藥物代謝動力學(xué)(4)

1、第三章 藥物代謝動力學(xué) Pharmacokinetics 尹志奎 副教授 聯(lián)系電話：電子信箱：藥物代謝動力學(xué)(4)學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)；簡單擴(kuò)散的規(guī)律；藥物的體內(nèi)過程；首關(guān)消除；肝腸循環(huán)；一級/零級速率及特點(diǎn)；主要藥動學(xué)參數(shù)的定義與意義。熟悉：藥物在不同酸堿環(huán)境中解離度的計算；血漿蛋白結(jié)合型藥物的特點(diǎn)；藥酶與藥酶的誘導(dǎo)與抑制。了解：房室模型；時量曲線；多次給藥的時量曲線和穩(wěn)態(tài)濃度。藥物代謝動力學(xué)(4)BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBo

2、und DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代謝物藥物代謝動力學(xué)(4)第一節(jié) 藥代動力學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物要達(dá)到作用部位，必須跨過具有類脂質(zhì)的生物膜，所以亦稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（transport) 。（一）生物膜的結(jié)構(gòu)與功能 藥物代謝動力學(xué)(4)第一節(jié) 藥代動力學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)（二）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 藥物要達(dá)到作用部位，必須跨過具有類脂質(zhì)的生物膜，所以亦稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（transport) ?？煞譃榉禽d體轉(zhuǎn)運(yùn)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)1.非載體轉(zhuǎn)運(yùn)（non-carrier-mediated transport) 包括濾過和簡單擴(kuò)散，多數(shù)藥物按后者進(jìn)行轉(zhuǎn)

3、運(yùn)。 藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。不需載體、不能逆差轉(zhuǎn)運(yùn)、不消耗能量、無飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象。藥物代謝動力學(xué)(4)1.非載體轉(zhuǎn)運(yùn)（non-carrier-mediated transport)濾過（filtration, 水性擴(kuò)散）: 小分子藥物可直接通過生物膜的膜孔（水性信道）而擴(kuò)散。藥物代謝動力學(xué)(4)簡單擴(kuò)散（simple diffusion)：藥物依照脂溶性通過細(xì)胞膜，又稱脂溶擴(kuò)散。 藥物有解離型(離子型)和非解離型(分子型)兩種互變形式：解離型藥物，極性高，脂溶性小，較難擴(kuò)散；非解離型藥物，極性低，脂溶性大，易擴(kuò)散。藥物代謝動力學(xué)(4)簡單擴(kuò)散順差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量 無需載體 無

4、飽和性 無競爭性藥物代謝動力學(xué)(4)簡單擴(kuò)散的條件：脂溶性、解離度、濃度差。 絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，均有解離型與非解離型，后者脂溶性高。 現(xiàn)以弱酸性藥物為例說明（H-H方程） HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA藥物代謝動力學(xué)(4)10 pH-pKa = 即 當(dāng)pH = pKa 時： A- =HA 弱堿性藥物則相似 10pKa -pH = 即 例：丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4 的血漿中，解離型與非解離型的比例分別是

5、多少？ 胃液中：10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血漿中：10 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1A-HA非解離型解離型解離型非解離型BH+ B pKa：是指弱酸或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。HA A- HA A- 藥物代謝動力學(xué)(4)簡單擴(kuò)散的規(guī)律 1.弱酸藥在酸性體液中，或弱堿藥在堿性體液中的解離度小，藥物易通過生物膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。 2.當(dāng)生物膜兩側(cè)pH值不等時，弱酸藥易由較酸側(cè)進(jìn)入較堿側(cè)，弱堿性藥則易由較堿側(cè)進(jìn)入較酸側(cè)。 如弱酸藥（巴比妥類、阿司匹林）和弱堿藥（嗎啡、利血平）。 3.當(dāng)擴(kuò)散達(dá)到動態(tài)平衡時，弱酸性藥在較堿側(cè)的濃度大于較酸側(cè)；弱堿性藥

6、在較酸側(cè)的濃度大于較堿側(cè)。如細(xì)胞外液（pH=7.4）較細(xì)胞內(nèi)液（pH=7.0）為堿，所以弱酸藥在細(xì)胞外液中濃度高。 4.強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及季胺類化合物可全部解離而難以跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物代謝動力學(xué)(4)2.載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediated transport）1.主動轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport) 又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn)： 逆差轉(zhuǎn)運(yùn)：逆濃度梯度通過細(xì)胞膜； 需載體：細(xì)胞膜為轉(zhuǎn)運(yùn)提供載體； 消耗能量； 具有飽和性、競爭性。藥物代謝動力學(xué)(4)主動轉(zhuǎn)運(yùn)逆差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量 需要載體 具有飽和性 具有競爭性藥物代謝動力學(xué)(4)2.易化擴(kuò)散（facilitated difussion）順差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能

7、量 需要載體 具有飽和性 具有競爭性藥物代謝動力學(xué)(4)藥物的體內(nèi)過程 吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代謝（Metabolism） 排泄（Excretion）藥物代謝動力學(xué)(4)BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代謝物藥物代謝動力學(xué)(4)二、藥物的吸收(Absorption) 藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。 非血管內(nèi)給藥時

8、，影響藥物吸收的因素分為機(jī)體方面的因素和藥物方面，但以口服最為復(fù)雜。藥物方面：機(jī)體方面：1.胃排空與腸蠕動吸收部位主要在小腸；停留時間長，吸收面積大；毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富；pH58，對藥物解離影響小。藥物代謝動力學(xué)(4)藥物代謝動力學(xué)(4)2.血流量 吸收速率主要受血流速率的影響，胃腸道淤血和水腫時，藥物吸收減少。3.首關(guān)效應(yīng)（first-pass effect）藥物代謝動力學(xué)(4) 藥物在胃腸吸收途徑為：胃腸粘膜 毛細(xì)血管 門靜脈 肝 體循環(huán)。 當(dāng)藥物第一次通過胃腸道和肝臟時出現(xiàn)藥物失效的現(xiàn)象，稱首過效應(yīng)（first-pass effect），或第一關(guān)卡效應(yīng)。藥物代謝動力學(xué)(4)三、藥

9、物的分布（distribution） 藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)后，通過各種生理屏障向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)，稱為分布。 一般來說：組織血流量大者，藥物分布的較快；組織對藥物親和力高者，藥物分布的較多。 影響分布的因素：藥物代謝動力學(xué)(4)（一）組織血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布（redistribution)。肝、腎、腦等血流量大；脂肪、結(jié)締組織等則較小。如硫噴妥鈉的分布。（二）血漿蛋白結(jié)合：酸性藥物多與清（白）蛋白結(jié)合，堿性藥物還可與1-酸性糖蛋白結(jié)合。 血漿蛋白結(jié)合率：治療量時，在血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分率。藥物代謝動力學(xué)(4)結(jié)合型藥物的特點(diǎn)

10、： （1）不能通過細(xì)胞膜，不易從腎小球?yàn)V過； （2）暫時失去藥理活性； （3）結(jié)合是疏松、可逆的； （4）具有飽和性和競爭性。華法林(抗凝血藥)： 結(jié)合99% 游離1%華法林保泰松: 結(jié)合98% 游離2%出血血漿蛋白藥物代謝動力學(xué)(4)（三）組織結(jié)合：某些藥物與細(xì)胞成分具有特殊親和力。從而使藥物在這些組織中的濃度高于血漿濃度：碘-甲狀腺、氯喹-肝臟、四環(huán)素-骨齒。藥物代謝動力學(xué)(4)（四）特殊屏障 血-腦屏障 腦組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密，外表面幾乎全部為星形膠質(zhì)細(xì)胞所包圍。許多分子量大、極性高的藥物不能穿透，脂溶性高或分子量小的藥物可透過。藥物代謝動力學(xué)(4)Blood-brain ba

11、rrier limits drug access to brain藥物代謝動力學(xué)(4)（四）體內(nèi)屏障： 胎盤屏障 通透性與一般毛細(xì)血管無差別，一般藥物均可通過屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 血眼屏障：一般眼房內(nèi)藥物濃度低于血漿濃度。眼疾最好局部用藥藥物代謝動力學(xué)(4)（五）P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp） 是位于細(xì)胞膜上的一組特殊蛋白質(zhì)使進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)的藥物排出到細(xì)胞外，發(fā)揮外派泵的作用。長春新堿、環(huán)孢素-A、秋水仙堿等。藥物代謝動力學(xué)(4)三、藥物的代謝（metabolism） 藥物在體內(nèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化稱為藥物代謝或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation ）。 將脂溶性藥物轉(zhuǎn)化為

12、極性高、水溶性大的代謝物而利于排出。藥物代謝與排泄統(tǒng)稱為消除（elimination)。 藥物代謝的作用：通常使藥物失效，但少數(shù)反而活化，形式多樣。藥物代謝動力學(xué)(4) 藥物代謝部位：主要在肝進(jìn)行。 （一）代謝方式 相反應(yīng)：氧化、還原或水解。通常使藥物失效，但少數(shù)反而活化。如環(huán)磷酰胺的抗癌作用。 相反應(yīng)：結(jié)合。結(jié)合后的產(chǎn)物藥理活性降低或消失，水溶性增加易經(jīng)腎排出。 藥物代謝動力學(xué)(4)代 謝I 相II 相藥物結(jié)合藥物無活性 活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂 親水 排泄藥物代謝動力學(xué)(4)（二）藥物代謝酶系： 藥酶：是參與藥物等外源性物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)代謝酶類的總稱，簡稱藥酶，分為專一性酶和非專一性酶。 肝

13、藥酶：主要是肝微粒體混合功能氧化酶系，又稱單加氧酶，主要成分是細(xì)胞色素P-450單氧化酶系，簡稱CYP。另外在腎、皮膚、肺、血液和腸壁等器官或組織細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和胞漿中也存在。 特性：專一性低，易飽和，個體差異大，易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。藥物代謝動力學(xué)(4)（三）影響藥物代謝的因素1.遺傳因素 主要表現(xiàn)為藥物代謝的多態(tài)現(xiàn)象2.藥物相互作用藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制： 藥酶誘導(dǎo)劑：是指能誘導(dǎo)提高藥酶活性的藥物，是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。 藥酶抑制劑：是指能降低、抑制藥酶活性的藥物，如氯霉素。3.其他因素 年齡、疾病等藥物代謝動力學(xué)(4)五、藥物的排泄（excretion） 血漿中

14、藥物的原形或其代謝物排出體外的過程稱排泄。 （一）腎排泄：腎臟是主要的排泄器官 1.腎小球?yàn)V過： 2.腎小管分泌： 3.腎小管重吸收： 脂溶性藥物重吸收多，水溶性藥物重吸收少； 增加尿量可降低腎小管細(xì)胞兩側(cè)的藥物濃度梯度，減少其重吸收，因而增加某些藥物的排泄。 弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄多； 弱堿性藥物在酸性尿液中解離多，重吸收少，排泄多。藥物代謝動力學(xué)(4) （二）膽汁排泄：包括胃腸道分泌和膽道排泄。 有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合后、隨膽汁排到小腸后被水解，游離藥物被重吸收；這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)（hepato-enteral circulation)。

15、 （三）其他途徑的排泄 乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等在乳汁中濃度高。 其他：肺、胃腸、汗腺等。藥物代謝動力學(xué)(4)36 Liver GutFeces excretion Portal vein 膽汁排泄 和 肝腸循環(huán)Bile duct藥物代謝動力學(xué)(4) （二）膽汁排泄：包括胃腸道分泌和膽道排泄。 有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合后、隨膽汁排到小腸后被水解，游離藥物被重吸收；這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)（hepatoenteral circulation)。 （三）其他途徑的排泄 乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂質(zhì)，所以脂溶性

16、高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等在乳汁中濃度高。 其他：肺、胃腸、汗腺等。 經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)藥物代謝動力學(xué)(4)第二節(jié)藥代動力學(xué)的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)一、藥代動力學(xué)模型 視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點(diǎn)分若干房室； 為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)； 轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室； 因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)。藥物代謝動力學(xué)(4)1.一室模型CtlgCt*體內(nèi)D0ke藥物代謝動力學(xué)(4)2.二室模型Blgct消除項(xiàng)分布項(xiàng)A外周室中央室D0k21k10k12藥物代謝動力學(xué)(4)外周室一室模型與二室模型比較體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型藥物代謝動力學(xué)(4)二、

17、速率類型 藥物濃度在體內(nèi)隨時間變化，可用下列基本通式表達(dá)： dC/dt = K CN （米-曼氏方程式） First-order rate process n = 1 dC/dt = - keC t1/2 = zero-order rate process n = 0 dC/dt = - ke t1/2 = 0.693ke0.5C0k0藥物代謝動力學(xué)(4)(一)一級速率過程 是指體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率吸收或消除。其方程式為； =K C 將上式積分得 Ct = C0 e-K t e(自然對數(shù)的底)2.7183換算成對數(shù)方程 lgCt = lgC0 - t t = lg dCdtK2.

18、303C0CtK2.303藥物代謝動力學(xué)(4) t = lg 當(dāng)Ct =1/2C0 時 ，t = t1/2 則： t1/2 = lg 2 = 0.301 所以 t1/2 =C0CtK2.303K2.303K2.303K0.693藥物代謝動力學(xué)(4) 大多數(shù)藥物在常用量時，按一級動力學(xué)消除。特點(diǎn)：1.每一藥物都有特定的K （一級速率常數(shù)）；2.消除半衰期恒定，每一藥物有特定（不依賴劑 量）的t1/2；3.一次給藥，經(jīng)過46個t1/2 后，認(rèn)為藥物從體內(nèi)基本清除；4.規(guī)則重復(fù)給藥，經(jīng)過46個t1/2 后，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）。藥物經(jīng)過若干t1/2 后體內(nèi)剩余百分比t1/2 倍數(shù) 體內(nèi)剩余

19、分?jǐn)?shù) 體內(nèi)剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78藥物代謝動力學(xué)(4)（二）零級速率過程 是指血漿藥物濃度的變化速率是恒定的數(shù)值。藥物的主動轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散都需要載體或酶的參與，故有飽和現(xiàn)象。其方程式為： dC/dt = - K 0 C0 = - K0 積分得t = C0 - k0 t ， t = 當(dāng)：Ct = 1/2 C0 時 t = t1/2 t1/2 = k0為等差差值，是機(jī)體消除藥物的最大速度。C0Ctk00.5C0k0藥物一級速率過程 t1/2

20、 血藥濃度（mg/L） 100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78零級速率過程 時間(h) 血藥濃度(mg/L) 時間(h) 血藥濃度(mg/L) 0 100 7 30 1 90 7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40藥物代謝動力學(xué)(4)零級速率過程的特點(diǎn)1. 血漿藥物按恒定的速度（量）進(jìn)行消除（恒量消除），其消除速度與血漿濃度無關(guān)；2. t1/2不恒定（依賴劑量的t1/2）；3. 停藥后，藥物從體內(nèi)清除的時間依原血藥濃度而定。4. 重復(fù)給藥，血漿藥物濃度超比例地增加，非常容易引起蓄積中毒。藥物代

21、謝動力學(xué)(4)（三）米-曼速率過程 高濃度是零級速率過程，低濃度是零級速率過程，可用Michaelis-Menten方程來表示。 = Km+CVmCdtdC藥物代謝動力學(xué)(4)三、藥代動力學(xué)的基本參數(shù)（一）速率常數(shù)（rate constant，K） 使轉(zhuǎn)運(yùn)速率過程量化Ke：一級速率消除速率常數(shù)Ku：一級尿藥排泄速率常數(shù)Ka：一級吸收速率常數(shù)K12：二室模型藥物從中央室（1室）進(jìn)入周邊室（2室）的速率常數(shù)K21：二室模型藥物從周邊室（2室）進(jìn)入中央室（1室）的速率常數(shù)K10：二室模型從中央室向體外消除的速率常數(shù)：二室模型中的一級分布速率常數(shù)：二室模型中的一級消除速率常數(shù)K0：零級速率常數(shù)Vm ：

22、非線性動力學(xué)過程藥物的最大消除速率Km ：米氏常數(shù)，其為變化速率為最大速率一般時的濃度藥物代謝動力學(xué)(4)三、藥代動力學(xué)的基本參數(shù)（二）半衰期（half life，t1/2）分為：生物半衰期 血漿半衰期 消除半衰期 血漿藥物濃度下降一半（50）所需要的時間。藥物消除半衰期的意義： 1. 反映機(jī)體消除藥物的能力與藥物消除的快慢； 2. 預(yù)測連續(xù)用藥達(dá)到Css的時間； 3. 預(yù)測停藥后藥物的消除時間； 4. 確定合適的給藥間隔時間。藥物代謝動力學(xué)(4) 按一級速率消除的藥物，經(jīng)過4-6個t1/2，體內(nèi)藥物基本消除。 固定給藥劑量和間隔時間給藥或恒速靜脈滴注，經(jīng)過4-6個t1/2基本可達(dá)Css藥物代

23、謝動力學(xué)(4)（三）表觀分布容積（Vd） 體內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡時，藥物以相同于血漿濃度分布時所需體液的容積。即體內(nèi)藥量（A）與血漿藥物濃度（C）之比。 Vd = 單位：L/kg如：A藥：體內(nèi)藥量600g，血藥濃度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B藥：體內(nèi)藥量600g ，血藥濃度120g/L， Vd = 600/120 = 5L 意義：1. 用來估算血容量及體液量 2. 反映藥物分布的廣泛性或與組織結(jié)合的程度。 3.根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量X0（mg）C0（mg/L） 血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46L藥物代謝動力學(xué)(4)（四）清除率（cl

24、earance，CL） CL= t1/2= ke = 所以 CL = keVd 單位：ml h-1 總清除率 Cls = Cl肝 Cl腎 Cl其他ke0.693t1/20.693t1/20.693Vd 是指單位時間內(nèi)整個機(jī)體或某器官在單位時間內(nèi)清除相當(dāng)多少毫升血中所含的藥物。藥物代謝動力學(xué)(4)（五）血藥濃度時間曲線下面積藥-時關(guān)系：血藥濃度隨時間的推移而變化的關(guān)系。峰濃度（Cmax）：藥物在體內(nèi)達(dá)到的最高濃度。達(dá)峰時間（Tmax）：用藥后達(dá)到藥峰濃度的時間。 tCmaxTmax血藥濃度(mg/L)藥物代謝動力學(xué)(4)藥-時曲線 時間代謝排泄相Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)吸收分布相藥物代謝動力學(xué)(4)藥物代謝動力學(xué)(4)藥物代謝動力學(xué)(4)（六）達(dá)峰時間和達(dá)峰濃度藥-時關(guān)系：血藥濃度隨時間的推移而變化的關(guān)系。藥峰濃度（Cmax）：藥物在體內(nèi)達(dá)到的最高濃度。達(dá)峰時間（Tmax）：用藥后達(dá)到藥峰濃度的時間。 tCmaxTmax血藥濃度(mg/L)藥物代謝動力學(xué)(4)（七）生物利用度（ bioavailability) 給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)內(nèi)藥物的百分率及速度，稱生物利用度。 即：F = A/D 100% A：進(jìn)入體循環(huán)的藥量