倫理委員會(huì)在臨床試驗(yàn)中的作用和工作形式

1、倫理委員會(huì)在臨床試驗(yàn)中的作用和工作形式 為什么臨床試驗(yàn)要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會(huì)職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會(huì)工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要12344為什么臨床試驗(yàn)要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會(huì)職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會(huì)工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要12344歷史教訓(xùn)19世紀(jì)歐洲人體試驗(yàn)許多試驗(yàn)在國(guó)家政府機(jī)構(gòu)進(jìn)行，受試者多為窮人、孤兒、精神病患者在試驗(yàn)中讓受試者感染淋病、梅毒、肺結(jié)核等傳染病大多數(shù)受試者對(duì)研究毫不知情，也幾乎沒有獲得受試者同意此類結(jié)果公開后，雖遭媒體的批評(píng)，但并未受到制裁對(duì)未獲受試者同意的試驗(yàn)的批評(píng)更多（尤其是致命的感染或外科手術(shù)）人們常用“科學(xué)/醫(yī)學(xué)的發(fā)展”來為試

2、驗(yàn)辯護(hù)，“停止試驗(yàn)，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步也必定停止。”(John V, Shoemaker,JAMA 1883)第二次世界大戰(zhàn)期間，法西斯德國(guó)和日本最為人類所不齒的戰(zhàn)爭(zhēng)罪行之一，便是其醫(yī)務(wù)工作者對(duì)戰(zhàn)俘和無辜平民進(jìn)行慘絕人寰的人體醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)。納粹的暴行納粹人類研究的受害者主要是猶太人，也包括吉普賽人、戰(zhàn)俘、政治犯納粹殘暴的人體試驗(yàn)有：-壓力試驗(yàn)：將受試者置于壓力實(shí)驗(yàn)室，觀察他們?nèi)绾卧诟邏合峦Ｖ购粑?冷凍試驗(yàn)：將受試者浸泡在冰水中作“冷凍”試驗(yàn)；脫光衣服置于戶外雪地里直到凍死；-缺氧試驗(yàn)：將受試者置于空軍的減壓艙，抽掉空氣，觀察受試者缺氧死亡過程和反應(yīng)，然后解剖尸體；-觀察吉普賽人單喝鹽水能活多長(zhǎng)時(shí)間；-給

3、受試者注射斑疹傷寒和黃疸病毒使他們感染疾病； 日本731部隊(duì)滅絕人性的“人體實(shí)驗(yàn)”日本侵略軍在侵華戰(zhàn)爭(zhēng)期間，建立了一批從事人體細(xì)菌戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)的殺人國(guó)工廠，其中最為臭名昭著的就是位于哈爾濱平房的731部隊(duì)，即石井支隊(duì)。工作人員總數(shù)約5000名，包括300-500名醫(yī)生和科學(xué)家，600-800名技術(shù)員。受害者是中國(guó)愛國(guó)者或游擊隊(duì)員，其他是無家可歸者、吸鴉片者、智殘者、戰(zhàn)俘和罪犯。國(guó)籍包括中國(guó)人、俄羅斯人、朝鮮人、蒙古人和歐洲人。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：-強(qiáng)迫受試者感染鼠疫、炭疽、氣性壞疽或傷寒：對(duì)染上疾病的人行活體解剖，收集血液和新鮮組織器官以備進(jìn)一步研究之用；-在嚴(yán)寒和野地進(jìn)行冷凍和細(xì)菌彈聯(lián)合實(shí)驗(yàn)等。在1941-

4、1945年至少有3000人死于731部隊(duì)（不包括41年以前死亡人數(shù)以及死于其它工廠的人）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，至少有5000-6000人死于長(zhǎng)春、牡丹江、南京等地的細(xì)菌戰(zhàn)死亡工廠，柳溪(Willowbrook)肝炎研究紐約斯特登(Staten)島的州立柳溪醫(yī)院是一家專門收治“弱智”兒童的醫(yī)院，1956年該醫(yī)院的一個(gè)研究所開展一系列預(yù)防傳染性感染的實(shí)驗(yàn)。弱智兒童的父母被告知除非同意把孩子送進(jìn)研究所，否則需要等待兩年才能進(jìn)入醫(yī)院，而研究所常年有收治新人的床位。弱智兒童的父母要么不得不同意兒童接受試驗(yàn)研究，要么讓孩子等待兩年才能進(jìn)去。為了了解肝炎的傳播途徑，這些兒童被喂食人類糞便的粗提取物，試驗(yàn)后期，由于更進(jìn)一

5、步了解病原體，受試者被該喂純病毒。結(jié)果，一年收治的兒童中，85%自然患上了肝炎。猶太慢病醫(yī)院的癌癥研究1963年紐約斯隆-凱特靈癌癥研究所對(duì)21位患者注射外源的肝癌細(xì)胞懸液進(jìn)行研究，以觀察患者身體排斥能力的下降時(shí)由于癌癥引起的，還是由于這些患者的衰弱引起的。他們認(rèn)為，這項(xiàng)研究是非治療的，通常無需患者同意，因此，沒有告訴他們注射癌細(xì)胞。后來，紐約州立大學(xué)董事會(huì)對(duì)此進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)他們弄虛作假、欺騙和違法專業(yè)精神的行為。Tuskegee梅毒研究塔斯基吉梅毒試驗(yàn)是美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)部精選的長(zhǎng)期黑人男性研究，是美國(guó)最聲名狼藉的長(zhǎng)期侵犯、研究弱勢(shì)群體受試者權(quán)利的例子該研究始于20世紀(jì)30年代，研究無治療條件

6、下的梅毒自然史，該試驗(yàn)一直持續(xù)到1972年，觀察II期梅毒的自然病程共40年該研究第一次出現(xiàn)在1972年的全國(guó)出版物上，導(dǎo)致公眾憤怒，致使健康、教育和福利部任命特別顧問小組來檢查該研究及建議怎樣保證這種試驗(yàn)不再發(fā)生。在建議中要求議會(huì)“成立永久性的組織，授權(quán)管理所有聯(lián)邦資助的涉及人類對(duì)象的研究”政府承認(rèn)自己的責(zé)任，給予幸存受試者和已故受試者家屬補(bǔ)償。Clinton總統(tǒng)在1996年正式對(duì)這些受試者道歉。DR.CLAUDE BERNARD(1813-1878)19世紀(jì)最杰出的生理學(xué)家，現(xiàn)代試驗(yàn)醫(yī)學(xué)之父。他死之后甚至一個(gè)世紀(jì)，他的方法學(xué)基本理論仍然是生物醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐的核心。他所建立的試驗(yàn)醫(yī)學(xué)原則至今

7、仍然被科學(xué)家廣泛地引用。諾貝爾獎(jiǎng)得主Peter Medawar稱贊道：“Claude Bernard提供了迄今為止對(duì)科學(xué)方法最明智的判斷”。“道德并不禁止在其鄰居或他自己身上做實(shí)驗(yàn)，醫(yī)學(xué)的原則和手術(shù)道德性就在于決不在人體身上進(jìn)行可能會(huì)有任何傷害的實(shí)驗(yàn)，即使實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可能對(duì)科學(xué)的進(jìn)步（例如對(duì)他人的健康）極有意義也是如此”“傷害一個(gè)人是錯(cuò)誤的，盡管這樣做可能有利于他人”Dr. Claude Bernard(1865)1947年紐倫堡宣判對(duì)23名納粹醫(yī)生進(jìn)行審判納粹醫(yī)生聲稱以科學(xué)的名義進(jìn)行試驗(yàn) 頒布紐倫堡法典 由于美國(guó)政府急需細(xì)菌戰(zhàn)人體實(shí)驗(yàn)資料，日本軍國(guó)主義罪犯沒有被送上法庭。 紐倫堡法典The N

8、urenmberg Code(1947)第一個(gè)描述醫(yī)學(xué)研究職業(yè)倫理的原則 1. 受試者的參加必須出于自愿； 2. 在參加任何臨床試驗(yàn)前，必須知情同意； 3. 必須有實(shí)驗(yàn)研究提供科學(xué)的依據(jù)； 4. 不允許對(duì)受試者造成肉體或精神上的傷害； 5. 在試驗(yàn)進(jìn)行中任何時(shí)間受試者有權(quán)退出。事實(shí)上也是第一個(gè)規(guī)范醫(yī)學(xué)研究的國(guó)際性標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，從1950年起該規(guī)定是很多專業(yè)和政府法律的基礎(chǔ)。赫爾辛基宣言(1964 ) Declaration of Helsinki1964年：第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)，赫爾辛基，芬蘭。赫爾辛基宣言-人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則 構(gòu)成了藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的核心內(nèi)容的基礎(chǔ)。 人類受試者研究的主

9、要目的增進(jìn)對(duì)疾病的理解和治療不斷改善對(duì)治療有效性，效率，可及性和質(zhì)量的挑戰(zhàn)為ERB審查程序的落實(shí)做準(zhǔn)備采用法律指定的法定代表的代理同意美國(guó)1982年，美國(guó)學(xué)者出書揭露，美國(guó)中央情報(bào)局和軍方曾在五六十年代斥巨資從事非人道醫(yī)學(xué)研究。1996年牛津出版社出版總統(tǒng)顧問委員會(huì)最終報(bào)告披露從1944年到1974年，美國(guó)政府秘密進(jìn)行了4000多項(xiàng)非人道的放射性研究。美國(guó)還有研究人員在發(fā)展中國(guó)家把活的瘧原蟲注入艾滋病患者體內(nèi)，來研究這種寄生蟲能否降低艾滋病毒的感染率。6070年代美國(guó)三大科學(xué)研究不當(dāng)行為智力發(fā)育遲緩的兒童：被接種肝炎病毒以觀察疾病的進(jìn)程和發(fā)現(xiàn)何種方法保護(hù)人類免患疾病猶太慢性病醫(yī)院：終末期患者被

10、接種活癌細(xì)胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播Tuskegee實(shí)驗(yàn)：19301970年阿拉巴馬的一組黑人患梅毒后多年未給予治療以觀察梅毒的自然病程 為什么臨床試驗(yàn)要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會(huì)職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會(huì)工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要123445衛(wèi)生部倫理審查指導(dǎo)原則宣言的修訂 第29屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)，東京，日本， 1975年10月（第一次修訂） 第35屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)，威尼斯，意大利， 1983年10月（第二次修訂） 第41屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)，香港， 1989年9月（第三次修訂） 第48屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)， 南非，1996年10月（第四次修訂） 第52屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)，愛丁堡， 蘇格蘭，20

11、00年10月（第五次修訂）第53屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)， 華盛頓， 美國(guó)，2002（ note of clarification added） （第六次修訂）第55屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)， 東京，日本，2004（ note of clarification added） （第七次修訂）第59屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)， 首爾， 韓國(guó)，2008（第八次修訂）第64屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)， 福塔萊薩，巴西，2013（第九次修訂）為什么臨床試驗(yàn)要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會(huì)職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會(huì)工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要12344受試者的保護(hù)倫理委員會(huì)知情同意書倫理委員會(huì)的基本職責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的科學(xué)性、倫理合理性進(jìn)行審

12、查;須在遵守國(guó)家憲法、法律、法規(guī)和有關(guān)規(guī)定的前提下，獨(dú)立開展臨床試驗(yàn)的倫理審查工作，并接受藥品監(jiān)督管理部門的指導(dǎo)和監(jiān)督。 應(yīng)有書面文件說明倫委會(huì)組織構(gòu)架、職責(zé)、成員資質(zhì)要求、任職條件和任期、辦公室工作職責(zé)，建立選擇與任命委員與秘書的程序等;設(shè)立獨(dú)立的辦公室倫理委員會(huì)組成倫理委員會(huì)由（多學(xué)科背景）人員組成的（獨(dú)立）組織。倫理委員會(huì)成員不少于（5）人。t9倫理委員會(huì)組成醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員非醫(yī)藥專業(yè)人員法律專家至少5人，且性別均衡 獨(dú)立于研究/試驗(yàn)單位之外的人員倫理委員會(huì) 倫理委員會(huì)根據(jù)倫理審查工作的需要不斷完善組織管理和制度建設(shè)，履行保護(hù)受試者的安全和權(quán)益的職責(zé);倫理委員會(huì)對(duì)申請(qǐng)人提交的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目

13、的倫理問題進(jìn)行獨(dú)立、公正、公平和及時(shí)的審查。倫理委員會(huì)除對(duì)本機(jī)構(gòu)所承擔(dān)實(shí)施的所有臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行審查監(jiān)督外，也可對(duì)其他機(jī)構(gòu)委托的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行審查 ; 倫理委員會(huì)主要職責(zé)與權(quán)力 倫理委員會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行審查監(jiān)督可以行使如下權(quán)力： 批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)； 對(duì)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行跟蹤審查； 終止或暫停已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。倫理委員會(huì)主要職責(zé)與權(quán)力t10為什么臨床試驗(yàn)要經(jīng)過倫理審查赫爾辛基宣言及修訂倫理委員會(huì)職責(zé)、組成與權(quán)利倫理委員會(huì)工作形式內(nèi)容提要內(nèi)容提要123445衛(wèi)生部倫理審查指導(dǎo)原則 倫理審查受理倫理審查工作流程提供咨詢服務(wù);提供審查申請(qǐng)所需要的申請(qǐng)表格、知情同意書及其他文件的范本 ；審查

14、必須的文件目錄和審查所需的文件份數(shù) 應(yīng)明確受理審查申請(qǐng)的基本要求、形式、標(biāo)準(zhǔn)時(shí)限和程序應(yīng)明確提交和受理更改請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)的基本 要求、時(shí)限、程序、文件資料的條件與要求等 倫理審查方式緊急會(huì)議審查快速審查會(huì)議審查t11快速審查對(duì)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)方案的較小修正，不影響試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受益比；尚未納入受試者，或已完成干預(yù)措施的試驗(yàn)項(xiàng)目的年度/定期跟蹤審查； 預(yù)期的嚴(yán)重不良事件審查。 快速審查2名主審委員 審查會(huì)議審查意見不一致否定性意見委員提出會(huì)審緊急會(huì)議審查緊急會(huì)議審查研究過程中出現(xiàn)重大或嚴(yán)重問題，危及受試者安全 必要時(shí)應(yīng)采取相應(yīng)措施，保護(hù)受試者的安全與權(quán)益。 會(huì)議審查會(huì)審流程主任委員主持 主要

15、研究者答辯委員討論和評(píng)價(jià)倫理委員會(huì)秘書總結(jié)及整理會(huì)議記錄法定到會(huì)人員應(yīng)超過半數(shù)成員，并不少于五人 醫(yī)藥專業(yè) 非醫(yī)藥專業(yè) 獨(dú)立于研究/試驗(yàn)單位之外的人員 不同性別的人員 建立主審制應(yīng)特別關(guān)注試驗(yàn)的科學(xué)性、安全性、公平性、受試者保護(hù)、知情同意文書及知情同意過程、利益沖突等問題 會(huì)議審查倫理委員會(huì)審查內(nèi)容知情同意的過程 受試者的醫(yī)療和保護(hù) 隱私和保密 涉及弱勢(shì)群體的研究 研究方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施 倫理審查內(nèi)容試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與受益 受試者的招募 知情同意書告知的信息 多中心試驗(yàn)倫理審查多中心倫理審查以審查的一致性和及時(shí)性為基本原則 ；建立協(xié)作審查的工作程序 方案的科學(xué)性和倫理合理性審查在接受組長(zhǎng)單位倫理委員會(huì)

16、的審查意見的前提下，負(fù)責(zé)審查該項(xiàng)試驗(yàn)在本機(jī)構(gòu)的可行性 有權(quán)批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)在其機(jī)構(gòu)進(jìn)行的研究 修改方案的建議，應(yīng)形成書面文件并通報(bào)給申辦者或組長(zhǎng)單位 跟蹤審查、SAE審查跟蹤審查、SAE審查組長(zhǎng)單位參加單位倫理審查的決定與送達(dá)A投票表決方式；以超過到會(huì)委員半數(shù)(2/3)意見作為倫理委員會(huì)審查決定； B申請(qǐng)文件齊全；到會(huì)委員符合法定人數(shù)的規(guī)定； C遵循審查程序，對(duì)審查要點(diǎn)進(jìn)行全面審查和充分討論； 倫理委員會(huì)在作審查決定時(shí)，應(yīng)符合以下條件： E未參加審查會(huì)議的委員不得由其他委員代替投票。 討論和投票時(shí)，申請(qǐng)人和存在利益沖突的委員離場(chǎng)； D 倫理審查的決定與送達(dá)A對(duì)預(yù)期的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)采取了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制管理

17、措施； B受試者的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于預(yù)期受益來說是合理的；受試者的選擇是公平和公正的； C知情同意書告知信息充分，獲取知情同意過程符合規(guī)定；D批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目必須至少符合以下標(biāo)準(zhǔn)： E保護(hù)受試者的隱私和保證數(shù)據(jù)的保密性； 涉及弱勢(shì)群體的研究，具有相應(yīng)的特殊保護(hù)措施。如有需要，試驗(yàn)方案應(yīng)有充分的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計(jì)劃，以保證受試者的安全； Dt12審 查 意 見同意 作必要的修正后同意 作必要的修正后重審 不同意 終止或暫停已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)詳注修正意見，并告知再次提交要求和流程 充分說明理由，并告知申請(qǐng)人可就有關(guān)事項(xiàng)做出解釋或提出申訴告知倫理委員會(huì)實(shí)施跟蹤審查的要求 批件應(yīng)含相關(guān)信息試驗(yàn)項(xiàng)目信息：項(xiàng)目名稱

18、、申辦者、審查意見/批件號(hào)； 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者； 會(huì)議信息：會(huì)議時(shí)間、地點(diǎn)、審查類別、審查的文件，其中臨床試驗(yàn)方案與知情同意書均應(yīng)注明版本號(hào)/日期； 倫理審查批件/意見的簽發(fā)日期； 倫理委員會(huì)聯(lián)系人和聯(lián)系方式。 跟蹤審查 跟 蹤 審 查修正案審查 年度/定期跟蹤審查嚴(yán)重不良事件的審查 提前終止試驗(yàn)的審查 不依從/違背方案的審查 結(jié)題審查 每年至少一次倫理委員會(huì)審查文件的管理倫理委員會(huì)應(yīng)有獨(dú)立的檔案文件管理系統(tǒng)。倫理委員會(huì)建檔存檔的文件包括： 管理文件 ;項(xiàng)目審查文件 。管理文件包括（但不限于）： 倫理委員會(huì)的工作制度、崗位職責(zé)、SOP和倫理審查申請(qǐng)指南； 倫理委員會(huì)的委員任命文件，委員的履歷與培訓(xùn)記錄，以及委員簽署的保密協(xié)議和利益沖突聲明；倫理委員會(huì)年度工作計(jì)