中國肢端肥大癥診治規(guī)范(共18頁)

1、PAGE PAGE 18中國(zhn u)肢端肥大癥診治規(guī)范(gufn) 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會(fn hu) 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會前 言肢端肥大癥（以下簡稱肢大）是一種起病隱匿的慢性進(jìn)展性內(nèi)分泌疾病，患者就診時可能病程已達(dá)數(shù)年甚至10年以上。該病的主要特征是體內(nèi)產(chǎn)生過量生長激素(Growth hormone,GH) 、95%以上的肢大患者是垂體GH腺瘤所致?；颊叱梢猿霈F(xiàn)腫瘤壓迫癥狀外，長期過度分泌的GH可導(dǎo)致全身軟組織、骨和軟骨過度增生，引起面容改變、手足等末端肥大、皮膚粗厚、內(nèi)臟增大、骨關(guān)節(jié)病變以及睡眠呼吸暫停綜合征等。此外，糖尿病、高血壓及心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝紊亂等性系

2、統(tǒng)性疾病以及結(jié)腸癌等惡性腫瘤發(fā)生率也會相應(yīng)增加，嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量，壽命縮短。臨床上，診斷和治療的延誤會使這些并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加。近30年來，我國在肢大的診斷和治療上已取得了長足的進(jìn)步，但也存在許多不容忽視的問題，如：1就診率低，就診不及時：患者和醫(yī)生對該病缺乏足夠認(rèn)識，未能及時就診或及早發(fā)現(xiàn)該病。有些患者直到出現(xiàn)嚴(yán)重的糖尿病、高血壓、心腦血管病等并發(fā)癥才意識到需要就診。2各級醫(yī)院的診斷、治療以及隨訪監(jiān)測水平參差不齊，反映病情活動性的主要生化指標(biāo)，血GH及胰島素樣生長因子-1（Insulin- like Growth Factor-l，IGF-1）的測定不普及。3診斷治愈標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一：

3、我國診斷治愈肢大患者的血清GH標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，有些地區(qū)以葡萄糖負(fù)荷后血清GH 10ug/L或5ug/L為標(biāo)準(zhǔn)；有的地區(qū)以基礎(chǔ)血清GH5ug/L、葡萄糖負(fù)荷后血清GH2ug/L作為治愈標(biāo)準(zhǔn)；甚至有些醫(yī)院僅以患者主訴、體征來判斷患者是否需要治療。4未形成廣泛的多學(xué)科干預(yù)體系、缺乏診療規(guī)范：肢大的治療需要內(nèi)分泌科、放射科、神經(jīng)外科及放療科等多科協(xié)作制訂治療方案，才能全面，正確，個體化治療患者，達(dá)到最佳治療效果。5疾病管理模式尚不完善：醫(yī)生對疾病的全面管理和普及相關(guān)知識認(rèn)識不夠，缺少完整的長期隨訪計劃，缺少患者生存狀態(tài)的資料。此診治規(guī)范旨在總結(jié)、吸取我國現(xiàn)有的肢大診療經(jīng)驗，倡導(dǎo)規(guī)范化的肢大診斷和治療管理模

4、式，提高我國肢大診治水平。診斷(zhndun)一. 肢大的診斷(zhndun)主要(zhyo)包括臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及放射學(xué)檢查三個方面。除需明確是否患有肢大外，更需了解病情是否具有活動性，是否有GH分泌過多引起的代謝紊亂和并發(fā)癥，垂體靶腺的功能狀態(tài)以及有無導(dǎo)致肢大的垂體外病因等。二臨床表現(xiàn)肢大癥有特征性外貌，如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮膚增厚、多汗和皮脂腺分泌過多，晚期更有頭形變長、眉弓突出、前額斜長，下頜前突，門齒疏和反咬合，枕骨粗隆增大后突，前額和頭皮多皺褶、桶狀胸和駝背等。其它臨床表現(xiàn)有：垂體腺瘤壓迫、侵犯周圍組織引起的頭痛、視覺功能障礙、顱內(nèi)壓增高、腺垂體功能減低和垂體腺瘤卒

5、中；胰島素抵抗、糖耐量減低、糖尿病及其慢性并發(fā)癥；心腦血管系統(tǒng)受累: 高血壓、心肌肥厚、心臟擴大、心律紊亂、心功能減退、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血栓形成和腦出血等；呼吸系統(tǒng)受累：舌肥大、語音低沉、通氣障礙、喘鳴、打鼾和睡眠呼吸暫停、呼吸道感染；骨關(guān)節(jié)受累：滑膜組織和關(guān)節(jié)軟骨增生、肥大性骨關(guān)節(jié)病、髖和膝關(guān)節(jié)功能受損；催乳激素分泌過多時女性閉經(jīng)、泌乳、不育；男性性功能障礙、男性不育；結(jié)腸癌、甲狀腺癌、肺癌等發(fā)生率增加。三. 實驗室檢查血清GH水平的測定正常人血清GH的水平波動極大，可在0.2ug/L60ug/L之間波動，但正常人的血清GH水平可被高血糖抑制。而肢大患者在病情活動期，血清GH水平持續(xù)

6、升高且不被高血糖所抑制。因此肢大患者病情是否得到控制或治愈，除了觀察空腹或隨機的血清GH水平，更要用葡萄糖負(fù)荷后血清GH水平是否被抑制到正常來判斷。空腹或隨機GH水平或一日多次血清GH的水平1.0ug/L時可判斷為GH水平在正常范圍內(nèi)；若1.0ug/L時需行葡萄糖負(fù)荷試驗確定診斷。建議選用靈敏度0.05ug/L的GH檢測方法。葡萄糖負(fù)荷試驗(shyn)的方法：如果(rgu)患者體重80公斤(n jn)， 75克（或100克）口服葡萄糖耐量試驗，0、30、60、120及180分別取血測定血糖及GH水平； 如果體重80公斤， 葡萄糖負(fù)荷可按1.25克/公斤體重計。結(jié)果判斷，當(dāng)血糖峰值超過空腹值的5

7、0%、血清GH水平谷值1.0ug/L，判斷為被抑制。對已有糖尿病的患者可以用進(jìn)餐代替葡萄糖；如血糖峰值未達(dá)到要求而GH谷值1.0ug/L時，試驗需重做。血清IGF-1水平的測定GH的作用主要經(jīng)IGF-1介導(dǎo)的。早在1979年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清IGF-1水平與肢大患者病情活動的相關(guān)性較血清GH水平更密切，因此反映肢端肥大患者病情活動性時，血清IGF-1水平比GH水平更靈敏。由于血清IGF-1水平的正常值隨人的性別和年齡不同而變化，因此測定結(jié)果應(yīng)與性別和年齡匹配的正常值相對照。當(dāng)患者血清IGF-1水平高于同年齡、同性別的正常人均值2個標(biāo)準(zhǔn)差以上時，判斷為血清IGF-1水平升高。另外，由于血清中99%的I

8、GF-1與其結(jié)合蛋白（IGFBP）結(jié)合，血中IGFBP會干擾IGF-1的檢測，所以在進(jìn)行血清IGF-1水平的測定時，對血標(biāo)本的保存（應(yīng)該采集的血標(biāo)本應(yīng)置于低溫、并在取血后1小時內(nèi)分離血清凍存或測定）及實驗操作全過程要嚴(yán)格規(guī)范按操作說明進(jìn)行，以保證測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。當(dāng)血清GH水平和IGF-1水平不一致，其中一項正常時，要重復(fù)這兩項指標(biāo)的測定，并要密切隨診觀察，定期測定二者水平。其他垂體功能的評估血PRL、促卵泡素/促黃體素（FSH/LH）、促甲狀腺激素（TSH），促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平及其相應(yīng)靶腺功能測定。四. 影像學(xué)檢查鞍區(qū)MRI和CT掃描可以了解是否患有垂體GH腺瘤以及腫瘤大小和腺

9、瘤與鄰近組織的關(guān)系。觀察垂體腺瘤時MRI優(yōu)于CT。高分辨薄分層、增強掃描及動態(tài)增強MRI掃描等技術(shù)可提高檢出率。腺瘤大小10mm時為大腺瘤，大腺瘤占7090%。若MRI未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤或術(shù)后垂體病理檢查為垂體GH細(xì)胞增生時，應(yīng)檢查是否可能來自下丘腦、胸部、腹部或盆腔的分泌生長激素釋放激素(GHRH)的腫瘤，有條件時可檢測血清GHRH水平。采用核素標(biāo)記的奧曲肽顯像有助于診斷分泌GHRH的腫瘤。X線檢查有助于了解骨、骨關(guān)節(jié)病變，出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀時可行MRI檢查。五. 其他心、肝、腎、肺功能(gngnng)、代謝等方面的檢查。六. 病理(bngl)診斷垂體性的GH過度(gud)分泌以腺瘤為主，免疫組化

10、染色結(jié)合電鏡觀察可以最終確定診斷。病理類型有致密顆粒型或稀疏顆粒型GH細(xì)胞腺瘤或增生、GH和催乳素(Prolactin，PRL)混合細(xì)胞腺瘤、嗜酸干細(xì)胞腺瘤及多激素分泌細(xì)胞腺瘤等。 依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢測以及影像學(xué)檢查，不僅要做出肢端肥大癥的診斷，更重要的是根據(jù)上述方法對患者的病情活動性、各系統(tǒng)急慢性并發(fā)癥及治療后病情活動性的控制情況作出明確的、全面的評估。治療肢端肥大癥的治療目標(biāo)1將血清GH水平控制到隨機GH水平2.5ug/L，葡萄糖負(fù)荷后血清GH水平1ug/L；2使血清IGF-水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi)；3.消除或者縮小垂體腫瘤并防止其復(fù)發(fā)；4.消除或減輕臨床癥狀及并

11、發(fā)癥，特別是心、腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面的紊亂；5. 盡可能地保留垂體內(nèi)分泌功能，有腺垂體功能低減的患者應(yīng)予相應(yīng)靶腺激素的替代治療。國外研究表明，肢大患者糖負(fù)荷后GH谷值1ug/L以下時，患者生存概率與正常人相似。GH水平介于1ug/L-2ug/L時，患者的生存概率明顯下降。因此需要將GH水平控制到隨機GH水平2.5ug/L，糖負(fù)荷后GH谷值低于1ug/L，才能使患者的生存概率接近正常人1。手術(shù)、放射治療和藥物治療都是達(dá)到上述治療目標(biāo)可選擇的方法。遺憾的是，要使患者達(dá)到全面的治療目標(biāo)，并盡量保全患者的垂體功能，目前的三種治療方法各有不同程度的欠缺。一. 手術(shù)治療手術(shù)切除腫瘤是大部分垂體GH腺

12、瘤的首選治療方法。最新研究表明：經(jīng)蝶竇手術(shù)切除垂體腺瘤對肢大患者安全有效，與其它手術(shù)方法(如開顱手術(shù))相比，效果更好，并發(fā)癥更少，死亡率更低。對于新診斷的肢大患者，經(jīng)蝶竇手術(shù)對GH過度分泌的治愈率分別是微腺瘤80%-91%，大腺瘤40%-52%2,3。1手術(shù)方法切除(qich)垂體腺瘤手術(shù)(shush)方法主要是經(jīng)蝶竇入路垂體(chut)腺瘤切除術(shù)，開顱垂體腺瘤大部切除術(shù)只在少數(shù)情況下采用。內(nèi)鏡下手術(shù)是我國近年來出現(xiàn)的方法，適合切除中小垂體腺瘤，也可用于大腺瘤的輔助治療。手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生實施、部分患者可在術(shù)前使用生長抑素類似物治療，提高手術(shù)療效。2手術(shù)治療的優(yōu)勢手術(shù)治療可以使50

13、%70%病例一次性治愈4。成功的手術(shù)可以立即降低血GH水平，緩解腫瘤壓迫癥狀。對巨大的GH腺瘤，腫瘤可能已侵犯周圍組織，手術(shù)即使不能完全切除腫瘤，也可降低腫瘤危害，同時使用輔助治療措施，如放療、藥物治療或二者聯(lián)用以獲得最佳療效。手術(shù)治療的另一個優(yōu)勢是可以獲得組織標(biāo)本進(jìn)行病理診斷和科學(xué)研究。3手術(shù)治療的并發(fā)癥雖然目前手術(shù)治療肢端肥大癥已取得了長足的進(jìn)步，但仍然存在一定的風(fēng)險和問題，如患者會有全身麻醉的風(fēng)險，可能損傷顱內(nèi)重要的神經(jīng)、血管和腦組織，可能影響視覺，產(chǎn)生腦脊液鼻漏或腦膜炎。還有可能出現(xiàn)術(shù)后垂體前葉功能減。這些并發(fā)癥的發(fā)生率在有經(jīng)驗的神經(jīng)外科中心約為3%-10%2.3,5。垂體腺瘤的手術(shù)應(yīng)

14、在擁有相應(yīng)學(xué)科專家小組的治療中心完成，以達(dá)到最理想的手術(shù)效果。這個小組應(yīng)該包括內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)外科學(xué)、放射治療學(xué)、病理學(xué)和放射影像學(xué)方面的專家。4手術(shù)治療的適用人群凡確診肢大病情活動的患者原則上皆適于手術(shù)治療。下列情況下可以考慮藥物治療。包括：周身情況較差，難以承受手術(shù)的風(fēng)險；因氣道問題麻醉風(fēng)險較高的患者；有嚴(yán)重的肢大全身表現(xiàn)（包括心肌病、重度高血壓和未能控制的糖尿病等）的患者。這些患者中有些經(jīng)藥物治療后可適合手術(shù)，術(shù)前藥物治療可降低患者的手術(shù)風(fēng)險，最終改善手術(shù)效果。急性垂體壓迫患者是急診手術(shù)的指征。二. 藥物治療肢大的藥物治療包括生長抑素受體配基（SRL）即生長抑素類似物（SSA）、多巴胺激動

15、劑、GH受體拮抗劑。生長抑素類似物目前是藥物治療中的首選。1生長抑素類似物人類生長抑素（SST）是由下丘腦分泌的14個氨基酸組成的環(huán)狀多肽。天然的SST其血漿半衰期不足3分鐘,合成的SST類似物(奧曲肽，奧曲肽長效緩釋劑LAR，蘭瑞肽)可以模擬SST的生理作用、抑制GH過度分泌。奧曲肽LAR每28天肌肉注射一次(10-30mg)，可以產(chǎn)生與每天三次皮下注射奧曲肽相同的臨床效果，從而提高了患者的依從性。（1）生長抑素類似物在肢大治療(zhlio)中的五個階段發(fā)揮作用：一線(yxin)治療適用于出現(xiàn)并發(fā)癥，代謝紊亂嚴(yán)重，不適于手術(shù)以及恐懼手術(shù)治療(zhlio)的患者手術(shù)前治療，縮小腫瘤體積術(shù)前短期

16、使用生長抑素類似物，大部分患者的血清GH水平明顯降低或正常，垂體腫瘤縮小，可以提高手術(shù)效果。對有明顯呼吸功能障礙和心功能不全的患者，術(shù)前藥物治療（生長抑素類似物配合其它內(nèi)科治療)降低血清GH水平，可以改善心肺功能以降低麻醉和手術(shù)風(fēng)險，同時腫瘤體積縮小，可提高手術(shù)療效。因此在對使用生長抑素類似物治療的最初反應(yīng)評估后，應(yīng)決定是否繼續(xù)藥物治療或手術(shù)治療。腫瘤切除術(shù)后殘余腫瘤的輔助治療研究表明，如果以糖負(fù)荷后GH谷值1ug/L為治愈目標(biāo), 則約10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手術(shù)后需要輔助治療4。放療后的過渡期治療由于放療后血清GH和IGF-I水平下降緩慢，所以在放療充分發(fā)揮作用之前的等待期可以用生長

17、抑素類似物進(jìn)行過渡期的治療。并發(fā)癥治療生長抑素類似物治療可改善高血壓、心功能不全、呼吸功能紊亂等肢大引起的并發(fā)癥。（2） 生長抑素類似物在肢大癥治療中的地位生長抑素類似物的療效：縮小腫瘤體積：生長抑素類似物的治療可以使42%患者的腫瘤縮小；97%以上患者的腫瘤生長得到控制6。 控制血清GH和IGF-1水平：生長抑素類似物善龍等可有效控制術(shù)后和新診斷患者的血清GH和IGF-1的高分泌狀態(tài)7。改善臨床癥狀：生長抑素類似物通過有效控制血清GH和IGF-1水平，縮小腫瘤體積，從而改善大部分肢大癥狀。生長抑素類似物對肢大遠(yuǎn)期并發(fā)癥和死亡率的影響尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。盡管如此，它仍是目前藥物治療肢大的首

18、選藥物。生長抑素類似物可作為已接受垂體腺瘤手術(shù)且血清GH和IGF-I水平仍然較高的患者的輔助治療。對藥物治療是否可作為一般肢大患者的一線治療方法尚需循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。生長抑素類似物作為一線治療時，約有2/3患者的血清GH和IGF-1水平可恢復(fù)正常，可能適于長期應(yīng)用。該類藥物的最合理應(yīng)用需結(jié)合患者具體情況(圖1)。2. GH受體拮抗劑GH受體拮抗劑（如已上市的培維索孟Pegvisomant）是相對較新的一類藥物，可與天然GH競爭性結(jié)合GH受體，直接阻斷(z dun)GH的作用，導(dǎo)致IGF-1的生成減少(jinsho)。此藥在改善(gishn)GH分泌過多引起的癥狀和降低血清IGF-1水平的作用上有

19、效率高、起效快，缺點是不降低血清GH水平、并有升高，部分患者垂體腺瘤增大及肝酶增高，其臨床長期使用的安全性尚未得到全面評估。3. 多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑可以使部分肢大癥患者的血清GH水平降低和癥狀改善。常用的多巴胺受體激動劑包括麥角衍生物溴隱亭、cabergoline等和非麥角衍生物如喹高利特等。這類藥物在GH水平輕中度升高的患者中，有10-20%的患者GH和IGH-1水平降至滿意水平，其劑量是治療PRL瘤的2-4倍。目前國內(nèi)僅有第一代多巴胺受體激動劑溴隱亭，國內(nèi)使用該藥降低GH水平至滿意水平的很少。三 放射治療1. 放射治療的地位 考慮到血清GH水平下降緩慢及垂體功能低下等并發(fā)癥，

20、放療通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療方案，而最常用于術(shù)后病情緩解不全以及殘留腫瘤的輔助治療。手術(shù)后仍存在GH高分泌狀態(tài)的患者可進(jìn)行放療。對于不能手術(shù)和藥物治療的患者，放療也可作為選擇的治療方法。2. 放療的方法 傳統(tǒng)的分次放療通常需要6個月2年才開始顯效，部分需要5-15年才能達(dá)到最大療效，用于控制腫瘤生長和達(dá)到生化緩解的目的。最近，有研究觀察了對垂體殘余腫瘤進(jìn)行大劑量定位放療（單次或多次）的效果。這些放療方法包括立體定向放射治療（r刀及刀）和質(zhì)子束治療。就療效及并發(fā)癥的研究結(jié)果顯示，立體定向放射治療及立體定向放射外科治療(如刀)較傳統(tǒng)放療緩解病情更快。有研究表明，12個月時GH水平正常的患者

21、能達(dá)到40，但由于其對視覺的影響，并非所有患者都適合接受立體定向放療。立體定向放射外科治療主要用于中小直徑殘留或復(fù)發(fā)腫瘤以及不能耐受手術(shù)治療的患者。腫瘤與視交叉或視神經(jīng)距離最好大于3-5mm，以避免視覺損害。已有視交叉壓迫、移位的大腺瘤患者需在視交叉減壓術(shù)后再放療。其次放療需要特別注意對生育的影響。 文獻(xiàn)(wnxin)報告的肢大復(fù)發(fā)率為2%-14%。不推薦已接受成功手術(shù)(shush)且血清GH水平(shupng)和IGF-1水平正常的患者進(jìn)行預(yù)防性放療。但每例患者都應(yīng)每6-12個月常規(guī)進(jìn)行隨訪評估至少5年，以及時發(fā)現(xiàn)有無任何復(fù)發(fā)跡象，必要時立即給予治療。3. 放療的并發(fā)癥放療最常見的并發(fā)癥為垂

22、體前葉功能受損，發(fā)生率在30%左右或更高，通常需要激素替代治療。長期隨訪研究顯示，傳統(tǒng)放療的垂體功能受損發(fā)生率較高，各種垂體腺瘤放療方法相對較少見的并發(fā)癥還有視覺受損、放射性腦壞死和放射野繼發(fā)惡性腫瘤。特別是對于有腦血管疾病和器質(zhì)性腦病變的患者，放療潛在的神經(jīng)精神作用以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率還需進(jìn)一步研究。放療的缺點還包括傳統(tǒng)放療GH水平下降緩慢。四. 治療流程肢大的治療方案是根據(jù)下面兩個因素確立的：1當(dāng)?shù)厥欠窬邆鋬?nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、和影像學(xué)專家組成的治療小組。2患者是否能承受檢查和治療的費用。 無論采用哪種方法進(jìn)行治療，都應(yīng)將GH水平控制在正常范圍。在決定哪種方法更有利于獲得生化指標(biāo)的

23、控制和緩解腫瘤壓迫效應(yīng)時，治療小組應(yīng)該為每一位患者權(quán)衡治療的風(fēng)險和利益、治療禁忌癥和副反應(yīng)、制訂最合理的治療方案。需要考慮的因素包括疾病的嚴(yán)重程度、腫瘤對周圍結(jié)構(gòu)的壓迫效應(yīng)，對治療的承受力，潛在的遠(yuǎn)期垂體損害、特別是對于年輕的生育期患者，應(yīng)充分考慮保留現(xiàn)有垂體功能。流程圖(圖1)中多數(shù)患者首選手術(shù)治療，如果手術(shù)未能治愈，術(shù)后可輔以藥物治療或放射治療。如果SSA或多巴胺受體激動劑或GH受體拮抗劑仍不能充分地控制病情，則應(yīng)根據(jù)疾病的臨床活動性和生化指標(biāo)，可考慮放療，或可能再次手術(shù)治療。也有部分大腺瘤、侵襲性腺瘤或伴有明顯心、肺功能障礙的患者先使用藥物治療，如SSA，然后進(jìn)行手術(shù)治療。合理使用SSA

24、和GH受體拮抗劑治療或放療，可以最大程度地提高肢大癥的療效和降低治療風(fēng)險。GH分泌型垂體腺瘤圖1部分患者*大腺瘤：腫瘤壓迫、視覺受損、頭痛微腺瘤SSA手術(shù)治療監(jiān)測GH1 ug/lIGF- 1SSAXRTGH1 ug/lIGF- 1GH1 ug/lIGF- 1監(jiān)測GH1 ug/lIGF-1XRTGH1 ug/lIGF- 1 Nl監(jiān)測SSA 過渡治療GHA、SSA圖 1. 垂體(chut)生長激素（GH）腺瘤推薦治療流程。GHA = GH拮抗劑；IGF-1 = 胰島素樣生長因子-1; Nl =正常(zhngchng); SSA = 生長抑素類似物; XRT = 放療(fn lio)。*部分患者：有

25、麻醉風(fēng)險的患者，有心血管和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的患者，外科手術(shù)完全切除治愈可能性低（如腫瘤較大或浸潤到海綿竇，或距離視交叉較近）的患者，恐懼或不愿手術(shù)的患者。診治規(guī)范一. 診治流程對疑似肢大的初診患者，首先應(yīng)做有無肢大及病情有無活動性的檢查，如血清GH水平隨機值，糖負(fù)荷試驗GH水平谷值和IGF-1水平。對陽性結(jié)果者，進(jìn)一步進(jìn)行蝶鞍區(qū)MRI（或CT），同時對垂體及其靶腺功能、肢大的并發(fā)癥進(jìn)行全面評估。血清GH和IGF-1水平增高而無明確垂體腺瘤的患者要警惕罕見的異位GHRH分泌瘤等其他致病原因。經(jīng)綜合評估后制定個體化治療方案（手術(shù)、藥物、放射治療、并發(fā)癥的治療）(圖2)。初始治療后，必須定期隨診。對治

26、療效果、肢大病情活動性和垂體（及垂體靶腺）功能進(jìn)行重新評估，必要時復(fù)查MRI（或CT）。由于部分肢大患者病情活動性滿意地控制較困難，一些并發(fā)癥不能徹底治愈，垂體GH腺瘤手術(shù)治療后可能復(fù)發(fā)，無論病情是否控制，肢大患者都應(yīng)該終身隨診。推薦在初始治療和全面評估后，常規(guī)每年隨診檢查一次，適時調(diào)整治療方案及處理相關(guān)并發(fā)癥。二. 垂體GH腺瘤手術(shù)(shush)治療后近期療效的評估 (表1)目前新診斷的肢大病例手術(shù)切除垂體GH腺瘤得到治愈的機率50-70%，手術(shù)可能引起并發(fā)癥和加重垂體功能的損害。在度過圍手術(shù)期后1個月3個月以內(nèi)應(yīng)對手術(shù)治療后血清GH水平（糖負(fù)荷(fh)試驗GH谷值水平）、IGF-1水平是否

27、恢復(fù)正常、手術(shù)并發(fā)癥和垂體（及垂體靶腺）功能和肢大的并發(fā)癥作出全面(qunmin)評估，必要時復(fù)查MRI（或CT），決定是否需要再次手術(shù)或輔以藥物治療、放射治療、垂體靶腺激素替代治療及高GH血癥引起的慢性并發(fā)癥（如糖尿病、高血壓、心腦血管病等）的治療作出明確的結(jié)論和具體處置。并對患者以后的長期隨訪做好安排。三. 肢大患者治療后長期隨訪患者就診期間、出院前后接受肢大相關(guān)知識的健康宣教，讓患者及家屬了解長期隨訪對其病情控制及提高生活質(zhì)量的重要性，并給予隨訪卡，告知隨訪流程，使患者主動參與自身疾病的長期控制和隨訪。患者將接受定期的門診隨訪或隨訪問卷調(diào)查，保持與隨訪醫(yī)師（醫(yī)院）的聯(lián)系。手術(shù)后半年復(fù)查糖

28、負(fù)荷試驗、MRI及垂體功能、相關(guān)并發(fā)癥的全面評估，據(jù)此修改治療方案和隨訪安排。對病情活動性已控制的患者，要堅持每年復(fù)查糖負(fù)荷試驗一次和IGF-1水平，注意有否后遺的并發(fā)癥和垂體功能異常。治療后5年血清GH水平和IGF-1水平保持正常范圍內(nèi)的患者復(fù)發(fā)的幾率極低，可延長隨訪間隔時間。但接受過放射治療的患者，垂體（及垂體靶腺）功能低減的幾率可能隨時間增加，糖尿病、高血壓、心血管病并發(fā)癥可能長期存在，長期隨訪的內(nèi)容除了血清GH和IGF-1水平、MRI外，需補充這些內(nèi)容。肢大治療中心應(yīng)設(shè)立長期隨訪的小組，按隨訪規(guī)范長期對肢大患者隨訪管理，做好資料積累、保存，對患者隨訪中發(fā)現(xiàn)的病情變化及時作出合理的對策。

29、專家組推薦的規(guī)范臨床診療路徑見圖3。四. 并發(fā)癥的控制肢大患者(hunzh)的并發(fā)癥可由垂體(chut)GH腺瘤局部(jb)浸潤壓迫、血清GH和IGF-1水平長期過高以及垂體功能低下引起。降低并發(fā)癥的關(guān)鍵是患者被早期發(fā)現(xiàn)、早期得到合理規(guī)范的治療，在腺瘤尚未發(fā)展到難以手術(shù)治愈階段時得到手術(shù)的機會；二是由垂體瘤治療中心經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)師施行手術(shù)，療效明顯提高；三是已有并發(fā)癥的患者能得到積極的規(guī)范的治療、管理和長期隨診，積極控制加重病情的危險因素，使心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病和惡性腫瘤導(dǎo)致的壽命縮短和高死亡率降低。早期篩查、發(fā)現(xiàn)肢大患者的重要措施是向臨床醫(yī)生普及肢大的臨床表現(xiàn)知識，減少患者

30、在各科長期就診不被發(fā)現(xiàn)的情況。借助媒體對廣大群眾普及肢大、垂體瘤的科普知識，使患者及時就診。對患者進(jìn)行宣教，使患者和家屬重視肢大、GH腺瘤手術(shù)（放療、藥物治療）后的隨訪和后續(xù)治療，降低和減輕慢性并發(fā)癥的危害。圖2：個體化治療方案定性診斷頭顱MRI、CT不適合或拒絕手術(shù)，或MRI正常明確手術(shù)指征者討論決定治療方式(內(nèi)科治療等) 外科手術(shù)同時進(jìn)行并發(fā)癥評價、治療呼吸道疾病睡眠呼吸暫停根據(jù)臨床指征心血管疾病其他嚴(yán)重并發(fā)癥診斷和積極治療結(jié)腸鏡檢查監(jiān)測呼吸功能睡眠監(jiān)測積極處理表1肢大術(shù)后隨訪記錄（手術(shù)時間）項目 時間臨床評估OGTT/隨機 GH血IGF-1垂體MRI*并發(fā)癥評估術(shù)后36月術(shù)后1年術(shù)后2年

31、術(shù)后3年術(shù)后4年術(shù)后5年終身隨診* GH./IGF-1未恢復(fù)正常的患者(hunzh)酌情復(fù)查MRI。 *術(shù)后血清高GH/IGF-1水平(shupng)已糾正的患者，5年以后(yhu)適當(dāng)延長隨訪間隔時間，應(yīng)終身隨診圖3：規(guī)范臨床路徑早期診斷全面評估選取最佳治療方案跟蹤隨訪，監(jiān)測病情內(nèi)分泌科為主內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、影像科多科協(xié)作內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、影像科、放療科等鑒于肢端肥大癥是一種少見的慢性疾病，涉及多個學(xué)科、多個領(lǐng)域，容易延誤診斷及治療，患者的并發(fā)癥和死亡率相應(yīng)會增加。因此，規(guī)范肢大的診療，提高治療水平，盡可能使我國的診治規(guī)范與國際接軌，實屬必要。肢大的治療方案應(yīng)由一個專家小組制定，

32、根據(jù)每例患者的具體情況，權(quán)衡利弊，制定個體化治療方案，以達(dá)到最理想的治療效果。這個治療小組應(yīng)包括內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)外科學(xué)、放射治療學(xué)，放射診斷學(xué)和病理學(xué)等方面的專家。中國(zhn u)肢端肥大癥診治規(guī)范(gufn)編寫組成員(chngyun)：史軼蘩北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科鄧潔英北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科寧 光上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科劉建民上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科陳名道上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科李延兵廣州中山醫(yī)院內(nèi)分泌科金自孟北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科胡仁明上海華山醫(yī)院內(nèi)分泌科 顧 鋒北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科翁建平廣州中山醫(yī)院內(nèi)分泌科于春江三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科王任直北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王海軍廣州中山醫(yī)院神經(jīng)外科任祖淵北京協(xié)和醫(yī)院神

33、經(jīng)外科關(guān)樹森北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科趙繼宗北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科 趙元立北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科蘇長保北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科李士其上海華山醫(yī)院神經(jīng)外科章 翔西安西京醫(yī)院神經(jīng)外科雷 霆武漢同濟醫(yī)院神經(jīng)外科魏少波北京301醫(yī)院神經(jīng)外科周覺初北京協(xié)和醫(yī)院放 療 科潘 力上海華山醫(yī)院放 療 科嚴(yán)洪珍 北京協(xié)和醫(yī)院 放射科按科室、姓氏筆劃排序數(shù)據(jù)(shj)參考文獻(xiàn)1. Holdaway IM，et al. Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:667-742. Merza Z.Modern treat

34、ment of acromegaly. Postgrad Med J 2003;79:189-94.3. Arosio M, et al. New therapeutic options for acromegaly. Minerva Endocrinol2004;29:225-39.4. Vance ML.et al.Role of medical therapy in the management of acromegaly.neurosurgery 2005;56:877-855. AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract 2004, 10:213

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38、hm. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88:4759-4767(6) 內(nèi)科學(xué)(kxu)，人民衛(wèi)生出版社第六版 P705-708善龍的故事 也許你已經(jīng)了解有關(guān)善寧的許多信息，它于1993年來到中國，是全球生長抑素類藥物的第一品牌。而且它是北京諾華公司的第二大支柱產(chǎn)品，更是我們腫瘤事業(yè)部的重磅炸彈。相信你也知道善寧作用廣泛，涉及很多治療領(lǐng)域；那你知道嗎？善寧的研發(fā)與一種神秘疾病有關(guān)。 1. 古埃及法老Akhenaton可能是第一個被懷疑患有肢端肥大癥的人2. 如果當(dāng)時他使用了善寧，法老的病情也許可以得到控制，他可以活得更長些 Akhenaton 法老本可以很幸福 公

39、元前1372-1354年期間，Akhenaton 法老統(tǒng)治著整個埃及。Akhenaton法老是一位與眾不同的統(tǒng)治者，他是一個唯理論者并被認(rèn)為是歷史上第一個利己主義者。他建立了一種只有一種神的宗教，任命自己為大主教并建立了自己的城市。Akhenaton 法老的行為和改革使他有別其他的法老們。歷史上對他的記載不僅于此，還著重描述了他獨特的外貌，前伸的下巴、很大的鼻子、突出的嘴唇據(jù)專家分析，所有這些面貌表征都顯示Akhenaton 法老是一個肢端肥大癥患者，而且病患影響了他的思想，他對古埃及前線的消極態(tài)度也說明了這一點。肢端肥大癥的特點是生長激素分泌病理性增加，遺憾的是當(dāng)時古埃及還沒有治療這種病的方

40、法。但是今天的醫(yī)生和患者已經(jīng)可以通過使用善寧來抑制過度分泌的生長激素從而減少癥狀。 上天的報應(yīng) 在Akhenaton 法老統(tǒng)治時代，人們認(rèn)為肢端肥大癥是上天對人類的一種報應(yīng)。大約100年前，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者肢體末端的增大（肢端肥大一詞來源于希臘詞acron = 末端，例如下巴、鼻子、嘴唇、手、腳等）是垂體前葉異常增生的結(jié)果。垂體中這種腫瘤樣的變化導(dǎo)致了生長激素的過量分泌，進(jìn)而引起身體的異常生長，這種變化發(fā)生在成人身上的結(jié)果是身體末端的增大和內(nèi)臟器官的病理性增大。這種垂體腫瘤是一種良性腫瘤，它不會在身體其它部位形成繼發(fā)腫瘤。但是，對這種疾病的治療很重要，因為身體器官的增大將會影響患者的生

41、活質(zhì)量，并且縮短人的壽命。 善寧如何發(fā)揮作用？ 健康人血液中生長激素的濃度也一直在波動著，但是它的波動水平在另一種抑制其分泌的調(diào)節(jié)激素的作用下而不被察覺，這種調(diào)節(jié)激素就是生長抑素。生長抑素對生長激素的抑制作用在1973年被加利福尼亞的La Jolla 的Salk 研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。隨后幾年中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)生長抑素對身體許多部位分泌的各種激素有普遍的抑制作用。例如， 生長抑素還可以抑制胃腸道激素的分泌，它的這些作用吸引了當(dāng)時諾華公司前身之一的山德士公司（Sandoz）的許多科學(xué)家。人們發(fā)現(xiàn)生長抑素除了可以治療肢端肥大癥外， 還可以治療食管胃底靜脈曲張出血等消化道急癥，糖尿病和胃腸道內(nèi)分泌腫瘤等

42、。并且伴隨對善寧的不斷拓展，善寧將進(jìn)入更多新的治療領(lǐng)域，而發(fā)揮重要的治療作用。 善寧更小、更有效、更特異 在Janos Pless 博士的領(lǐng)導(dǎo)下山德士公司的肽化學(xué)專家們于1974年開始了對生長抑素的研發(fā)。但他們很快發(fā)現(xiàn)這種天然的生長抑素的用途非常有限，其原因在于它在體內(nèi)代謝過快，半衰期僅為2分鐘，不可能產(chǎn)生明顯的治療作用。所以科學(xué)家們開始合成一些類似化合物最初使用同樣生長抑素數(shù)目的氨基酸（組成激素的基本單元），而后科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生抑制作用的氨基酸數(shù)量不需太多，于是便減少了氨基酸數(shù)量，以尋找一種更加方便、特異性和穩(wěn)定性更強的化學(xué)物質(zhì)。 1979年Wilfried Bauer 合成了奧曲肽善寧的活

43、性物質(zhì)。在大鼠體內(nèi)實驗中，它對生長激素的抑制作用比生理性生長抑素高7000倍。一種具有前景的領(lǐng)先的化合物就這樣被發(fā)現(xiàn)，緊接著開始了對奧曲肽應(yīng)用于人體以前的臨床藥理和毒理學(xué)實驗。一開始就參與了奧曲肽研究的Peter Marbach 博士發(fā)現(xiàn)，奧曲肽可以與存在于垂體的一種生長抑素受體特異性地結(jié)合?！爱?dāng)時我們完全不知道存在著幾種不同的生長抑素受體，而僅僅是想找到最有效的生長激素抑制劑，如果那時通過現(xiàn)今的分子生物學(xué)方法，應(yīng)該能采用一種目標(biāo)更加明確的方案來進(jìn)行研究。但是，令人欣慰的是我們最終得到了同樣的結(jié)果?！?善寧有許多潛在的用途 1982年在Allan Harris 博士領(lǐng)導(dǎo)下開展了善寧治療肢端肥大

44、癥以及胃腸道和胰腺內(nèi)分泌腫瘤（胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤=GEP腫瘤）療效的臨床研究。這些腫瘤都是由于各種肽類激素分泌過多，其中一些產(chǎn)生類似重度霍亂的癥狀，患者一天丟失多至12升液體，身體極度衰弱，一項臨床研究結(jié)果顯示僅僅一支善寧就可以緩解癥狀，使激素水平恢復(fù)正常。善寧對肢端肥大癥的療效也很顯著，可以有效地抑制生長激素的異常分泌。善寧臨床研究負(fù)責(zé)人Janos Pless 博士回憶到：“我們從一開始著手研究善寧時，就確信找到了一種令人鼓舞的化合物，它可以用來治療多種疾病?！?1987年善寧被合成后不久，由于其成功的臨床試驗結(jié)果而獲得了上市批準(zhǔn)。1991年，負(fù)責(zé)善寧研發(fā)的科學(xué)小組被授予Prix Gallie

45、n 大獎制藥界的諾貝爾獎。2000年8月，Wilfried Bauer博士和Trevor Petcher 博士因發(fā)明奧曲肽而獲得了美國化學(xué)會頒發(fā)的著名的“2000年化學(xué)英雄獎”。 除肢端肥大癥，GEP腫瘤外，在亞洲，善寧更多地為EVB、急性胰腺炎等急重癥患者提供治療。（在亞洲，急性病癥的發(fā)病情況比慢性病更加普遍） 善寧幫助患者減輕痛苦 關(guān)于善寧的進(jìn)一步研發(fā)仍在繼續(xù)。善寧通常是靜脈或皮下注射使用的，即使是較為方便的皮下注射，也要每天兩到三次?？茖W(xué)家們現(xiàn)在試圖找到一種新的使用劑型，以使其活性物質(zhì)可以在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放。諾華公司的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出了一種類似緩釋劑型的長效善寧。與以往每天用藥相比，

46、長效善寧只需每月肌肉注射一次這一巨大進(jìn)步極大地減輕了患者的痛苦。長效善寧在動物和人體的研究中已經(jīng)證實，其安全性和療效與善寧相當(dāng)。長效善寧已于1997年在德國首次獲準(zhǔn)上市。 諾華公司通過善寧和長效善寧這兩種藥物，已經(jīng)切實地提高和挽救了GEP腫瘤、肢端肥大癥患者以及EVB等急性病癥患者的生命和生活質(zhì)量， 減少了他們的痛苦。善寧國際品牌經(jīng)理Susanne Schaffert 博士說：“假使當(dāng)時有一種安全而副作用少的治療方法，Akhenaton法老不知會有多高興。如果善寧幫助他擺脫了疾病的束縛，誰能知道他是不是會有更大的成就呢？” 什么樣的患者可以從善寧的治療中獲益？ 善寧對GEP腫瘤和肢端肥大癥患者

47、特別有效。它也可以用于治療艾滋病患者的腹瀉癥狀，降低胰腺手術(shù)后并發(fā)癥的危險（胰腺炎，胰漏），對肝硬化病人食道靜脈曲張出血也有良好治療效果。 何謂GEP腫瘤和肢端肥大癥？ GEP腫瘤是胰腺和胃腸道有腫瘤樣生長，造成多種激素難以控制性地分泌，導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉等癥狀威脅生命。 肢端肥大癥的特點是垂體良性腫瘤造成的生長激素過量分泌，結(jié)果身體發(fā)生異常生長。 成人肢端肥大癥的結(jié)果是肢體末端增大特別是面部、手、腳和內(nèi)臟器官的生長。這種垂體腫瘤是良性的，不會在身體其它部分形成繼發(fā)腫瘤，但由于內(nèi)臟器官的增大會嚴(yán)重威脅患者的生命，縮短受命，影響生活質(zhì)量，因而對該疾病的治療很重要。由于癥狀是逐漸發(fā)展的肢端肥大癥的發(fā)現(xiàn)

48、一般需要幾年時間。手指和足部的過度生長、女性月經(jīng)周期不規(guī)則、頭痛、手足麻木和刺痛感、糖尿病、心臟疾病、視覺干擾、性欲減退、血壓增高、過度出汗和舌增大造成的言語障礙等等是肢端肥大癥的常見表現(xiàn)。肢端肥大癥可以通過內(nèi)分泌檢查（糖耐量試驗），特殊影響技術(shù)（核磁共振成像）和其他檢查進(jìn)行診斷。 善寧可以為患者提供什么樣的幫助？ 善寧抑制多種激素（包括生長激素和胃腸道的許多激素）的分泌，它還有助于調(diào)節(jié)胃腸道的水電節(jié)質(zhì)平衡。 治療肢端肥大癥有什么其它方法可選擇？ 患者被診斷后，依腫瘤位置和大小有多種治療途徑。原則上治療措施有藥物、手術(shù)和放射治療，通常采用多種方法聯(lián)合治療?，F(xiàn)在多數(shù)患者對治療反應(yīng)良好，可以治愈。

49、 善寧作用的機理是什么？ 善寧作為生長抑素的類似物，與生長抑素受體結(jié)合。這樣它可以通過模擬天然生長抑素的作用來抑制激素（如生長激素、胰島素、胃泌素等）和其它物質(zhì)（如胰腺的外分泌酶類）的分泌。最近科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人體有多種可以與天然生長抑素結(jié)合的受體亞型。善寧主要結(jié)合的是2、3、5受體。 最近研究發(fā)現(xiàn)受體亞型2與許多腫瘤的發(fā)病有關(guān)。長效善寧的活性物質(zhì)是什么？它是如何被生產(chǎn)出來的？ 長效善寧的活性物質(zhì)與善寧是完全一樣的，都是生長抑素八肽。長效善寧中乙酸奧曲肽被裝入聚合微膠囊中，在人體內(nèi)微膠囊可以緩解崩解，活性物質(zhì)便長時間的持續(xù)釋放出來。 善寧和長效善寧的用藥形式是？ 善寧可以靜脈、皮下注射。長效善寧是每月肌肉注射一次。依不同疾病和病情確定劑量。 善寧擁有強大的產(chǎn)品線，伴隨陸續(xù)上市，我們會不斷地續(xù)寫善寧的新故事。讓更多的人了解善寧，讓善寧服務(wù)于更多的患者。糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）屬糖尿病微血管病變，其致病因素有多種。其中，多種多肽(du ti)生長因子如胰島