8第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

1、第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 Circulatory System Agents 山東大學藥學院 趙桂森Circulatory System心血管藥物（Cardiovascular Drugs） 按治療作用分類： 抗心絞痛藥 抗高血壓藥 抗心率失常藥 降血脂藥 強心藥 抗血栓藥 按藥物作用靶點分類-受體阻滯劑鈣通道阻滯劑鈉通道阻滯劑鉀通道阻滯劑血管緊張素轉化酶抑制劑血管緊張素II受體拮抗劑羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑第一節(jié) -受體阻滯劑 -Adrenergic block agents-受體全稱：腎上腺素能-受體。 -受體（alpha-receptors)和-受體（beta-rece

2、ptors).-受體又分1-受體和2-受體。 -受體的分布及效應分布： 1-受體主要分布于心臟。 2-受體主要分布于血管和支氣管平滑肌。作用： 1-受體興奮時，心肌收縮力加強，心率加快，從而增加心排血量，血壓升高。 2-受體興奮時，支氣管和血管平滑肌松弛。-受體阻滯劑的藥理作用作用：競爭性地與-受體結合，拮抗腎上腺素等遞質(zhì)和擬腎上腺素藥物的-型作用 使心率減慢 心收縮力減弱 心輸出量減少 心肌耗氧量降低-受體阻滯劑的臨床用途臨床上主要用于治療： 心律失常 心絞痛 高血壓 心肌梗死等心血管疾病 也用于治療： 甲狀腺功能亢進 偏頭痛和青光眼等。-受體阻滯劑的分類根據(jù)對1和2受體親和力的差異，分為：

3、、 非選擇性-受體阻滯劑 對1和2受體產(chǎn)生相似強度的拮抗作用(在治療心血管疾病時，因同時阻斷2-受體可引起支氣管痙攣及哮喘的副作用) 二、選擇性1-受體阻滯劑 對心臟的1-受體有高度選擇性，對外周受體拮抗作用較弱，在心血管疾病治療上有其優(yōu)越性三、非典型的-受體阻滯劑兼有1-受體和-受體阻滯作用 拉貝洛爾（labetalol）:對1-受體和-受體均有阻滯作用，對降低血壓有協(xié)同作用。 -受體阻滯劑代表藥物普萘洛爾（Propranolol）美托洛爾（Metoprolol）鹽酸普萘洛爾（Propranolol Hydrochloride）化學名： ()-1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽

4、手性：含一個手性碳，左旋體活性較右旋體強，藥用外消旋體。思考題普萘洛爾的發(fā)現(xiàn)過程。The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988for their discoveries of important principles for drug treatmentSir James W. BlackGertrude B. ElionGeorge H. HitchingsThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988The discoveries awarded with this years Nobel Pri

5、ze in Physiology or Medicine concern important principles in drug treatment, principles that have resulted in the development of a series of new drugs.Sir James W. Black realized the great pharmacotherapeutic potential of receptorblocking drugs and developed in 1964 the first clinically useful beta-

6、receptorblocking drug, propranolol. This type of drug is now being used in the treatment of coronary heart disease (angina pectoris, myocardial infarction) and hypertension. In 1972 Black characterized a new group of histamine receptors, H2-receptors, and subsequently developed the first clinically

7、useful H2-receptorantagonist, cimetidine. A new principle in the treatment of peptic ulcer was thereby nethalol (33) and propranolol (33a)The design of dichloroisoproterenol (32) from isoproterenol (31) is, without a doubt, an unique example of the contribution of the application of bi

8、oisosterism to optimize pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of new drugs (Scheme 8). The replacement of catecholic hydroxyls, present in isoproterenol (31), by the monovalent chloro (Cl) group in the structure of dichloroisoproterenol (32), represented a useful strategy to obtain new anal

9、ogs with half-lives greater than the lead compound 31, since this bioisosteric replacement allows blocking one of the main sites of metabolism of this catecholamine derivative.Furthermore, the discovery of dichloroisoproterenol (32), made feasible the comprehension of the relevance of structural cha

10、racteristics of the catecholic subunit for adrenergic activity, allowing a posteriori the discovery of pronethalol (33), the first selective antagonist for adrenergic receptors for subtype ?. Pronethalol(33), discontinued during the 1980s, was the precursor of propranolol (33a), a therapeutic innova

11、tion which revolutionized the treatment for hypertension. The discoverer, Sir James Black, received the Nobel Prize in Medicine for this feat and his discovery was the lead compound for innumerous other more selective adrenergic 1 antagonists.合成 詳見 synthesis of propranololSynthesis of propranololIf

12、we react epichlorhydrin with -naphthol and an amine(pKaH about 11):If we want to do the reaction in one step we must use a stronger base,such as NaOH, so that the inermediate has a long enough lifetime to cyclise to the new eposide that will react with i-PrNH2 to give propranolol. 如何鑒別-萘酚（雜質(zhì)檢查）與重氮鹽反

13、應顯色。作用與用途作用：非選擇性-受體阻滯劑。減慢心率、減弱心肌收縮力、減少心排出量，減少心肌耗氧量。臨床用于治療： 心絞痛 高血壓 心率失常等。酒石酸美托洛爾（Metoprolol Tartrate）化學名： ()-1-異丙氨基-3-對-(2-甲氧乙基)苯氧基-2-丙醇L-(+)酒石酸鹽手性：分子中有一個手性碳，用其外消旋體； 酒石酸為右旋體；酒石酸美托洛爾比旋度為 +6.5 +10.5（2 H2O）。作用與用途作用：選擇性1受體阻滯劑。無內(nèi)在擬交感活性，治療劑量對血管和支氣管平滑肌的2受體作用不明顯，不影響內(nèi)臟主要臟器的血流量。適用于各型高血壓和心絞痛、甲亢引起的心律失常。受體阻滯劑 吲哚

14、洛爾(pindolol) 普萘洛爾(propranolol)以Propranolol為先導物的結構改造及構效關系芳氧丙醇胺結構：芳環(huán)、仲醇胺側鏈、N-取代基選擇性1-受體阻滯劑：4取代苯氧丙醇胺類（4位取代基的變化p145)艾司洛爾(esmolol):超短效 （不是前藥）受體阻滯劑英語詞匯Cardiovascular DrugsIsopropylamino 異丙氨基Methoxyethyl 甲氧乙基Metoprolol 美托洛爾Phenoxyl 苯氧基Propanol 丙醇Propranolol 普萘洛爾Calcium antagonists 鈣拮抗劑第二節(jié) 鈣通道阻滯劑 Calcium Ch

15、annel Blockers選擇性地阻滯鈣離子經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道進入細胞內(nèi)，減少細胞內(nèi)鈣離子濃度。臨床用途： 治療高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管痙攣、心肌缺血等。鈣通道阻滯劑代表藥物硝苯地平（Nifedipine）二氫吡啶類氨氯地平 (amlodipine) 二氫吡啶類地爾硫卓（Diltiazem）苯并硫氮卓類維拉帕米（Verapamil）苯烷胺類硝苯地平（Nifedipine）化學名： 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯穩(wěn)定性光照：氧化：硝苯地平的作用與用途作用：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。主要抑制心肌及血管平滑肌細胞膜的Ca2+ 經(jīng)慢通道內(nèi)流，

16、使血壓下降和冠狀動脈擴張。臨床用于： 治療高血壓 預防心絞痛等。硝苯地平的合成Hantzsch dihydropyridine synthesisMechanism二氫吡啶類構效關系二氫吡啶環(huán):必需苯環(huán)上取代基：鄰、間位吸電子基酯基：甲酸酯最好，乙酰基、氰基活性減低；硝基則激活鈣通道p152鹽酸地爾硫卓（Diltiazem Hydrochloride）化學名： (+)-順-3-乙酰氧基-5-2-(二甲氨基)乙基-2,3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮卓-4(5H)-酮鹽酸鹽 手性：有2個手性碳，4個立體異構體，順式d-異構體（2S,3S）活性最高，臨床用2S,3S異構體，比旋度

17、+115 +120 (1%H2O)。合成地爾硫卓的作用與用途苯并硫氮卓類鈣通道阻滯劑。臨床用于治療心絞痛、高血壓及心律失常。代謝O-脫甲基N-脫甲基脫乙?；}酸維拉帕米（Verapamil Hydrochloride）化學名： ()-5-(3,4-二甲氧苯乙基)甲氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈鹽酸鹽苯烷基胺類：兩條多取代苯烷基鏈 與氮相連手性含有手性碳，右旋體使冠脈血流量增加， 用于治療心絞痛左旋體是室上性心動過速首選藥維拉帕米作用與用途作用： 抑制血管平滑肌細胞和心肌。 抑制心肌慢反應動作電位細胞（如竇房結和房室結細胞），引起竇性心率減慢和傳導延遲。用途（藥用外消旋體）：

18、治療心絞痛、心律失常等。英語詞匯Calcium Channel Blockers 鈣通道阻滯劑Nifedipine 硝苯地平Diltiazem 地爾硫卓Verapamil 維拉帕米第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑Sodium and Potassium Channels Blockers鈉通道阻滯劑（抗心律失常）： 抑制Na+內(nèi)流，從而抑制心肌細胞動作電位振幅及超射幅度，減慢傳導，延長有效不應期，具有抗心律失常作用。鉀通道阻滯劑（抗心律失常） 抑制電位依賴性鉀通道，延長動作電位時程，延長復極過程而使有效不應期明顯延長，從而達到抗心律失常的目的?？剐穆墒СＫ幬锓诸惪剐穆适СＫ?Antiarrhythmi

19、c drugs)分為四類： I類： 鈉通道阻滯劑 II類： -受體阻滯劑 III類：鉀通道阻滯劑，又稱延長動作電 位時程藥物 IV類： 鈣通道阻滯劑鈉通道阻滯劑分類鈉通道阻滯劑（I類抗心律失常藥）， 分為Ia、Ib、Ic三個亞類。Ia類： 抑制鈉通道 延長心室復極期 延長心肌有效不應期代表藥物：奎尼?。≦uinidine）、普魯卡因胺（Procainamide）。Ib類： 抑制Na+內(nèi)流作用弱 促進K+外流作用大 對心肌復極一般不影響 代表藥物：美西律、利多卡因Ic類： 抑制鈉通道作用較強 抑制心肌自律性和傳導性，明顯延長有效不應期。 代表藥物：普羅帕酮鈉通道阻滯劑代表藥物奎尼?。≦uinid

20、ine ）美西律（Mexiletine ）硫酸奎尼?。≦uinidine Sulfate）為金雞納樹皮生物堿成分之一。鹽酸美西律（Mexiletine Hydrochloride）化學名：()-1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽手性：含有一個手性碳，藥用外消旋體。 結構特點氨基乙醇的醚類化合物苯氧乙胺類化合物鹽酸美西律的作用與用途作用： Ib類抗心律失常藥。對心肌抑制作用微弱。用途：臨床用于治療室性心律失常。鉀通道阻滯劑III類抗心律失常藥，又稱延長動作電位時程藥物。作用：主要通過抑制電位依賴性鉀通道，延長動作電位時程，表現(xiàn)為延長復極過程而使有效不應期明顯延長，從而達到抗心律失常的目

21、的。代表藥物：胺碘酮、索他洛爾等。鹽酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）化學名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽理化性質(zhì)羰基的反應： 與2，4-硝基苯肼反應生成苯腙衍生物。鹽酸胺碘酮的作用與用途作用：III類抗心率失常藥物。鉀通道阻滯劑。 阻滯心肌細胞的電壓敏感性通道，使K+外流速率減慢。 延長動作電位時程和有效不應期。用途：臨床用于室上性心律失常、室性早博、室性心動過速、心室顫動的控制及預防。索他洛爾(Sotalol ) 化學名：d,l- N -4-1-羥基-2-(1-甲基乙基)氨基乙基苯基甲磺酰胺手性：含一個手性碳，

22、藥用d-異構體和l-異構體組成的外消旋混合物。d-異構體和l-異構體具有相似的III類抗心律失常作用。l-異構體顯示-受體阻斷作用。索他洛爾的作用與用途作用： 兼有-受體阻斷作用（II類）和延長動作電位時程（III類）的抗心率失常藥物。用途：臨床用于治療室性及室上性心律失常，具有抗室顫作用。英語詞匯Antiarrhythmic drugsdrugs prolonging the action potential durationPotssium channel blockers第四節(jié) 血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓作用機理血管緊張素II主要藥理作用： 目前已知最強的血

23、管收縮劑之一 刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮簡言之，血管緊張素II通過收縮小動脈平滑肌和增加鈉的重吸收兩種機制使血壓升高。 抗高血壓作用機理血管緊張素轉化酶抑制劑： 抑制血管緊張素轉化酶，減少血管緊張素II的生成，使血壓下降。 血管緊張素II受體拮抗劑： 選擇性阻斷血管緊張素II與血管緊張素II受體（AT1亞型）的結合而發(fā)揮抗高血壓作用。代表藥物卡托普利（Captopril）馬來酸依那普利（Enalapril maleate） 氯沙坦鉀 (Losartan potassium) 纈沙坦（Valsartan） 血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhi

24、bitors, ACEI)發(fā)現(xiàn)藥物-受體相互作用構效關系第168頁對酶有抑制作用抑酶活性提高卡托普利（Captopril）1-(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸結構特點脯氨酸衍生物，含丙酰側鏈血管緊張素轉化酶抑制劑，先導物九肽替普羅肽。降壓作用明顯；副作用：干咳、味覺喪失討論題從先導物替脯羅肽到卡托普利的演化過程。合成（改書中錯誤）親核加成；酰氯與L-脯氨酸反應；消旋體拆分：與二環(huán)己胺成鹽，利用在KHSO4溶液中溶解度不同分離2-甲基丙烯酸硫羥乙酸2-甲基-3-乙酰巰基丙酸酰氯與L-脯氨酸反應得異構體混合物與二環(huán)己胺成鹽，因其在硫酸氫鉀中的溶解度不同而分離堿水解脫去乙?；?/p>

25、卡托普利。 馬來酸依那普利(Enalapril maleate) 化學名：1-N-1S-(乙氧羰基)-3-苯基丙基-L-丙氨酰-L-脯氨酸馬來酸鹽手性：分子中有三個手性中心，有旋光性，20D為-42.3（1%CH3OH）。依那普利的作用與用途作用： 血管緊張素轉化酶抑制劑。 是依那普利拉(enalaprilat)的前藥。在體內(nèi)水解為依那普利拉而發(fā)揮作用，作用比卡托普利強，持續(xù)時間較久。用途：臨床用于各型原發(fā)性高血壓、腎性高血壓和充血性心力衰竭。ACEI與酶的作用 陰離子部分：與ACE的正電荷以離子鍵結合；羰基部分：與ACE以氫鍵結合；陰離子部分：與酶的鋅離子結合。如含巰基、含二羧基、含磷酰基的

26、ACEI。 第168頁圖4-14The common amino acids with their 3 and 1 letter codes Glycine, Gly,G甘氨酸Alanine, Ala, A丙氨酸Valine,Val,V纈氨酸Leucine,Leu,L亮氨酸Phenylalanine,Phe,F苯丙氨酸Cystein,Cys,C半胱氨酸Threonine,Thr,T蘇氨酸Glutamine,Gln,Q谷氨酰胺Asparagine,Asn,N天冬酰胺Methionine,Met,M蛋氨酸Tyrosine,Tyr,Y酪氨酸Serine,Ser,S絲氨酸Proline,Pro,P脯氨

27、酸Tryptophan,Trp,W色氨酸Aspartic acid,Asp,D天冬氨酸Glutamic acid,Glu,E谷氨酸Lysine,Lys,K賴氨酸Arginine,Arg,R精氨酸Histidine,His,H組氨酸ACEIP 168 表4-6SH置換為OH無活性，L-脯氨酸換成D-脯氨酸活性降低。L-構型活性高，D-構型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高引入雙鍵后，成平面環(huán)，可保持活性 換成-PO3H2，-CONHOH等基團，活性有所減弱，酯化后脂溶性增強，有利于吸收引入親脂取代基，增強活性，延長作用時間酯化后活性更高，減少不良反應，也可用羧基替代血管緊張素II受體拮抗劑

28、(angiotensin II receptor antagonists, AT1)AT1受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物，拮抗血管緊張素II受體，作用弱，選擇性好。（1976年發(fā)現(xiàn)）1988年發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯四氮唑類，特異性阻滯AT1受體。1995年氯沙坦上市。氯沙坦 (Losartan ) 化學名： 2-丁基-4-氯-1-對-(鄰-1H-四唑-5-基苯基)芐基咪唑-5-甲醇 單鉀鹽（2-Butyl-4-chloro-1-p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl) benzyl imidazole-5-methanol monopotassium salt）結構特征有三部分

29、組成： 四氮唑環(huán) 聯(lián)苯 咪唑環(huán)氯沙坦 (Losartan )理化性質(zhì)酸性(中等強度)，pKa 4.9 可成鹽。氯沙坦鉀 (Losartan potassium) ，1995年首個上市Ang II 受體拮抗劑作用第一個非肽類血管緊張素II受體（AT1）拮抗劑，口服有效。使收縮壓、舒張壓均降低，同時能改善左心室功能，對血漿脂質(zhì)無明顯影響。臨床用于治療高血壓。不會引起因緩激肽積聚而出現(xiàn)干咳的副作用氯沙坦衍生物（對AT1選擇性提高）纈沙坦（Valsartan） 化學名：N -(1-氧代戊基) - N -2-(1 H 四唑-5-基) 1,1-聯(lián)苯基-4-基甲基 -L-纈氨酸作用：非肽類血管緊張素AT1受

30、體拮抗劑。對心收縮功能及心率無明顯影響?？诜昭杆?，可與氫氯噻嗪合用，降壓作用增強。臨床用于治療高血壓。構效關系聯(lián)苯芐基骨架酸性基團（I）34個原子直鏈烷基（II）親脂性基團(III)氫鍵受體或供體(IV)學習重點卡托普利、氯沙坦作用機制構效關系理化性質(zhì)英語詞匯Angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEIAngiotensin II receptor antagonists第五節(jié) NO供體藥物 (NO donor drugs)一氧化氮（NO）是心血管系統(tǒng)的信使分子美國藥理學家Furchgott和Murad獲1998年諾貝爾醫(yī)學獎。NO內(nèi)皮舒張因

31、子(Endotheliumderived relaxing factor,EDRF)：松弛血管平滑肌，擴張血管 減少回心血量 擴張冠狀動脈 降低心肌耗氧量 NO供體藥物抗心絞痛藥 NO供體藥物的主要臨床用途。心絞痛及發(fā)病原因心絞痛：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的常見癥狀，心絞痛的原因：冠狀動脈供血不足，引起心臟急劇的、暫時的缺血、缺氧。對策：增加冠脈流量可調(diào)整氧的供應，降低心肌耗氧量亦能改善供求關系?？剐慕g痛藥分類根據(jù)作用機理分三類： NO供體藥物（硝酸甘油） 鈣通道阻滯劑 -受體阻滯劑硝酸酯及亞硝酸酯類經(jīng)口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心絞痛作用明顯副作用：脂溶性大，易透過血腦屏障，引起頭痛。代表藥

32、物硝酸甘油 硝酸異山梨酯硝酸甘油（Nitroglycerin）1,2,3-丙三醇三硝酸酯低溫條件下可凝固成為兩種固體形式:穩(wěn)定的雙棱形晶體和不穩(wěn)定的三斜晶形。堿性條件下可迅速水解。有機硝酸酯類血管擴張劑。主要用于治療心絞痛，吸收快，起效快。連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受性。作用特點經(jīng)口腔粘膜吸收，迅速，起效快。英語詞匯Antianginal drugs第六節(jié) 強心藥（Cardiac Agents）強心藥：增強心肌收縮力的藥物，又稱正性肌力藥（Inotropic Agents），用于治療充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)。分類強心苷類和非苷類兩大類強心苷類（Cardi

33、ac glycosides）可抑制Na+/K+-ATP酶，使鈉泵失靈，細胞內(nèi)Na+濃度增高，興奮Na+-Ca2+交換系統(tǒng)，使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加，結果是細胞內(nèi)Ca2+量增加，增強心肌收縮力。代表藥物地高辛（Digoxin）。非苷類強心藥（Nonglycoside cardiac agents）磷酸二酯酶抑制劑-受體激動劑（兒茶酚胺類）鈣敏化藥磷酸二酯酶抑制劑（Inhibitors of phosphodiesterase）選擇性抑制磷酸二酯酶，阻礙心肌細胞內(nèi)的cAMP降解，細胞內(nèi)cAMP含量增加激活多種蛋白酶，使心肌膜上鈣通道開放，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，增加心肌收縮力。 氨力農(nóng)

34、米力農(nóng)-受體激動劑(-Adrenergic agonists)主要興奮1-受體，激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉化為cAMP，促進Ca2+進入心肌細胞膜，增強心肌收縮力。 多巴酚丁胺鈣敏化藥（Calcium sensitizers）是一類能增加肌纖維絲對Ca2+敏感性的藥物，即能使生理濃度的Ca2+游離產(chǎn)生更強的張力，又稱收縮蛋白Ca2+敏感性增強劑。如匹莫苯（Pimobendan）。代表藥物地高辛（Digoxin）多巴酚丁胺（Dobutamine） 氨力農(nóng)（Amrinone） 地高辛（Digoxin）強心甙（強心甾烯）類。特點安全范圍?。?有小劑量與中毒劑量接近鹽酸多巴酚丁胺(Dobutamine

35、 hydrocholoride)化學名：()-4-2-3-(4-羥基苯基)-1-甲基丙基氨基乙基-1,2-苯二酚鹽酸鹽手性：含一個手性碳，左旋體選擇性激動1受體和激動1受體，右旋體選擇性激動1受體和阻滯1受體。藥用外消旋體。作用與用途作用：選擇性心臟1-受體激動劑。用途：臨床用于治療心衰、休克及術后低血壓。氨力農(nóng)（Amrinone） 化學名：5-氨基-(3,4-二吡啶)-6(1H)-酮（5-Amido-(3,4-bipyridine)-6(1H)-one）作用：磷酸二酯酶抑制劑。用于急、慢性心功能不全。第七節(jié) 調(diào)血脂藥（Lipid Regulators）血脂（血漿和血清中的脂質(zhì)）：包括膽固醇、

36、甘油三酯、磷脂及其與載脂蛋白形成的各種可溶性的脂蛋白。血漿中脂蛋白：乳糜微粒（CM） 極低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL）高脂血癥高脂血癥：血中存在過量脂質(zhì)（VLDL、LDL增多）。血漿中HDL有利于預防動脈粥樣硬化。調(diào)血脂藥降血脂藥。降血脂藥分類一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑二、影響膽固醇和甘油三脂代謝的藥物：苯氧酸衍生物、煙酸類、其他類型等。一、HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶抑制劑作用機理羥甲戊二酰輔酶A還原酶：催化-羥基-甲基戊二酰輔酶A還原為甲羥戊酸，是內(nèi)源性膽固醇合成的關鍵步驟（膽固醇生物合成的限速酶）。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑

37、制劑(HMG-CoA reductase inhibitors)可競爭性抑制HMG-CoA還原酶，降低內(nèi)源性膽固醇水平。美伐他汀20世紀70年代初，日本微生物學家發(fā)現(xiàn)抑制HMG-CoA還原酶，西方國家投入人力物力研究，1987年默克公司的Lovastatin上市。美伐他汀衍生物普伐他汀是美伐他汀的活性代謝物。辛伐他汀半合成獲得；副作用：橫紋肌溶解癥新型他汀類藥物構效關系I:羥基內(nèi)酯環(huán)II:2個碳III:萘環(huán)、吡咯環(huán)、喹啉環(huán)IV:氟苯取代，保持活性辛伐他?。⊿imvastatin）作用：HMG-CoA還原酶抑制劑。 降低總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、極低密度脂蛋白-膽固醇及甘油三酯。 提高高密

38、度脂蛋白-膽固醇水平。Atorvastatin阿托伐他汀HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）構效關系3,5-二羥戊酸結構部分（）是抑制HMG-CoA還原酶的活性必需結構。中間聯(lián)接碳橋（）應是兩個碳原子的距離，若為乙烯型碳鏈聯(lián)接仍能保持活性。手性脫氫萘（）是疏水結合的重要基團，有一定的平面要求。代表藥物洛伐他?。↙ovastatin）1S-1(R*),3,7,8(2S*,4S*)8a- 2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氫-3,7-二甲基-8- 2-(四氫-4-羥基-6氧-2H-吡喃-2-基)乙基-1-萘酯結構特點有三部分組成： 六氫萘環(huán) 四氫吡喃環(huán)（-羥基內(nèi)酯環(huán)） 2-甲基丁酸酯基洛伐他汀作

39、用、性質(zhì)作用：在體內(nèi)水解為-羥基酸衍生物是HMG-CoA還原酶的有效抑制劑。是前藥用途：臨床用于治療高膽固醇血癥。理化性質(zhì)：白色結晶性粉末，不溶于水，略溶于甲醇、乙醇和乙腈。在水溶液中內(nèi)酯環(huán)水解生成羥基酸衍生物。二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物苯氧基烷酸類氯貝丁酯（Clofibrate） 1962年發(fā)現(xiàn)有降血脂作用，副作用：膽結石引起死亡。進行結構改造I:苯環(huán)上取代基II:碳鏈長度III:羧基鄰近碳兩個甲基的必要性；羧基or 酯基吉非貝齊（Gemfibrozil）5-(2,5-二甲苯基氧基)-2,2-二甲基戊酸合成Carboxylic acids cannot undergo substitu

40、tion reactions at the -carbon, because a base will remove a proton from the OH group instead of from the -carbon, since the OH group is more acidic.Conversion of Carboxylic Acids into Esters without Use of Alcohols Reaction between carboxy anions and alkyl halides吉非貝齊的作用、用途與理化性質(zhì)作用與用途：主要通過降低總膽固醇和甘油三酯

41、而達到降血脂的效果，作用比氯貝丁酯強而持久。理化性質(zhì)：白色結晶性粉末， 在氯仿中極易溶解，在甲醇、乙醇、丙酮或己烷中易溶，在水中不溶，在氫氧化鈉試液中易溶。 mp.5861（中國藥典2000版）， mp.6163（教材） 苯氧乙酸類 中間連接鏈部分n的數(shù)目為03均有較好的降脂作用。若氧原子被硫原子取代，可以增強降血脂活性。分子中羧基為降血酯活性的必需基團Ar為親脂性的取代苯環(huán)。在苯環(huán)合適位置上引入氯、烷基、烷氧基等基團可增強活性。煙酸類煙酸肌醇酯： 前藥：活性成分是煙酸英語詞匯HMG-CoA reductase5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentan

42、oic acid降血脂代表藥物洛伐他?。↙ovastatin）吉非貝齊（Gemfibrozil）第八節(jié) 抗血栓藥(Antithrombotic Drugs)抗血栓藥分類： 根據(jù)作用機制分為三類： 一、抗血小板藥 二、抗凝血藥 三、溶血栓藥（Thrombolytic agents）：促進纖維蛋白溶解而使血栓溶解，多為酶類?？寡ㄋ幹饕莆湛寡“逅幒涂鼓幹械幕瘜W藥物。一、抗血小板藥(Antiplatelet agents)血小板對動脈粥樣硬化的發(fā)病、血栓形成均起重要作用?？寡“逅幣R床用途： 血栓性疾病（冠脈血栓，腦血栓）等。阿司匹林抗炎藥環(huán)氧酶抑制劑（作用機制）抗血栓氯吡格雷（Clopidogrel）化學名：(+)-(S)-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并3,2-c吡啶-5(4H)-乙酸甲酯理化性質(zhì)：無色油狀物，其硫酸鹽為白色或類白色結晶性粉末。結構特點噻吩并四氫吡啶類衍生物手性：含有一個手性碳，藥用S構型，右旋體。體外無活性，在體內(nèi)代謝，生成活性代謝物（結構未明確）。 氯吡格雷作用與用途作用：抗血小板藥，是血小板聚集抑制劑。用途：臨床用于預防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等。ADP:adenosine di