基于低頻振幅算法的難治性癲癇發(fā)作間期靜息態(tài)功能磁共振成

1、基于低頻振幅算法的難治性癲癇發(fā)作間期靜息態(tài)功能磁共振成像研究李陳渝1 ，方維東2，王學(xué)峰1（400016 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，神經(jīng)內(nèi)科1；放射科2)摘要 目的：采用功能磁共振成像（fMRI）探討難治性癲癇患者發(fā)作間期腦功能的改變。方法：對難治性癲癇患者和健康對照的功能磁共振數(shù)據(jù)均采用低頻振蕩振幅（ampltitude of low frequency fluction, ALFF）算法分別進(jìn)行處理，計算并對比難治性癲癇組相比健康對照組ALFF改變的腦區(qū)，分析ALFF改變腦區(qū)與病程的相關(guān)性。結(jié)果：靜息狀態(tài)下難治性癲癇組與對照組相比ALFF值增強的腦區(qū)主要有中腦，橋腦，尾狀核，額下回及

2、雙側(cè)海馬旁回，海馬等部位；ALFF值減弱的腦區(qū)主要有雙側(cè)額葉，右側(cè)顳上回，扣帶回后部及相鄰的楔前葉，且右側(cè)顳中回的ALFF值與病程呈負(fù)相關(guān)（r=-0.71, P0.05）。結(jié)論：難治性癲癇患者發(fā)作間期存在廣泛的腦功能異常，且與癲癇病程相關(guān)。ALFF有助于揭示難治性癲癇潛在的病理生理機制。關(guān)鍵詞：低頻振幅；難治性癲癇；功能磁共振成像； 中圖分類號 R742.1；R445.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 AStudy of amplitude of low frequency fluctuation in interictal drug refractory epilepsy using resting-stat

3、e Function MRILi Chenyu1, Fang Weidong2, Wang Xuefeng1（Department of Neurology1, Department of Radiology2, First Affiliated Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing, 400016, China）Abstract Objective To investigate the interictal of brain function in patients with drug refractory epilepsy (D

4、RE) in resting state with blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging (BOLD-fMRI). Methods Date of fMRI in all subjects were calculated and compared using the method of ampltitude of low frequency fluction(ALFF), the correlation between ALFF and disease duration was analy

5、sed. Results DRE showed significantly strengthened ALFF in midbrain, pons, caudate, inferior frontal gyrus and bilateral parahippocampal gyrus, HYPERLINK javascript:void(0) hippocampus compared with normal controls; Weakened ALFF were found in bilateral frontal lobe, right superior temporal gyrus, a

6、nterior cingutate and precuneus, a correlation analysis of ALFF at each voxel in the whole brain against the disease duration in the epilepsy with drug refractory revealed a significantly negative correlation in right middle temporal gyrus (r=-0.71, P0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究內(nèi)容均詳細(xì)告知所有受試，并簽署知情同意書。1.2數(shù)

7、據(jù)采集及預(yù)處理1.2.1數(shù)據(jù)采集本研究所有數(shù)據(jù)均由一位經(jīng)驗豐富的放射專業(yè)技術(shù)人員在3.0 T GE（HDXt，Milwaukee，USA） MRI 儀采集完成。囑受試安靜閉眼仰臥，用配套的頭盔及海綿枕固定頭部，佩戴耳塞以避免機器噪音刺激干擾成像質(zhì)量，避免系統(tǒng)性思維活動，掃描時無其他任何任務(wù)。圖像采集參數(shù)如下：T1像采用梯度回波序列獲得，脈沖重復(fù)時間（repeat time，TR）/回波時間（echo time，TE）=12.2ms/5.176ms，反轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）=15，層厚=1.2mm，視野（field of view，F(xiàn)OV）=24cm24cm，矩陣=256256，采用

8、單次激勵，全腦共采集156層軸面圖像，掃描時間6分53秒。fMRI成像采用磁化準(zhǔn)備快速梯度回波序列（echo-planar sequence，EPI），成像范圍覆蓋全腦。掃描參數(shù)：TR/TE=2000ms/40ms，F(xiàn)A=90, 層厚=4mm，F(xiàn)OV=24cm24cm，矩陣=6464，掃描時間8分鐘，共獲得240個時間點。掃描結(jié)束后，所有圖像均由1名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生對圖像質(zhì)量進(jìn)行評定,未發(fā)現(xiàn)明顯的腦結(jié)構(gòu)異常。1.2.2 圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理所有圖像數(shù)據(jù)均在Matlab 7.1平臺和SPM8（Satistical Parametric Mapping）的基礎(chǔ)上運用DPARSF (Data proe

9、essing Assistant for Resting-State fMRI)軟件進(jìn)行圖像預(yù)處理。為保證進(jìn)入分析時間點數(shù)據(jù)的穩(wěn)定，首先刪除前10個時間點，后230個時間點的圖像數(shù)據(jù)進(jìn)入后續(xù)分析。將DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為.img圖像后進(jìn)行頭動校正，排除頭部平動（x，y，z三個方向）大于1.0mm，轉(zhuǎn)動大于1的受試者。將校正后的圖像與SPM8自帶的標(biāo)準(zhǔn)EPI模板進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化（normalize），歸一化到標(biāo)準(zhǔn)的MNI（Monteral Neurological Institute）系統(tǒng)后將每個體素重采樣至（333）mm3，為降低空間噪聲，提高信噪比，采用全寬半高值（full-width at hal

10、f-maximum, FWHM）為8mm3的高斯核函數(shù)進(jìn)行空間平滑。為減少低頻線性漂移和高頻生理性噪音的影響5，進(jìn)行去線性漂移后還要做帶通濾波處理（0.010.08Hz）。ALFF分析統(tǒng)計ALFF分析采用REST1.5（/forum/REST_V1.5）軟件完成。對DRE組和健康對照組運用SPM8采用單樣本t檢驗進(jìn)行組內(nèi)分析，采用標(biāo)準(zhǔn)MNI152模板生成單樣本ALFF統(tǒng)計腦圖。對兩組受試的ALFF腦圖進(jìn)行雙樣本t檢驗，當(dāng)P10voxels時，認(rèn)為兩組間ALFF有統(tǒng)計學(xué)差異，將結(jié)果疊加顯示在模板上，得出DRE組與對照組相比有改變的ALFF腦區(qū)。運用SPM8將DRE組的ALFF腦圖與病程進(jìn)行相關(guān)分

11、析，結(jié)果以P0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果雙樣本t檢驗結(jié)果顯示，與健康對照相比，DRE患者ALFF增強的腦區(qū)主要位于中腦，橋腦，尾狀核，額下回及雙側(cè)海馬旁回，海馬等部位（圖1和表1）；雙側(cè)額葉，右側(cè)顳上回，扣帶回后部及相鄰的PCu的ALFF值減弱（圖2和表2）。DRE患者的病程與右側(cè)顳中回的ALFF值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.71, P0.05; 圖3）。全腦內(nèi)未發(fā)現(xiàn)有與病程呈正相關(guān)關(guān)系的ALFF腦區(qū)。 表1 藥物難治性癲癇組與對照組相比ALFF值增強腦區(qū)Brain areasx, y, z aTCluster sizePons6，-11，-303.4691L Parahippocampal Gyru

12、s-18，-5，-122.2130L Caudate-9，10，-63.2622L Inferior Frontal Gyrus-21，27，-182.8124Midbrain8，-14，-343.1440Abbreviations: T: t-score; L, left. a MNI coordinates.表2 藥物難治性癲癇組與對照組相比ALFF值減弱腦區(qū)Brain areasx, y, z aTCluster sizeFontal lobe-9，30，9-2.8361Anterior Cingulate9，36，6-4.1639R Superior Temporal Gyrus63，

13、-48，27-4.0238R Precuneus 9，-66，30-3.3640Abbreviations: T: t-score; R, right. a MNI coordinates.圖1 藥物難治性癲癇患者與對照組比較ALFF增高區(qū)域圖2 藥物難治性癲癇患者與對照組比較ALFF降低區(qū)域圖3 藥物難治性癲癇患者與病程相關(guān)的ALFF腦區(qū)3討論BOLD信號是靜息狀態(tài)下大腦各區(qū)域神經(jīng)元自發(fā)性神經(jīng)活動產(chǎn)生的低頻振蕩信號。ALFF通過觀察腦部功能活動BOLD信號相對基線變化的幅度，從能量角度反映大腦個區(qū)域在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動水平的高低6。DRE患者發(fā)作間期癇樣放電可導(dǎo)致BOLD信號偏離基線幅度增大

14、，引起ALFF增加，即ALFF增加反映腦神經(jīng)元自發(fā)活動增加，ALFF減低代表腦神經(jīng)元自發(fā)活動減低。大腦進(jìn)行高級神經(jīng)精神活動的基礎(chǔ)是大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)組成的興奮和抑制動態(tài)平衡的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)7。癇性發(fā)作是神經(jīng)元高度的興奮性和過度的同步化活動、抑制性神經(jīng)元功能的降低、非特異性誘因共同作用的結(jié)果。異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)的失衡是引起癲癇持久反復(fù)發(fā)作的根本原因8。神經(jīng)元突觸重組及膠質(zhì)細(xì)胞增生均可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高或興奮閾值下降，導(dǎo)致癇性放電的廣泛傳播。本研究運用ALFF算法分析發(fā)現(xiàn)DRE患者發(fā)作間期靜息狀態(tài)下中腦、橋腦、尾狀核、額下回及雙側(cè)海馬旁回、海馬等腦區(qū)的ALFF值與對照組相比顯著增強，提

15、示這些部位的腦部神經(jīng)元自發(fā)活動增加。以上廣泛的大腦區(qū)域的活動異常，進(jìn)一步驗證了癇性活動的起始和播散存在廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異?；A(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)DRE患者中腦及橋腦的ALFF值較對照組明顯增高。腦干系統(tǒng)主要為縱貫中腦、橋腦和延腦的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，動物實驗中該區(qū)域給予電刺激時即可產(chǎn)生狂奔及強直性發(fā)作。如果去除與大腦皮層及腦干其它結(jié)構(gòu)的聯(lián)系，單獨刺激腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)也可誘發(fā)強直性發(fā)作，表明強直性發(fā)作主要起源于腦干，特別是中腦下部和橋腦的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。在對全面強直陣攣癲癇的腦電聯(lián)合研究中發(fā)現(xiàn)腦干系統(tǒng)的神經(jīng)自發(fā)活動增加與癇樣放電的產(chǎn)生關(guān)系密切10。目前推測強直性發(fā)作起源于腦干，同時有丘腦-皮層系統(tǒng)的參與，與強直發(fā)作和陣

16、攣等發(fā)生和傳播有關(guān)。且腦干系統(tǒng)與大腦皮層之間存在廣泛的非特異性的纖維連接，可能與全面發(fā)作時意識喪失有關(guān)9。本研究選取研究對象以復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作者居多，腦干系統(tǒng)ALFF值的增加考慮與DRE患者發(fā)作時出現(xiàn)全面性發(fā)作有關(guān)?；缀吮环Q為一組皮層下的運動中樞，與大腦皮層之間存在廣泛聯(lián)系，和 HYPERLINK /view/14511.htm t _blank 大腦皮層及小腦共同起到控制和調(diào)節(jié)運動的功能。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作間期癇樣放電及全面性發(fā)作與尾狀核有關(guān)11。本研究中DRE組以左側(cè)尾狀核為主的雙側(cè)基底節(jié)區(qū)的ALFF值明顯升高，進(jìn)一步驗證了DRE患者在發(fā)作間期靜息狀態(tài)下基底核自發(fā)功能異常的現(xiàn)象。海

17、馬回路作為情感行為的解剖基礎(chǔ)，在學(xué)習(xí)、記憶及情感行為與神經(jīng)內(nèi)分泌的控制中起著重要的作用 12。動物實驗中，雙側(cè)海馬結(jié)構(gòu)被切除后除表現(xiàn)近期記憶能力的喪失外，還表現(xiàn)行為的改變，如嗜睡、安靜、淡漠、無表情及自發(fā)運動的消失。作為腦內(nèi)非常易發(fā)癇性活動的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為海馬是主要的TLE起源灶。多項研究發(fā)現(xiàn)TLE患者海馬結(jié)構(gòu)功能異常13，被認(rèn)為與TLE患者出現(xiàn)包括記憶障礙在內(nèi)的多種認(rèn)知功能障礙有關(guān)。DRE患者海馬及海馬旁回的ALFF值均增高，即活動增強，反映了其正常生理功能的喪失?？紤]是包括其在內(nèi)的內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)對癇性放電的產(chǎn)生和傳播起易化作用，也進(jìn)一步印證了目前認(rèn)為內(nèi)側(cè)顳葉是TLE最主要的起源灶的

18、理論。尤其是對于復(fù)雜部分繼發(fā)全面性發(fā)作的癲癇患者，通過邊緣系統(tǒng)，癇性放電可從內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)擴(kuò)散至顳葉外結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致了癲癇的全面性發(fā)作。許多研究表明，TLE的癇性活動的起始和易化不僅在內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)，其他更廣泛的內(nèi)側(cè)外腦功能網(wǎng)絡(luò)也參與其中。本研究中，以額中回為主的額葉ALFF值也顯著增高。額葉與思維、記憶、情感、社會行為、語言等多種認(rèn)知功能有關(guān)。額葉功能異常，將導(dǎo)致癲癇患者多項正常生理功能障礙，社會適應(yīng)能力差，甚至產(chǎn)生行為異常等精神癥狀。在對DRE患者合并抑郁障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇是癲癇患者合并抑郁障礙的明顯危險因素。在既往的SPECT研究中均報道了抑郁癥患者的額葉血流灌注狀態(tài)異常14，提示

19、了以額葉為主的異常腦網(wǎng)絡(luò)可能參與抑郁的發(fā)生。既往研究證實TLE患者存在額葉的血流動力學(xué)改變15，并認(rèn)為可能影響了額葉的正常功能。本研究中ALFF值在以額中回為主的額葉異常增高，提示DRE患者額葉功能存在顯著異常，考慮為長期反復(fù)的癇性放電導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常，也能解釋DRE患者出現(xiàn)抑郁障礙的重要原因。大腦中存在多個低頻振蕩網(wǎng)絡(luò)，其中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）是靜息狀態(tài)下研究最為廣泛的功能網(wǎng)絡(luò)之一，主要包括后扣帶回/楔前葉、腹側(cè)前扣帶回/內(nèi)側(cè)前額葉、角回、頂葉、顳葉等結(jié)構(gòu)16。本研究中靜息狀態(tài)下DRE組ALFF值明顯減弱的腦區(qū)主要包括雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉，楔前葉，右

20、側(cè)顳上回及扣帶回后部，大部分屬于DMN腦區(qū)范圍內(nèi)，與既往研究結(jié)果相一致17。目前對于DMN的功能主要認(rèn)為與內(nèi)省自控、認(rèn)知和情感過程相關(guān)。DRE患者長期反復(fù)的癇性放電可致DMN掛起，影響DMN的正常功能，可能與DRE患者記憶、注意及認(rèn)知功能受損有關(guān)。本研究結(jié)果中DMN腦區(qū)活動的顯著減弱，進(jìn)一步解釋了癇性發(fā)作時出現(xiàn)意識障礙的原因。本研究中對DRE患者的病程與全腦的ALFF值進(jìn)行相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)病程與右側(cè)顳中回的ALFF值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.71, P0.05）。說明隨著患者病程延長，癇性放電的反復(fù)發(fā)作，顳葉腦區(qū)的活動水平進(jìn)一步減弱。但由于本研究無同步腦電數(shù)據(jù)支持，且由于研究對象均為多年發(fā)作的難治性

21、癲癇患者，不能隨意停用抗癲癇藥物，試驗結(jié)果不能完全排除抗癲癇藥物的影響，因此在以后的試驗中尚需進(jìn)一步改進(jìn)。綜上所述，對難治性癲癇患者利用基于ALFF算法的功能磁共振成像研究結(jié)果表明DRE患者靜息狀態(tài)下的腦功能網(wǎng)絡(luò)存在廣泛性異常，并發(fā)現(xiàn)相關(guān)腦區(qū)的ALFF值與健康對照相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，這些結(jié)果的發(fā)現(xiàn)有助于從腦功能的角度了解癲癇患者的某些臨床癥狀的發(fā)病機理。這些區(qū)域的異常一方面可能與癲癇反復(fù)發(fā)作所致的廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損害，另一方面，這些區(qū)域的功能異?？赡芘c癲癇發(fā)作時的意識障礙有關(guān)，并且推測其可能是認(rèn)知功能和情緒障礙的病理生理基礎(chǔ)。本次試驗為初步探索難治性癲癇患者的病理生理機制提供了證據(jù)，提示了A

22、LFF算法可有效地用于難治性癲癇的基礎(chǔ)與臨床研究。參考文獻(xiàn)Olbrich A, Urak L, Groppel G, et al. Semiology of temporal lobe epilepsy in children and adolescents. Value in lateralizing the seizure onset zone corrected J. Epilepsy Res. 2002, 48(1-2): 103-10 Krakow K, Messina D, Lemieux L, et al. Functional MRI activation of individ

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