(taxol)紫杉特爾(docetaxel, 多西他賽)1962年，參與此項(xiàng)研究科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)紅豆杉樹樹皮其具有抗癌活性物質(zhì)，這種紅豆杉屬植物所蘊(yùn)含的寶藏才就此被人們發(fā)現(xiàn)。我國四川、云南、東北等地有豐富的紅豆杉資源，從中分離得到了紫杉醇。紫杉醇是美國化學(xué)家Wani等于1971年從太平洋紫杉的樹皮中提

27、取的一種二萜成分。1992年FDA批準(zhǔn)紫杉醇用于晚期卵巢癌。C47H51NO14幾年后，科學(xué)家們解析了這個(gè)抗癌物質(zhì)的復(fù)雜分子的結(jié)構(gòu)，并將它命名為紫杉醇藥理作用： 具有獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制。 促使微管蛋白組裝成微管，使之形成穩(wěn)定的微管束，且不易拆散，抑制微管的解聚，破壞了組裝-拆散之間的平衡，微管功能受到破壞，從而影響紡錘體功能，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。長春堿類：阻止微管組裝，影響紡錘絲形成， 從而阻斷有絲分裂。臨床應(yīng)用：對晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌及頭頸部腫瘤有明顯療效。是治療非小細(xì)胞肺癌的最有效的藥物之一。 不良反應(yīng)：毒性較大，常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制、過敏反應(yīng)、心臟毒性及神經(jīng)毒性，其

28、中骨髓抑制是劑量-限制性毒性。藥理學(xué)作用紫杉醇通過結(jié)合微管蛋白破壞細(xì)胞中的微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，促進(jìn)微管聚合并抑制其解聚，從而影響紡錘體的功能。微管紡錘體 細(xì)胞分裂初期適應(yīng)癥頭頸部腫瘤婦科腫瘤肺 癌胃 癌食 道 癌精原細(xì)胞瘤 紫杉醇過 敏不良反應(yīng)H2受體拮抗劑嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%-4%不良反應(yīng)療前應(yīng)使用抗組胺藥物和激素。治療期間還需密切觀察生命體征。但是仍然有2%-4%患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)長春堿類是從夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿作用特點(diǎn)：通過與微管蛋白結(jié)合，阻止微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于M期，是M期細(xì)胞周期特異性藥物。藥理作用 水解細(xì)胞外液中門冬酰胺為天門冬

29、氨酸及氨，造成門冬酰胺缺乏，影響腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，腫瘤細(xì)胞生長受到抑制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。影響氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶(asparaginase)作用特點(diǎn)： 對腫瘤細(xì)胞有選擇性，只作用于需外源性門冬酰胺作為生長因素的腫瘤。臨床應(yīng)用 主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病，緩解率在60%左右。 不良反應(yīng) 主要毒性反應(yīng)為過敏性反應(yīng)及由于抑制蛋白質(zhì)合成而引起的一些不良反應(yīng)。三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿它們抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的開始階段，使多具核糖體分解，釋放出新生肽鏈，抑制有絲分裂。它們?yōu)橹芷诜翘禺愋运幬?。用于各型白血病，惡性淋巴瘤，真性紅細(xì)胞增多癥，肺癌，絨癌和惡性葡萄胎等。骨髓移植明顯，少數(shù)患

30、者呈現(xiàn)心臟毒性。其他不良反應(yīng)可由惡心，嘔吐口干厭食等。第三節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥存在的問題和應(yīng)用原則近期毒性 共有：消化道、骨髓、毛發(fā) 特有：心、肝、腎等重要器官毒性 阿霉素：心臟毒性 環(huán)磷酰胺：出血性膀胱炎 順鉑：腎毒性 一、毒性反應(yīng)遠(yuǎn)期毒性 第二原發(fā)惡性腫瘤 不育或致畸二、耐藥性 天然耐藥性(natural resistance)：G0期 獲得性耐藥性 (acquired resistance) 多藥耐藥性 (Multidrug resistance) 三、抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則 1 聯(lián)合用藥單獨(dú)應(yīng)用有效，毒性器官不同CAP方案環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑出血性膀胱炎心臟毒性腎毒性藥物相互協(xié)同，互相

31、不拮抗，無交叉耐藥 烷化劑抗代謝藥氮芥環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤注意使用順序按照細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)規(guī)律同時(shí)細(xì)胞周期特異性藥物甲氨蝶呤 氟尿嘧啶； 長春新堿 阿糖胞苷 生長緩慢的腫瘤生長比率高的腫瘤 （如白血?。┫扔弥芷诜翘禺愋运幬铮?后用特異性藥物先用周期特異性藥物， 后用非特異性藥物2 應(yīng)達(dá)到有效的劑量強(qiáng)度和劑量密度3 選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑靜脈，口服，腔內(nèi)，鞘內(nèi)，動(dòng)脈插管, 局部注射4 從藥物的抗瘤譜考慮 胃腸道癌： 氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、羥基脲等 鱗癌： 博來霉素、甲氨蝶呤加亞葉酸鈣 腦的原發(fā)和轉(zhuǎn)移瘤首選亞硝脲類，亦可用羥基脲。周期非特異性藥物應(yīng)靜脈一次注射。 周期特異性藥物則以緩慢靜脈滴注、

32、 肌內(nèi)注射或口服為宜。5 給藥方法 一般均采用機(jī)體能耐受的最大劑量，特別是對病期較早、健康狀況較好的腫瘤病人。第四節(jié) 非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥抗腫瘤作用的新靶點(diǎn)或手段促進(jìn)惡性細(xì)胞向成熟分化：分化誘導(dǎo)劑以端粒酶為靶點(diǎn)：端粒酶抑制劑以新生血管為靶點(diǎn)以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn) 減少癌細(xì)胞脫落、粘附和基底膜降解: 抗轉(zhuǎn)移藥針對癌基因和抑癌基因：基因治療針對腫瘤細(xì)胞耐藥性 :耐藥逆轉(zhuǎn)劑特異性殺傷癌細(xì)胞：導(dǎo)向治療增強(qiáng)放、療的療效：放、化療增敏劑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑具有癌分化誘導(dǎo)作用的藥物非生理性誘導(dǎo)劑：佛波酯類、六甲烯二乙酰胺（HM-BA）、n-甲基甲酰胺（NMF）生理性誘導(dǎo)劑：維生素D3、維A酸、細(xì)

33、胞因子（IL-1、IL-3、IL-6、GM-CSF）某些細(xì)胞毒性抗腫瘤藥：放線菌素D、長春堿、6-MP（巰嘌呤）等 細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑亞砷酸（三氧化二砷） 誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡。治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)近年來，隨著對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖調(diào)控機(jī)制了解的增多，發(fā)現(xiàn)致癌因素可使增變基因(mutator gene)和信號蛋白基因發(fā)生突變，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常而引起癌變，因此認(rèn)為，腫瘤是一種胞內(nèi)信號病，可以利用介導(dǎo)生長因子和癌基因，促進(jìn)增殖作用的信號通道作為靶點(diǎn)，開發(fā)新型抗腫瘤藥。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括多種細(xì)胞內(nèi)途徑，最經(jīng)典的為MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用

34、的一些生長因子及其受體都是通過MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起作用的。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，導(dǎo)致惡性腫瘤快速增殖、無限生長。針對MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)研究MAPK通路特異性抑制劑，從理論上講可以從根本上防治惡性腫瘤。以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為靶點(diǎn)MAPK通路凋亡通路酪氨酸激酶通路伊馬替尼（格列衛(wèi)，諾華） 1. 藥理作用：蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑 伊馬替尼競爭性抑制ATP與胸苷激酶（TK）受體（如KIT）的結(jié)合位點(diǎn)，阻滯TK磷酸化，從而抑制信號傳導(dǎo)，并可抑制與激酶活性相關(guān)的KIT突變。 2. 用途：費(fèi)城染色體陽性（22號染色體長臂與9號染色體發(fā)生易位形成新的染色體）的慢性粒細(xì)胞白血病 不能手術(shù)和/或發(fā)

35、生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（CD117陽性）研究最活躍的靶酶蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑 格列衛(wèi)/伊馬替尼(gleevec)Gleevec -ABL家族酪氨酸激酶抑制劑 ABL費(fèi)城染色體BCR-ABL融合基因Carroll WL, et alHematology 2003；102-131 BCR2003年發(fā)現(xiàn)，有5%的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病伴費(fèi)城染色體（Ph染色體）陽性BCR-ABL融合蛋白 粘附功能改變凋亡抑制增殖活化細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化 高度酪氨酸激酶活性Gleevec的作用機(jī)理苯胺喹唑啉類化合物 針對BCR-ABL融合蛋白設(shè)計(jì)的格列衛(wèi)，能選擇性地抑制這種融合蛋白的酪氨酸激酶活性；對費(fèi)城染色體陽

36、性兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好。Imatinib (Gleevec)格列衛(wèi)的臨床研究表明，病人使用格列衛(wèi)后，98%的患者血液學(xué)完全緩解，13%的患者費(fèi)城染色體消失，生存時(shí)間大大延長。二、單克隆抗體曲妥珠單抗（赫賽汀，羅氏） 1. 重組人抗HER-2單克隆抗體 2. 藥理作用：阻止EGF與HER-2結(jié)合，從而阻斷 EGF引起的腫瘤細(xì)胞 增殖和血管生成。 3. 用途：HER-2高表達(dá)的 轉(zhuǎn)移性乳腺癌。利妥昔單抗（美羅華，羅氏） 1. 嵌合鼠/人的單克隆抗體 2. 藥理作用：與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細(xì)胞溶解。CD20抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非霍奇金淋巴瘤。 CD20位于前B

37、和成熟B淋巴細(xì)胞，在造血干細(xì)胞，后B細(xì)胞，正常血漿細(xì)胞， 或其他正常組織中不存在。 3. 用途：復(fù)發(fā)或化療抵抗性B淋巴 細(xì)胞型的非霍奇金淋巴瘤。選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。抑制其血管生成誘導(dǎo)凋亡 易瑞沙/IRESSA（吉非替尼）英國阿斯利康A(chǔ)straZenecaUKLimited EGFR作用機(jī)制BCL2BAXMG1SG2磷酸化腫瘤細(xì)胞增殖AKTMAPK腫瘤細(xì)胞存活PPPPEGFR吉非替尼通路機(jī)制無信號休眠于G1期凋亡EGFREGFR-TKI不想化療了不要脫發(fā)了能在家治病病例 女 73歲 右肺支氣管肺泡癌IV期 6個(gè)周期化療 病情進(jìn)展 治

38、療前 治療1個(gè)月 治療4個(gè)月 隨訪13個(gè)月無復(fù)發(fā)吉非替尼 250mg口服每日一次粒細(xì)胞減少 發(fā)熱 皮 疹49.1%神經(jīng)毒性脫發(fā) 貧血與療效呈正相關(guān) 皮疹越厲害，療效越好。副作用小口服方便療效好 EGFR突變71.2%47.3%1.1%23.5%無突變確定EGFR突變是決定療效的最關(guān)鍵因素吉非替尼紫杉醇+卡鉑靶向藥物治療史肺癌治療史吉非替尼一線治療晚期NSCLC優(yōu)勢人群EMEA2009.7 吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC各線患者 吉非替尼是首個(gè)在一線治療情況下優(yōu)于化療藥物而又沒有化療藥物毒性的靶向藥物1 更令人激動(dòng)的是-EGFR突變的解密使我們清楚地知道哪一類患者能從該藥物中獲益2Nick

39、 Thatcher所有NSCLC優(yōu)勢人群EGFR突變靶向檢測點(diǎn)？40-50%70-80%100%8-10%糖皮質(zhì)激素類雌激素類：治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類：晚期乳腺癌調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物雌激素的雙面性雌激素的雙面性雌激素受體（estrogen receptor，ER）+乳腺癌比例ER陽性的患者高達(dá)68%，她們均需要抗雌激素治療。那雌激素是怎樣通過ER誘導(dǎo)乳腺癌的呢？ 抗雌激素治療雌激素結(jié)合ER乳腺癌困擾女性V. Craig Jordan博士“他莫昔芬之父” 折桂ASCO年度大獎(jiǎng)避孕失敗結(jié)合ER治療 乳腺癌研究歷程上世紀(jì)60年代，Jordan博士開展了他莫西芬的避孕研究，但結(jié)果很不理想

40、。一次次的失敗中，他發(fā)現(xiàn)他莫西芬可以特異結(jié)合ER，用于治療乳腺癌。這真是無心插柳，成就了他莫西芬！ 他莫昔芬治療乳腺癌乳腺癌手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低他莫昔芬治療ER+ER+ER+他莫昔芬從上個(gè)世紀(jì)70年代開始應(yīng)用于乳腺癌的術(shù)后輔助治療，它可以有效殺滅ER+乳腺癌手術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞，降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。物美價(jià)廉我是老大！30年金標(biāo)準(zhǔn)他莫昔芬不良反應(yīng)潮熱惡心體重增加絕經(jīng)期癥狀子宮內(nèi)膜增厚應(yīng)用他莫西芬后仍有部分患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移芳香化酶抑制劑Aromatase inhibitor， AI絕經(jīng)后乳腺癌AI的作用機(jī)制雄激素雌激素芳香化酶AI絕經(jīng)后女性卵巢萎縮，雌激素主要由外周組織中的雄激素經(jīng)芳香化酶的轉(zhuǎn)化而生成。

41、而AI可以阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而抑制腫瘤生長。 起始AI優(yōu)于他莫昔芬轉(zhuǎn)換序貫絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療的新標(biāo)準(zhǔn)。 絕經(jīng)后女性，右乳癌術(shù)后， ER(+) 他莫昔芬20mg/日 術(shù)后3年肝、肺、骨多發(fā)轉(zhuǎn)移 肝臟病灶活檢：乳腺癌轉(zhuǎn)移AI阿那曲唑 1mg/日ER(+)高度內(nèi)分泌反應(yīng)性治療前治療半年治療半年后患者肺臟、肝臟轉(zhuǎn)移病灶消失。治療前治療半年肋骨棘突股骨大轉(zhuǎn)子治療半年后，原先肋骨、棘突和股骨大轉(zhuǎn)子骨質(zhì)破壞處的骨頭又重新長了出來 繼續(xù)AI治療共18個(gè)月 每日口服一片藥物 病情控制良好 不良反應(yīng)輕微 生活質(zhì)量高 心血管疾病 骨質(zhì)疏松 骨關(guān)節(jié)疾病AI禁忌癥 “腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移在很大程度上依賴

42、于血管生成”。這個(gè)假設(shè)最初由Folkman等提出。Folkman J. J Natl Cancer Inst, 1990,82:4 六、新生血管生成抑制劑 重組人血管內(nèi)皮抑素 Hanahan等又提出了“血管形成的開關(guān)平衡假說”，即血管形成過程依賴血管生成因子與抑制因子的調(diào)節(jié)。 從對腫瘤血管形成的研究中發(fā)現(xiàn)，實(shí)體瘤細(xì)胞一旦形成后，其生長可分為2個(gè)時(shí)期，即無血管的“浸潤前期”和血管化的“浸潤生長期”。前者腫瘤細(xì)胞主要靠彌散供給營養(yǎng)。但當(dāng)實(shí)體瘤生長超過2- 3mm直徑時(shí)，細(xì)胞數(shù)已達(dá)到107左右，其繼續(xù)生長就需有血液供應(yīng)的保證，這是因?yàn)檠踔苯訌拿?xì)血管彌散出來的距離大約是150m，上述大小的腫瘤已大大超過靠彌散來提供氧和營養(yǎng)物的可能性。特別是在腫塊的中心部位，營養(yǎng)和氧的供應(yīng)更受影響。血管形成無血管期的腫瘤塊“浸潤前期”血管化后的腫瘤塊“浸潤生長期”血管形成與腫瘤的關(guān)系TA抑制劑的優(yōu)勢腫瘤發(fā)生時(shí)，新