有機(jī)合成工藝設(shè)計(jì)小試到中試放大之關(guān)鍵

1、. 有機(jī)合成工藝小試到中試放大之關(guān)鍵在生產(chǎn)過(guò)程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反響或生物合成途徑的次序，條件包括物料配比、溫度、反響時(shí)間、攪拌方式、后處理方法及精制方法等通稱(chēng)為工藝條件。一、研發(fā)到生產(chǎn)的三個(gè)階段1、小試階段：開(kāi)發(fā)和優(yōu)化方法2、中試階段：驗(yàn)證和使用方法3、工藝驗(yàn)證/商業(yè)化生產(chǎn)階段：使用方法，并根據(jù)變更情況以絕對(duì)是否驗(yàn)證注：批量的討論：中試批量應(yīng)不小于大生產(chǎn)批量的十分之一二、小試階段對(duì)實(shí)驗(yàn)室原有的合成路線和方法進(jìn)展全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的根底上通過(guò)實(shí)驗(yàn)室批量合成，積累數(shù)據(jù)，提出一條根本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。小試階段的研究重點(diǎn)應(yīng)緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問(wèn)題。如縮短合成路線，提高產(chǎn)

2、率，簡(jiǎn)化操作，降低本錢(qián)和平安生產(chǎn)等。1、研究確定一條最正確的合成工藝路線：一條比擬成熟的合成工藝路線應(yīng)該是：合成步驟短，總產(chǎn)率高，設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡(jiǎn)單，原材料來(lái)源充裕而且廉價(jià)。2、用工業(yè)級(jí)原料代替化學(xué)試劑：實(shí)驗(yàn)室小量合成時(shí)，常用試劑規(guī)格的原料和溶劑，不僅價(jià)格昂貴，也不可能有大量供給。大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量采用化工原料和工業(yè)級(jí)溶劑。小試階段應(yīng)探明，用工業(yè)級(jí)原料和溶劑對(duì)反響有無(wú)干擾，對(duì)產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無(wú)影響。通過(guò)小試研究找出適合于用工業(yè)級(jí)原料生產(chǎn)的最正確反響條件和處理方法，到達(dá)價(jià)廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。3、原料和溶劑的回收套用：合成反響一般要用大量溶劑，多數(shù)情況下反響前后溶劑沒(méi)有明顯變化，可直接回收套用

3、。有時(shí)溶劑中可能含有反響副產(chǎn)物，反響不完全的剩余原料，揮發(fā)性雜質(zhì)，或溶劑的濃度改變，應(yīng)通過(guò)小試研究找出回收處理的方法，并以數(shù)據(jù)說(shuō)明，用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低本錢(qián)，而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。4、平安生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生：平安對(duì)工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要，應(yīng)通過(guò)小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反響；防止采用易燃、易爆的危險(xiǎn)操作，實(shí)屬必要，一時(shí)又不能解決，應(yīng)找出相應(yīng)的防護(hù)措施。盡量不用毒性大的有機(jī)溶劑，尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)之一是原材料品種多，用量大，化學(xué)反響復(fù)雜，常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴(yán)重影響環(huán)境保護(hù)，造成公害

4、。三廢問(wèn)題在選擇工藝路線時(shí)就要考慮，并提出處理的建議。三、中試階段1、中試與小試的區(qū)別小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設(shè)備的大小之上，兩者是要完成不同時(shí)段的不同任務(wù)。小試主要從事探索、開(kāi)發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反響、別離過(guò)程和所涉及物料的分析認(rèn)定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)到達(dá)預(yù)期要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段。中試過(guò)程要解決的問(wèn)題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并根本到達(dá)小試的各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，當(dāng)然規(guī)模也擴(kuò)大了。2、為何要中試1規(guī)模不同2原料來(lái)源不同3攪拌方式不同4熱量的傳遞方式不同5反響器的材質(zhì)不同3、中試放大的目的中試是從小試實(shí)驗(yàn)到工業(yè)

5、化生產(chǎn)必經(jīng)的過(guò)渡環(huán)節(jié)；在生產(chǎn)設(shè)備上根本完成由小試向生產(chǎn)操作過(guò)程地過(guò)渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)展生產(chǎn)的過(guò)程，其設(shè)備的設(shè)計(jì)要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)根本一致；在小試成熟后，進(jìn)展中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計(jì)提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗(yàn)證，復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備構(gòu)造，材質(zhì)，安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最正確物料量和物料消耗。4、中試放大的重要性中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)。中試試是根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)研究工業(yè)化可行的方案，它進(jìn)一步研

6、究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反響條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)依據(jù)。雖然化學(xué)反響的本質(zhì)不會(huì)因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同二改變，但各步化學(xué)反響的最正確反響工藝條件，則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來(lái)說(shuō)，中試放大是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過(guò)渡階段，其水平代表工業(yè)化水平。中試放大是研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路,也是降低產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。5、中試放大階段的任務(wù)1考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝設(shè)備、條件、原材料等方面在中試放大時(shí)是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。2驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。3進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)

7、每一步反響和單元操作均應(yīng)取得根本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；進(jìn)展物料衡算。4設(shè)備材質(zhì)和型號(hào)的選擇。5確定各步反響對(duì)傳熱和傳質(zhì)的要求。放熱反響中的加料方式，加料速度對(duì)反響的影響。6攪拌器型式和攪拌速度的考察。7加熱/冷卻載體的類(lèi)型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)8提出三廢的處理方案9原材料、中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測(cè)10根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法11確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；一般來(lái)說(shuō)，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)一致。12消耗定額，原材料本錢(qián)，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等確實(shí)定。13提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。小試工藝成熟后，必

8、須完成工藝報(bào)告。中試不單是小試的簡(jiǎn)單的放大，中試攪拌、傳熱、濃縮、過(guò)濾、枯燥的過(guò)程均與小試不同，小試時(shí)盡量摸擬中試的條件去做，另外，切記每一步須做破壞性試驗(yàn)。弄清中試的設(shè)備，物料的物化特性。平安第一。中試前小試跟蹤、過(guò)程跟蹤，有時(shí)候放大過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)莫名其妙的問(wèn)題，你怎么都憑空想象不出來(lái)的，所以要仔細(xì)認(rèn)真的跟蹤過(guò)程中的每個(gè)細(xì)節(jié)，尤其是異常情況不要放過(guò)，否則非常麻煩。修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反響最正確工藝參數(shù)的適用圍，必要時(shí)修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過(guò)程，嚴(yán)密觀察在中試情況下(局部過(guò)熱、反響介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反響及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。6、中試放大的方法1經(jīng)歷放大：主要是憑借經(jīng)歷通過(guò)逐級(jí)

9、放大(小試裝置中間裝置中型裝置大型裝置)來(lái)摸索反響器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。2相似放大：主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)展放大。此法有一定局限性，只適用于物理過(guò)程放大。而不適用于化學(xué)過(guò)程的放大。3數(shù)學(xué)模擬放大：是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大，它是今后開(kāi)展的方向。7、進(jìn)展中試要具備的條件1小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。2各步反響的工藝過(guò)程及工藝參數(shù)已確定如加料方式、反響時(shí)間、反響溫度、壓力、終點(diǎn)控制，提取、別離、結(jié)晶、過(guò)濾、枯燥等。3對(duì)成品的精制、結(jié)晶、別離、枯燥的方法及要求已確定晶型、溶殘。4小試的35批穩(wěn)定性試驗(yàn)說(shuō)明該小試工藝可行、穩(wěn)定。5必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成。6已建立原料、中間體和產(chǎn)

10、品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。7進(jìn)展了物料衡算。三廢問(wèn)題已有初步的處理方法。8已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。9已提出平安生產(chǎn)的要求。8、中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)1通過(guò)中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程草案含每個(gè)單元反響與單元操作的崗位操作法及過(guò)程控制細(xì)則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗。2證明各個(gè)化學(xué)單元反響的工藝條件及操作過(guò)程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。3產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場(chǎng)所承受。4三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門(mén)所承受。5平安、防火、防爆等措施能為公安、消防部門(mén)所承受。6提供的勞動(dòng)平安防護(hù)措施能為衛(wèi)生職

11、業(yè)病防治部門(mén)所承受。9、設(shè)備的選擇和工藝管路的改造1根據(jù)小試的結(jié)果，在多功能、中試車(chē)間，對(duì)設(shè)備進(jìn)展選擇，首先應(yīng)考慮設(shè)備容量是否適宜，設(shè)備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。2物料輸送的方法投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)，如何防止跑料、凝固和堵塞等。3離心、抽濾、壓濾、提取、過(guò)柱、蒸餾、精餾等別離條件是否滿(mǎn)足。4根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對(duì)設(shè)備，管路進(jìn)展適應(yīng)性改造。5反響有無(wú)氣體生成？會(huì)否沖料？如有必要，應(yīng)加氣液別離器，安裝回流管。6真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？10、攪拌器型式和攪拌速度的考察在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問(wèn)

12、題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問(wèn)題就突出地暴露出來(lái)。因此，中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反響特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對(duì)反響規(guī)律的影響，特別是在固液非均相反響時(shí)，要選擇符合反響要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。按反響的均相、非均相等反響物料的性質(zhì)和反響特點(diǎn)及小試工藝考察中對(duì)反響液混合要求的認(rèn)知，初步選擇攪拌的類(lèi)型和轉(zhuǎn)速，并通過(guò)中試考察攪拌對(duì)反響影響的規(guī)律確定攪拌的類(lèi)型及轉(zhuǎn)速推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式11、反響條件進(jìn)一步研究1試驗(yàn)室階段獲得的最正確反響條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反響

13、器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)展深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反響條件。2對(duì)熱敏反響或?qū)ι郎?、降溫時(shí)間要求苛刻的反響按中試實(shí)際情況，如反響釜釜體傳熱面積不能滿(mǎn)足工藝要求時(shí)，則需用反響釜置排管或蛇管或外接冷卻設(shè)備的方式來(lái)調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿(mǎn)足相關(guān)工藝的要求。3要考慮使反響和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作、注重平安、提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。12、精制、晶型、別離、枯燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定1設(shè)備選擇和確定的原則是該設(shè)備能滿(mǎn)足實(shí)施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這一局部設(shè)備的選型

14、將在收率、晶型、有機(jī)溶媒殘留等方面對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。2按FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求下述的任何變動(dòng)都要向FDA備案原料藥制備過(guò)程中自最后一個(gè)中間體以后制造過(guò)程的任何變化，可能對(duì)原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生理學(xué)性質(zhì)有影響的任何變化。3凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型有要求的產(chǎn)品，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號(hào)、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾何形狀等都應(yīng)進(jìn)展研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。4凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品的枯燥方式及與枯燥相關(guān)的工藝參數(shù)進(jìn)展研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品所含的結(jié)晶水/結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

15、相一致。確保小試樣品臨床樣品/中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。該類(lèi)原料藥在小試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對(duì)枯燥時(shí)所采用的工藝參數(shù)進(jìn)展考察，并提出所含的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會(huì)發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)。13、殘留溶媒中試過(guò)程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對(duì)枯燥條件包括枯燥溫度、時(shí)間、枯燥設(shè)備部的溫度均勻性進(jìn)展考察是必要的?？菰餃囟扰c時(shí)間都可以對(duì)有關(guān)物質(zhì)熱敏物質(zhì)和溶媒殘留產(chǎn)生影響。四、中試的工藝驗(yàn)證1、在中試已確定的設(shè)備、工藝過(guò)程及工藝參數(shù)下進(jìn)展3-5批中試的穩(wěn)定性試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證該工藝在所選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。2、最終確定各步反響的工藝控制參數(shù)。3、證明該工藝在上述條件下可始終如一

16、地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。4、物料衡算1當(dāng)各步反響條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進(jìn)展物料衡算。對(duì)3-5批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，每批按每個(gè)單元反響或每個(gè)設(shè)備體系進(jìn)展物料衡算，對(duì)物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說(shuō)明。2反響產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反響前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須到達(dá)的準(zhǔn)確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率。3回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。4對(duì)無(wú)分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)展分析方法的研究。5物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個(gè)工藝設(shè)計(jì)的可靠程度。5、投料前的準(zhǔn)備工作1對(duì)設(shè)備反響釜、真空設(shè)備、離心機(jī)等，尤其是新安裝和技

17、改正的設(shè)備或久置不用的設(shè)備要進(jìn)展試壓、試漏工作，要結(jié)合清洗工作進(jìn)展聯(lián)動(dòng)試車(chē)，以確保投料后不用再動(dòng)火，在無(wú)泄漏的前況下，進(jìn)展設(shè)備管道保養(yǎng)。2做好設(shè)備的清洗和清場(chǎng)工作，確保不讓雜物帶入反響體系，防止產(chǎn)生穿插污染和確保有序的工作。3根據(jù)工藝要求和試驗(yàn)的需要核定投料系數(shù)，計(jì)算投料量做到原材料配套領(lǐng)用，質(zhì)量合格，標(biāo)志清楚，分類(lèi)定置安放。4方案和準(zhǔn)備好中間體的盛放器具和堆放場(chǎng)所。5生產(chǎn)條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢可用手試一下閥門(mén)開(kāi)啟后的前后溫差，閥門(mén)開(kāi)關(guān)是否符合要求。6物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取防止沉積的措施。

18、7各種儀表是否正常，估計(jì)整個(gè)過(guò)程物料淺滿(mǎn)發(fā)生變化和投料偏少時(shí)溫度計(jì)是否能插到物料里。8寫(xiě)好操作規(guī)程和平安規(guī)程。9對(duì)職工進(jìn)展培訓(xùn)，工藝培訓(xùn)尤其要講清楚控制指標(biāo)和要點(diǎn)，違犯操作規(guī)程的危害和管道走向，閥門(mén)的進(jìn)出控制，落實(shí)超出控制指標(biāo)和突發(fā)事件的應(yīng)急措施。進(jìn)展平安培訓(xùn)和勞動(dòng)保護(hù)培訓(xùn)。10明確工程的責(zé)任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)之間夜間溝通聯(lián)絡(luò)方法。11做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的準(zhǔn)備工作。6、生產(chǎn)過(guò)程中的GMP要求1嚴(yán)格按照給定的工藝要求進(jìn)展生產(chǎn)。2按照給定的投料系數(shù)投料，投料量的計(jì)算需要他人復(fù)核。3稱(chēng)料時(shí)需要復(fù)核原材料是否正確，稱(chēng)量后需他人復(fù)核，稱(chēng)量完成后應(yīng)及時(shí)更改物料的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，使其與實(shí)際相符、剩余物料放在指定地點(diǎn)。4及時(shí)填寫(xiě)生產(chǎn)設(shè)備及現(xiàn)場(chǎng)的的狀態(tài)標(biāo)示。5及時(shí)、完整、正確填寫(xiě)生產(chǎn)記錄，特別是與小試現(xiàn)象不一致的地方，要做詳細(xì)的記載。6做好平安防護(hù)工作，出現(xiàn)平安問(wèn)題時(shí)，及時(shí)匯報(bào)，按照應(yīng)急預(yù)防措施正確處理。7出現(xiàn)與小試不一致的現(xiàn)象時(shí)，及時(shí)溝通，盡快拿出后續(xù)操作方案。8生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的三廢按規(guī)定處理，不能任意排放。9節(jié)約用水、用汽、用電、用冷凍，生產(chǎn)操作完成后的設(shè)