生命的奧秘解讀生命的密碼

1、生 命 的 奧 秘A Journey into Life1解讀生命的密碼一. 美麗的DNA雙螺旋二. 基因的表達(dá)及調(diào)控三. 人類(lèi)基因組計(jì)劃2人體來(lái)源于一個(gè)全能性的細(xì)胞受精卵受精卵全能性細(xì)胞囊胚多能性細(xì)胞胚胎發(fā)育細(xì)胞分化細(xì)胞分化伴隨著胚胎的發(fā)育人體由二百多種細(xì)胞構(gòu)成特定功能細(xì)胞3生命的密碼是什么？基因如何表達(dá)？基因表達(dá)的產(chǎn)物有哪些？影響基因表達(dá)的因素有哪些？TAGC41868年 Fridrich Miescher從膿細(xì)胞中提取“核素” 1944年 Avery等人證實(shí)DNA是遺傳物質(zhì)1953年 Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)1968年 Nirenberg發(fā)現(xiàn)遺傳密碼1972年Ber

2、g建立DNA重組技術(shù)1975年 Temin和Baltimore發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶1975-1976年 Gilbert和Sanger建立DNA 測(cè)序方法1985年 Mullis發(fā)明PCR 技術(shù)1990年 美國(guó)啟動(dòng)人類(lèi)基因組計(jì)劃(HGP) 1999年 中國(guó)人類(lèi)基因組計(jì)劃啟動(dòng)2001年 美、英等國(guó)完成人類(lèi)基因組計(jì)劃基本框架DNA的發(fā)現(xiàn)和研究簡(jiǎn)史5一、美麗的DNA雙螺旋生命的密碼61953年Watson和Crick最初的雙螺旋模型1953年 x-ray diffraction photograph of DNA1962年獲得諾貝爾獎(jiǎng)WilkinsDNA雙螺旋7 3, 5-磷酸二酯鍵核酸的共價(jià)結(jié)構(gòu)85 end

3、3 end5 end3 endRNADNA指出 A,T,G,C 9minor groovemajor grooveWatson-Crick的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型10原核細(xì)胞染色體DNA為雙鏈閉環(huán)DNA真核細(xì)胞染色體DNA為線(xiàn)性DNA11真核生物染色體的組成單位：核小體12真核生物染色體DNA組裝不同層次的結(jié)構(gòu)DNA （2nm）核小體鏈（ 11nm，每個(gè)核小體200bp）纖絲（ 30nm，每圈6個(gè)核小體）突環(huán)（ 150nm，每個(gè)突環(huán)大約75000bp）玫瑰花結(jié)（ 300nm ，6個(gè)突環(huán)）螺旋圈（ 700nm，每圈30個(gè)玫瑰花）染色體（ 1400nm，每個(gè)染色單體含 10個(gè)螺旋圈）1314DNA復(fù)

4、制 RNA 轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)翻譯逆向轉(zhuǎn)錄RNA復(fù)制中心法則基因（gene）：DNA上的功能單位，能夠編碼RNA或者蛋白質(zhì)的一段DNA序列?；虮磉_(dá)（gene expression）：基因轉(zhuǎn)錄與翻譯的過(guò)程。 二、基因的表達(dá)及調(diào)控15基因的表達(dá)16-1966：破譯遺傳密碼Nobel Prize in 1968Robert W. HolleyHar Gobind KhoranaMarshall Nirenberg視頻317gene1gene2gene3gene4組成性基因：所有細(xì)胞中均要表達(dá)的一類(lèi)基因，其產(chǎn)物 是對(duì)維持細(xì)胞基本生命活動(dòng)所必需的。組織特異性基因：不同類(lèi)型細(xì)胞中特異性表達(dá)的基因， 其產(chǎn)物賦予各

5、種類(lèi)型細(xì)胞特異的形態(tài) 結(jié)構(gòu)特征與功能。Why？18原核生物真核生物基因的表達(dá)調(diào)控染色體轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄后翻譯翻譯后19非翻譯區(qū)非翻譯區(qū)翻譯區(qū)ATGTAA轉(zhuǎn)錄終止子增強(qiáng)子啟動(dòng)子mRNA多肽轉(zhuǎn)錄因子外顯子內(nèi)含子啟動(dòng)子對(duì)于基因表達(dá)的時(shí)空特性起到重要的調(diào)節(jié)作用基因的表達(dá)調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控20tRNArRNAsnRNAtmRNARnase P RNAvRNAsgRNAsMRP RNASRP RNAsTelomerase RNARNA Transcripts Protein-coding mRNA Non-coding RNA Transcripts snoRNAsHousekeeping RNAs Regula

6、tory RNAmiRNAsiRNApiRNAlncRNAcircular RNAs 編碼RNA 非編碼RNA非編碼RNA的調(diào)控功能轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控21RNA研究的重大發(fā)現(xiàn)RNAi機(jī)制的發(fā)現(xiàn)1998，RNAi機(jī)制發(fā)現(xiàn)，結(jié)果發(fā)表在NATURE雜志。2006年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 肌肉蛋白的正義、反義和雙鏈RNA？斯坦福大學(xué)麻省理工大學(xué)在2002年度Science評(píng)選的10大科學(xué)成就中RNAi名列榜首。22RNAi的作用機(jī)制視頻423RNA干擾（RNA interference，RNAi）RNAi轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制：通過(guò)剪切mRNA或者抑制mRNA的翻譯，下調(diào)靶基因的表達(dá)水平。特使：miRNA（micr

7、oRNA）或者siRNA（small interfering RNA）加工者dicer:加工miRNA或者siRNA的前體的蛋白手術(shù)刀：RISC，RNA induced silencing complex（含AGO蛋白）目標(biāo)分子：靶基因的mRNA24基因修飾甲基化修飾乙酰化修飾染色體組蛋白修飾DNA修飾染色體水平的調(diào)控25基因修飾調(diào)控與疾病密切相關(guān)DNA甲基化與肥胖影響人體激素水平DNA甲基化26香山的紅葉?霜葉紅于二月花？紅葉能進(jìn)行光合作用么？27纏繞在核小體上的DNA如何被轉(zhuǎn)錄？2829expressedrepressedX葉綠體30生命體是由遺傳物質(zhì)基因控制的基因的差異造就了不同物種的出

8、現(xiàn)在同一物種或個(gè)體中生命特征和生命活動(dòng)的差異則取決于基因的表達(dá)原球藻原球藻在地球上的數(shù)量10兆億，人類(lèi)70億變形蟲(chóng)基因組堿基數(shù)量達(dá)6200億對(duì)人類(lèi)32億堿基對(duì)31耐輻射球菌環(huán)境：核反應(yīng)堆附近水中32納米比亞珍珠硫細(xì)菌直徑0.75mm以鐵為能源分泌硫酸古細(xì)菌33“ A woman without her man is nothing ” “ A woman,without her man, is nothing ” “ A woman:without her, man is nothing ” 3435哈佛大學(xué)研究員將5.3萬(wàn)單詞的書(shū)籍編碼進(jìn)了不到以萬(wàn)分之一克的DNA芯片中1g DNA1000億

9、張 DVD=36DNA晶體單晶體DNA人類(lèi)細(xì)胞中堿基數(shù)達(dá)32億對(duì)10億年的歷史變遷37CCR53839瘧疾鐮刀貧血癥腫瘤40 用藥個(gè)體化指導(dǎo)某種疾病+某種藥物治療效果各異？血藥濃度由個(gè)體差異肝臟負(fù)責(zé)藥物代謝P450基因肝硬化腹水41三、人類(lèi)基因組計(jì)劃中國(guó)癌癥年發(fā)病率統(tǒng)計(jì)不同性別惡性腫瘤的統(tǒng)計(jì)human genome project, HGP42對(duì)腫瘤已有的認(rèn)識(shí)臨床醫(yī)學(xué)確診治療未知內(nèi)容導(dǎo)致死亡43如何探索腫瘤“水下冰山”的未知內(nèi)容？解密人類(lèi)基因獲取足夠數(shù)量人類(lèi)基因組數(shù)據(jù)快速測(cè)序，海量分析相關(guān)的技術(shù)44人類(lèi)基因組計(jì)劃：1985年“計(jì)劃”提出，1990年“計(jì)劃”啟動(dòng)1. 揭開(kāi)30億個(gè)堿基對(duì)中的秘密2

10、. 繪制人類(lèi)基因組的圖譜目的：*與麥哈頓原子彈計(jì)劃及阿波羅登月計(jì)劃并稱(chēng)三大科學(xué)計(jì)劃45人類(lèi)基因組計(jì)劃涉及的內(nèi)容DNA測(cè)序遺傳圖譜、物理圖譜、序列圖譜、基因圖譜繪制測(cè)序技術(shù)比較基因組學(xué)、社會(huì)、法律、倫理研究生物信息學(xué)和計(jì)算生物學(xué)46計(jì)劃的進(jìn)程1986年6月美國(guó)能源部宣布了“人類(lèi)基因組計(jì)劃”草案1987年初下?lián)軉?dòng)經(jīng)費(fèi)550萬(wàn)美元，全年共計(jì)1.66億美元 1987年美國(guó)籌建“人類(lèi)基因組計(jì)劃”實(shí)驗(yàn)室1989年美國(guó)成立“國(guó)家人類(lèi)基因組研究中心”，第一任主任沃森1990年10月1日“人類(lèi)基因組計(jì)劃”正式啟動(dòng)，計(jì)劃15年投入30億美元1993年計(jì)劃修訂，明確了計(jì)劃的主要內(nèi)容，并確立首要任務(wù)人類(lèi)基因組的基因

11、圖譜構(gòu)建與分析，包括遺傳圖、物理圖和序列圖，以DNA序列圖最優(yōu)先47DNA序列圖遺傳圖物理圖48其他國(guó)家參與人類(lèi)基因組計(jì)劃1989年2月，英國(guó)開(kāi)始了人類(lèi)基因組計(jì)劃，全國(guó)協(xié)調(diào)，集中資源，“英國(guó)人類(lèi)基因組資源中心”免費(fèi)提供技術(shù)支持和材料服務(wù)。1993年，倫敦桑格中心成為全球最大的測(cè)序中心，獨(dú)立完成人類(lèi)基因組30%以上測(cè)序任務(wù)。1990年，法國(guó)啟動(dòng)“國(guó)家人類(lèi)基因組計(jì)劃”，完成3%測(cè)序任務(wù)。1990年，日本開(kāi)始7%的人類(lèi)基因組測(cè)序工作。 最終包括加拿大、丹麥、以色列、瑞典、芬蘭等國(guó)家都開(kāi)展了格具特色的人類(lèi)基因組研究。49 中國(guó)1999年9月加入這一國(guó)際協(xié)作組，成為參與這一計(jì)劃的唯一發(fā)展中國(guó)家。 我國(guó)承

12、擔(dān)的工作區(qū)域，位于人類(lèi)號(hào)染色體短臂上。由于這一區(qū)域約占人類(lèi)基因組的，因此簡(jiǎn)稱(chēng)為“項(xiàng)目”。 北京中國(guó)科學(xué)院華大基因組研究中心50中國(guó)人類(lèi)基因組計(jì)劃開(kāi)始于1993年9月28日 充分利用我國(guó)豐富的遺傳資源，進(jìn)行基因多樣性和疾病基因識(shí)別的研究。1. 引進(jìn)和建立了較完善的基因組研究體系2. 建立了多民族人群的DNA樣品庫(kù)3. 研究分析了南、北30個(gè)民族和人群的遺傳關(guān)系4. 克隆了一批疾病相關(guān)基因，如高頻耳聾、白血病、實(shí)體瘤等5. 多基因疾病定位以及功能基因研究為人類(lèi)起源的研究積累了豐富的素材成果目標(biāo)2，3 的優(yōu)勢(shì)在哪里？51 2002年2月12日, 歷時(shí)10載耗資30億美元的人類(lèi)基因組計(jì)劃最終完成, 并

13、報(bào)道了99% 的人類(lèi)基因組序列。世紀(jì)初基本完成的這項(xiàng)工作堪與阿姆斯特朗和奧爾德林乘坐阿波羅11號(hào)宇宙飛船登月相媲美。 從這時(shí)起, 生物學(xué)被重新劃分為前基因組和后基因組兩部分, 我們正生活在后基因組時(shí)代。人類(lèi)基因組草圖公布于Nature 和 Science 雜志52后基因組時(shí)代的 ENCODE 計(jì)劃（35個(gè)團(tuán)體）基因是如何被調(diào)控的？調(diào)控元件，基因片段3.5萬(wàn)2.1萬(wàn) 功能基因53DNA序列的測(cè)定有何意義？由DNA信息去追尋姓氏的起源54父系姓氏延續(xù)的遺傳學(xué)因素SRY基因: 觸發(fā)睪丸發(fā)生人類(lèi)的耳道多毛癥: Y染色體連鎖疾病其他基因: 多是Y染色體特有 父?jìng)髯幼觽鲗O55細(xì)胞核DNA 線(xiàn)粒體DNA 5

14、6曹操后代及曹操墓的鑒定尋根之旅57末代沙皇家庭成員身份鑒定線(xiàn)粒體母系遺傳特性電影：安娜斯塔西婭 58安娜安德森菲立普親王曾外孫英國(guó)菲立普親王59尋找夏娃:線(xiàn)粒體DNA尋找人類(lèi)的祖先人類(lèi)的遷徙之路60人類(lèi)基因組計(jì)劃的成果:人類(lèi)源流人類(lèi)起源于非洲。2. 為人類(lèi)族群關(guān)系的研究提供理論支持為社會(huì)經(jīng)濟(jì)活動(dòng)提供參考信息，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)意義，如： 酗酒問(wèn)題乙醛脫氫酶 分解酒精，漢族50% 缺少相關(guān)基因 喝牛奶習(xí)慣半乳糖酶分解乳糖，漢族90% 缺少相關(guān)基因4. 免疫基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)為人類(lèi)疾病的研究打開(kāi)了新的大門(mén)視頻6611. 開(kāi)啟診斷和治療自閉癥的新大門(mén)2. 解迷癌癥基因組3. 試管嬰兒和胚胎基因檢測(cè)和篩

15、查62基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展：1977年第一代測(cè)序技術(shù)問(wèn)世，由Fred Sanger及其同事首先發(fā)明Sanger雙脫氧鏈終止法測(cè)序成本高且測(cè)序速度慢63第二代測(cè)序技術(shù)大規(guī)模平行測(cè)序 大大降低測(cè)序費(fèi)用 擴(kuò)大了應(yīng)用范圍 增強(qiáng)了對(duì)基因組的分析能力邊合成邊測(cè)序，通過(guò)捕捉新合成的末端的標(biāo)記來(lái)確定DNA的序列。64第三代測(cè)序技術(shù)高通量、單分子測(cè)序邊合成邊測(cè)序特點(diǎn)：測(cè)序速度快測(cè)序容量大測(cè)序精度高直接檢測(cè)RNA甲基化檢測(cè)65基因組測(cè)序與個(gè)性化用藥多巴反應(yīng)性肌張力障礙雙胞胎及其家人基因組測(cè)序?qū)Ρ确治?，找出突變基因墨蝶呤還原酶（SPR） 針對(duì)性治療，治愈美國(guó)貝勒人類(lèi)基因組測(cè)序中心(第二代測(cè)序技術(shù)) 66智力發(fā)育遲緩（

16、Mabry 綜合癥）綜合癥Mabry 綜合癥高通量測(cè)序篩查22，000個(gè)基因PIGV基因突變編碼的酶蛋白失活堿性磷酸酶結(jié)合細(xì)胞膜失敗血液中堿性磷酸酶增多67人類(lèi)染色體堿基對(duì)中約有9的序列尚不能保證正確；基因的確切數(shù)目尚不能最后肯定，更沒(méi)有全部得到克?。粚?duì)已克隆的基因也只有一半左右了解它們的功能；對(duì)基因數(shù)少于蛋白質(zhì)數(shù)的事實(shí)尚不能解釋人類(lèi)基因組計(jì)劃待解問(wèn)題：視頻768從人類(lèi)基因組計(jì)劃到表觀(guān)遺傳學(xué)人類(lèi)基因組計(jì)劃表觀(guān)遺傳學(xué)在沒(méi)有DNA序列變化的基礎(chǔ)上，基因表達(dá)的可遺傳性也可以改變69后基因組時(shí)代繪畫(huà)過(guò)程70后基因組研究?jī)?nèi)容：功能基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)藥物基因組學(xué)生物信息學(xué)研究熱點(diǎn)核心技術(shù)71功能基因組學(xué)從

17、整體水平研究基因及其產(chǎn)物在不同時(shí)間、空間、條件下的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系及活動(dòng)規(guī)律的學(xué)科72功能基因組學(xué)的技術(shù)問(wèn)題完成海量遺傳信息分析物理學(xué)，數(shù)學(xué)和電子信息學(xué)等73蛋白質(zhì)組學(xué)以蛋白質(zhì)組為研究對(duì)象的新的研究領(lǐng)域，主要研究細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的組成及其活動(dòng)規(guī)律，建立完整的蛋白質(zhì)文庫(kù)蛋白文庫(kù)74SARS病毒蛋白質(zhì)組研究2003年確定SARS病原完成基因測(cè)序病毒蛋白分析復(fù)制和發(fā)病機(jī)制研究及新的藥物和疫苗研制75蛋白質(zhì)組研究與疾病治療阿爾茨海默癥老年癡呆癥病因：人源分泌酶復(fù)合物異常細(xì)胞膜上廢物蛋白錯(cuò)誤切割小肽段在細(xì)胞內(nèi)過(guò)量聚集腦細(xì)胞中淀粉樣斑塊形成神經(jīng)細(xì)胞死亡76為什么長(zhǎng)期以來(lái)人們對(duì)于阿爾茨海默癥缺乏有效治療？2014

18、年7月日成功高精度解析了分泌酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)技術(shù)手段的改進(jìn)，不久的將來(lái)將完全解密相關(guān)的作用機(jī)制為藥物設(shè)計(jì)提供重要參考77基因資源：礦產(chǎn)資源生物資源基因資源78中國(guó)基因資源特性：中國(guó)為復(fù)雜疾病以及各類(lèi)流行病的基因研究提供了一種非常的群體 14億人口的資源使獲得大量稀有的和常風(fēng)疾病的實(shí)驗(yàn)對(duì)象成為可能 許多地區(qū)保留了相對(duì)的基因同質(zhì)性 分層清楚 城鄉(xiāng)之間和地區(qū)之間環(huán)境因素和疾病發(fā)病率反差很大 家庭成員都在一起 流行病學(xué)研究成本低79基因資源遭掠奪的三方面（一）所謂合作的人體試驗(yàn)（二）大量攫取中國(guó)人古人骨基因（三）大量收集中國(guó)情報(bào)80合作的人體試驗(yàn) 高血壓及其中間表型的遺傳因素； 骨質(zhì)疏松癥的遺傳流行病學(xué)； 尼古丁成癮易感性的遺傳因素； 內(nèi)分泌失調(diào)對(duì)生殖的影響； 哮喘病基因發(fā)現(xiàn)中的定位候選基因； 輪班制對(duì)生殖的影響； 有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)人類(lèi)生殖健康的影響81基因的利用是一把雙刃劍基因工程藥物：胰島素，干擾素，人造血液，白細(xì)胞介素，乙肝疫苗等?；蚬こ涛淦鳎喝朔N之間確實(shí)存在的基因差異，可能被利用通過(guò)基因工程技術(shù)手段，設(shè)計(jì)、研制出針對(duì)某一種族的基因武器，從而對(duì)某一種族或國(guó)家的安全造成潛在的和巨大的威脅。82雀鱔魚(yú)牛83生命由遺傳信息編碼848586Cliff Tabin多肢體的雞胚胎87一. 美麗的DNA雙螺旋二. 基因的表達(dá)及調(diào)控三. 人類(lèi)基因組計(jì)劃小結(jié)88思