《生物化學》本科課件09章 物質代謝調節(jié)

1、 物質代謝的聯(lián)系與調節(jié)（ Metabolic Regulation ）2學時新陳代謝（metabolism） 是生命活動基本特征之一維持細胞內環(huán)境相對穩(wěn)定，確保正常生長發(fā)育包括體內同化作用和異化作用中的 物質合成、分解及轉化及伴隨的能量變化絕大部分在細胞內由酶催化進行既各行其道，又彼此聯(lián)系在精密調控下達成平衡、統(tǒng)一的整體物質代謝是生命的基本特征。合成代謝與分解代謝處于動態(tài)平衡。物質代謝正常進行，是生命活動的保證；物質代謝紊亂則是一些疾病的重要原因；物質代謝的停止，生命也隨之終結。 本章主要內容 人體（動物）獲取的食物中，包含的營養(yǎng)物質有：水 分無機鹽維生素蛋白質糖 類脂 肪有機大分子，必須經(jīng)過

2、消化形成有機小分子才能被人體吸收有機或無機小分子可以被人體直接吸收1、共同的代謝中間物來源糖代謝脂代謝氨基酸分解（碳）酮體分解甘油、乳酸分解乙酰輔酶A去路三羧酸循環(huán)-ATP合成脂酸合成膽固醇（碳）合成酮體（肝臟）乙?；w（生物轉化）來源糖有氧氧化生糖氨基酸糖異生天冬氨酸脫氨丙酮酸羧化草酰乙酸去路三羧酸循環(huán)-ATP生成天冬氨酸異生成糖參與檸檬酸-丙酮酸循環(huán)丙酮酸羧化之路NADH穿梭轉運 物質代謝特點整體性代謝調節(jié)各組織、器官物質代謝各具特色各種代謝物有各自共同的代謝池 代謝中間物通用ATP是機體能量利用的共同形式NADPH是合成代謝所需的還原當量 物質代謝的調節(jié) 生物體物質代謝由許多連續(xù)和相關

3、的代謝途徑所組成，每一條代謝途徑又包含一系列酶促反應，是一完整統(tǒng)一的過程，各反應過程相互作用、相互聯(lián)系和相互制約下進行，錯綜復雜的代謝過程是相互協(xié)調的。 機體各種物質代謝為適應內外環(huán)境變化，有條不紊的進行，不斷對各種物質代謝的強度、方向和速率進行精細調節(jié)，即代謝調節(jié)。 代謝調節(jié)是生命的重要特征。 生物體內代謝調節(jié)是在長期進化 過程中逐步形成的一種適應能力。神經(jīng)調節(jié)隨著生物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展而發(fā)展。原始的代謝調節(jié)是激素調節(jié)；而最基礎則是細胞內的調節(jié)。 物質代謝調節(jié)三個層次細胞水平調節(jié)（酶的調節(jié)）激素水平調節(jié)（體液調節(jié)）整體水平調節(jié)（神經(jīng)體液調節(jié)） 以細胞水平的代謝調節(jié)最重要。 細胞水平的代謝調節(jié) ：是

4、通過對細胞內代謝物濃度的變化，對酶活性及含量進行調節(jié)。（原始調節(jié)） 是一切生物都具有的調節(jié)方式，在高等生物是其他水平調節(jié)的基礎。1. 酶在細胞內的區(qū)域 化分布 真核細胞中酶分布與原核細胞不同，因具有多種內膜系統(tǒng)，可形成不同胞內區(qū)域，從而導致真核細胞中酶的分布的區(qū)域化(compartmentation)，即酶有一定的布局和定位。 各種代謝途徑的酶都集中并分布于具有一定結構的亞細胞或存在于胞漿的可溶部分。避免各種代謝途徑的酶互相干擾，而且有利于它們協(xié)調地發(fā)揮作用。 酶在細胞內隔離和集中分布是代謝調節(jié)的一種重要方式。 真核細胞主要代謝途徑與酶的區(qū)域分布代謝途徑（酶或酶系） 細胞內分布 代謝途徑（酶或

5、酶系） 細胞內分布糖酵解 胞液 氧化磷酸化(呼吸鏈) 線粒體三羧酸循環(huán) 線粒體 尿素合成 胞液、線粒體磷酸戊糖途徑 胞液 蛋白質合成 內質網(wǎng)、胞液糖異生 胞液 DNA合成 細胞核糖原合成與分解 胞液 mRNA合成 細胞核脂肪酸氧化 線粒體 tRNA合成 核質脂肪酸合成 胞液 rRNA合成 核仁呼吸鏈 線粒體 血紅素合成 胞液、線粒體多種水解酶 溶酶體 膽紅素生成 微粒體、胞液磷脂合成 內質網(wǎng) 膽固醇合成 內質網(wǎng)、胞液 2 多酶體系與多功能酶 單體酶: 僅有一條多肽鏈構成的酶；寡聚酶: 由多個相同或不同亞基以非共價 鍵連接組成的酶；多酶體系:由幾種不同功能的酶彼此聚合形 成的多酶復合物 。 如丙

6、酮酸脫氫酶復合體多功能酶:一些酶系在進化過程中由于基因 融合，形一條多肽鏈卻具有不同 功能的酶，也稱串聯(lián)酶。 脂肪酸合成酶系一條多肽鏈包括7種催化活性一種?；d體蛋白多酶體系 有助于代謝的順利進行多功能酶 便于調控。 3. 同工酶 催化相同化學反應的酶，分布同一細胞內不同亞細胞，或不同組織細胞，同工酶催化同一化學反應，但其底物專一性與親和力及動力學都有不同，所催化的反應方向有所不同。所以在不同的組織、或不同的細胞類型、或同一細胞的不同細胞器中具有不同的質和量及不同活性，發(fā)揮不同的作用調節(jié)代謝進行的不同方向。（二）細胞水平代謝調節(jié)的基本方式 一些重要代謝途徑的限速酶（關鍵酶）代謝途徑 限速酶糖酵

7、解 己糖激酶，磷酸果糖激酶-1，丙酮酸激酶磷酸戊糖途徑 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶糖異生 丙酮酸羧化酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶， 果糖-1，6-二磷酸酶，葡萄糖-6-磷酸酶三羧酸循環(huán) 檸檬酸合成酶，異檸檬酸脫氫酶， -酮戊二酸脫氫酶復合體糖原合成 糖原合成酶糖原分解 磷酸化酶脂肪分解 三酰甘油脂肪酶脂酸合成 乙酰輔酶A羧化酶酮體合成 HMG輔酶A合成酶膽固醇合成 HMG輔酶A還原酶尿素合成 精氨酸代琥珀酸合成酶血紅素合成 ALA合成酶代謝調節(jié)的基本方式 （一）反饋調節(jié)：代謝途徑的底物或終產(chǎn)物影響催化該途徑起始反應的酶的活性，即反饋調節(jié)。負反饋（反饋抑制）：終產(chǎn)物的積累抑制初始步驟的酶活性，使得反應

8、減慢或停止。 使代謝產(chǎn)物生成不至過多，能量有效利用不浪費正反饋：代謝過程中某中間產(chǎn)物可使本途徑前行酶活化，加速反應進行2. 底物循環(huán)代謝途徑中某些可逆反應的正反方向是由不同酶催化進行的，即不同酶催化單向反應使得兩個作用物互變，由此構成的循環(huán)為底物循環(huán) B、C兩種代謝物之間進行的單向不可逆反應。3. 級聯(lián)反應 在一個連鎖反應中，當一個酶受到激活后，其他酶依次被激活，引起原始信號的放大，這種連鎖反應系統(tǒng)被稱為級聯(lián)系統(tǒng)，所催化的反應被稱為級聯(lián)反應。肝糖原合成 糖原合成酶 磷酸化肝糖原分解 磷酸化酶 脫磷酸化 可在不同酶的催化下相互轉變，而催化其轉變的酶本身也可磷酸化和脫磷酸化，發(fā)生無活性及活性轉變，

9、其相互轉變也受酶催化，構成級聯(lián)反應。所以反應快、效率高，屬于快速調節(jié)方式。級聯(lián)反應作用：放大效應使級聯(lián)中各級都可進行調節(jié)。 二、細胞內對酶活性的調節(jié)（一）變構調節(jié) 某些小分子化合物能與酶活性中心之外的部位特異地非共價可逆結合，引起酶蛋白的分子構象發(fā)生改變，而改變酶的活性，這種現(xiàn)象稱為酶的變構調節(jié)（快速調節(jié)重要方式） 糖和脂肪代謝酶系中某些變構酶及其變構效應劑代謝途徑 變構酶 變構激活劑 變構抑制劑糖酵解 己糖激酶 AMP、ADP、FDP、Pi G-6-P 磷酸果糖激酶-1 FDP 檸檬酸 丙酮酸激酶 FDP ATP、乙酸CoA三羧酸循環(huán) 檸檬酸合成酶 AMP ATP、長鏈脂酰CoA 異檸檬酸脫

10、氫酶 AMP、 ADP ATP糖異生 丙酮酸羧化酶 乙酰CoA、ATP AMP 果糖1,6二磷酸酶 5-AMP AMP糖原分解 磷酸化酶b AMP、G-1-P、Pi ATP、G-6-P糖原合成 糖原合酶 G-6-P脂肪酸合成 乙酰CoA羧化酶 檸檬酸、異檸檬酸 長鏈脂酰CoA膽固醇合成 HMGCoA還原酶 膽固醇氨基酸代謝 谷氨酸脫氫酶 ADP、亮氨酸、甲硫氨酸 ATP、GTP、NADH嘌呤合成 PRPP酰胺轉移酶 PRPP AMP、ADP、GMP、 GDP嘧啶合成 天冬氨酸氨基甲酰轉 CTP 移酶血紅素合成 ALA合成酶 血紅素 3. 變構酶的酶促反應動力學不符合米曼氏方程式 酶促反應速率和

11、作用物濃度的關系曲線不呈矩形而常常呈S形(正協(xié)同效應）或比矩形雙曲線更陡峭的曲線（負協(xié)同效應） 4. 變構效應為酶的快速調節(jié)主要形式，代謝速率的改變，常常是由于影響了整條代謝通路中催化第一步反應的酶或整條代謝反應中限速酶的活性而引起的。 5. 變構酶受一些代謝產(chǎn)物的抑制或激活，是通過變構效應來實現(xiàn)的。因而這些酶的活力受到代謝產(chǎn)物濃度的調節(jié)，這對機體的自身代謝調控具有重要的意義。 6. 變構調節(jié)過程不需要能量。 7. 變構效應劑可以是酶的底物，也可以是酶系的終產(chǎn)物，以及與它們結構不同的其他化合物，一般都是小分子物質。一種酶可有多種變構效應劑存在。 （二）化學修飾調節(jié) 某些酶的酶促化學修飾調節(jié) 酶

12、 類 反應類型 效 應磷酸果糖激酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活丙酮酸脫氫酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活丙酮酸脫羧酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活糖原磷酸化酶 磷酸化脫磷酸 激活/抑制磷酸化酶b激酶 磷酸化脫磷酸 激活/抑制磷酸化酶磷酸酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活糖元合成酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活甘油三酯脂肪酶（脂肪細胞） 磷酸化脫磷酸 激活/抑制HMG-CoA還原酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活HMG-CoA還原酶激酶 磷酸化脫磷酸 激活/抑制乙酰CoA羧化酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活谷氨酰胺合成酶（大腸桿菌） 腺苷化脫腺苷 抑制/激活黃嘌呤氧化(脫氫)酶 SH/-S-S- 脫氫/氧化肌肉磷酸化酶的酶促

13、化學修飾作用 三、細胞內對酶含量的調節(jié) 生物體通過改變酶的合成或降解速率以控制酶的絕對含量來調節(jié)代謝。根據(jù)對酶需要的情況開啟或關閉酶蛋白質合成的基因，同時控制酶降解的速率，此過程耗能，所需時間較長，因此酶含量的調節(jié)屬遲緩調節(jié)。14141. 底物對酶合成的誘導作用 酶的底物?？烧T導該酶合成的現(xiàn)象。如食物消化吸收后，血中多種氨基酸濃度增加，若不被迅速轉化和代謝，不但能從腎小球濾過，其中升高的支鏈氨基酸和芳香族氨基酸還可引起神經(jīng)傳遞障礙。 （一）酶蛋白合成的誘導與阻遏2. 產(chǎn)物對酶合成的阻遏作用 7羥膽固醇抑制膽固醇合成關鍵酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG CoA)還原酶的活性。其終產(chǎn)物膽固醇則抑制HM

14、G CoA的合成（肝和骨髓中）。 腸黏膜中膽固醇的合成不受這種反饋調節(jié)的影響。因此攝食大量膽固醇，血漿膽固醇有升高危險。表明一條代謝通路的產(chǎn)物不但可通過變構調節(jié)直接抑制酶系中的關鍵酶或起催化起始反應作用的酶，有時還可阻遏這些酶的合成。 3. 激素對酶合成的誘導作用 胰島素除可增強肝HMG CoA還原酶的活性外，還可誘導肝HMG CoA還原酶的合成而促進肝合成膽固醇；胰高血糖素和糖皮質激素降低HMGCoA還原酶活性以減少膽固醇合成。表明激素是高等動物體內影響酶合成的最重要的調節(jié)因素。 4. 藥物對酶合成的誘導作用 藥物代謝酶-單加氧酶是許多藥物和毒物在肝內進行生物轉化的酶，可被其底物誘導合成，而

15、促進藥物本身或其他藥物的氧化失活，對防止藥物中毒和累積有重要意義。但其可促進藥物的生物轉化，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。(二）酶蛋白降解的調控 改變酶蛋白降解速率調節(jié)胞內酶的含量，來調節(jié)酶活性。酶蛋白受細胞內溶酶體中蛋白水解酶催化而降解，凡能改變蛋白水解酶活性或蛋白水解酶在溶酶體內分布的因素，都可影響酶蛋白的降解速率。細胞內還存在蛋白酶體，由多種蛋白水解酶組成，當待降解的酶蛋白與泛素結合而被泛素化即可使該酶蛋白迅速降解。激素對物質代謝的調節(jié)（激素水平的代謝調節(jié)） 激素是由特定細胞合成并分泌的化學物質，它隨血液循環(huán)于全身，作用于特定的組織或細胞 (稱為靶組織或靶細胞，target cell)，引起細胞物質代謝

16、沿著一定的方向進行而產(chǎn)生特定生物學效應。激素與受體結合具有如下特點：1. 高度專一性 2. 高度親和力3. 可飽和性4. 可逆性5. 特定的作用模式整體水平的代謝調節(jié)一、應激狀態(tài)下的代謝調節(jié) 應激（stress）是人體受到諸如創(chuàng)傷、劇痛、凍傷、缺氧、中毒、感染、以及劇烈激動等刺激所作出一系列反應的“緊張狀態(tài)”。 應激伴有神經(jīng)體液的改變：交感神經(jīng)興奮腎上腺髓質和皮質激素分泌增加胰高血糖素和生長激素升高、胰島素降低。二、饑餓時的代謝調節(jié) 在某些生理和病理情況下，未進食或不能進食時若不能得到及時補充葡萄糖或治療，則體內在神經(jīng)體液系統(tǒng)的影響下發(fā)生一系列的代謝變化。 (一） 短期饑餓 不進食13天后，肝

17、糖原減少-血糖降低-胰島素減少/胰高血糖素增加，-引起一系列的代謝變化。 1. 肌肉釋放氨基酸加速 2. 糖異生作用增強 3. 脂肪動員加強，酮體生成增多 4. 組織對葡萄糖的利用降低 （二） 長期饑餓 脂肪動員加速，酮體生成增多2. 用脂肪酸為能源，以保證酮體優(yōu)先供應 腦組織3. 酮體增高作用于肌肉，減少肌蛋白分解4. 腎糖異生作用增強5. 肌肉蛋白質分解減少，負氮平衡改善， 此時尿中排出減少而尿氨增加。 三、糖尿病患者體內代謝調節(jié) 糖尿病由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝紊亂。其確切病因目前公認與遺傳、自身免疫和環(huán)境因素等有關。I型糖尿病（胰島素絕對不足）II型糖尿?。ㄒ葝u素相對不足）胰島素絕對或相對不足可引起機體多種酶活性的變化或誘導、阻遏某些酶蛋白的生物合成，導致糖、脂質、蛋白質等代謝異常。 （一）糖代謝紊亂 （二）脂肪代謝紊亂(1)磷酸戊糖途徑減弱-（NADPH）減少-脂肪