第9章-中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程課件

1、第9章 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程1本章內(nèi)容9.1 中試放大的研究9.2 制藥工藝設(shè)計9.3 生產(chǎn)工藝規(guī)程29.1 中試放大的研究3一 概述中試放大的目的是驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。工藝過程在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序、條件（配料比、溫度、反應(yīng)時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。4二 中試放大的重要性和形狀當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50

2、100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要210kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。5中試放大的方法有經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。經(jīng)驗放大法：主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征

3、。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法：主要應(yīng)用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）數(shù)學(xué)模擬放大法：應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）中試放大的方法6三 中試放大的研究生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否

4、合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固液非均相反應(yīng)時，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。7反應(yīng)條件的進一步研究實驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制

5、冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。原輔材料和中間體的質(zhì)量控制原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。89.2 制藥工藝設(shè)計9內(nèi)容工藝設(shè)計圖物料衡算能量衡算10一 工藝設(shè)計圖工藝流程圖設(shè)備布置設(shè)計管道布置圖11工藝流程圖工藝流程示意圖全廠總工藝流程圖或物料平衡圖物料流程圖帶控制點工藝流程圖12工藝流程方框圖工藝流程簡圖13阿司匹林工藝流程框圖14阿司匹林工藝流程簡

6、圖15總工藝流程圖是為總說明部分提供的全廠總流程圖樣，有的工廠則改稱為全廠物料平衡圖。16對應(yīng)于工藝流程示意圖，物料流程圖也有兩種表示方法：以方框流程表示單元操作及物料成分和數(shù)量將物料衡算和能量衡算結(jié)果直接加進工藝流程示意圖中，得到物料流程圖。1718帶控制點工藝流程圖是表示全部工藝設(shè)備、物料管道、閥門、設(shè)備附件以及工藝和自控儀表的圖例、符號等的一種內(nèi)容較為詳細的工藝流程圖，也稱生產(chǎn)控制流程圖或工藝控制流程圖。19口服液生產(chǎn)工段帶控制點的工藝流程圖20二氯甲苯精餾工段帶控制點的工藝流程圖21設(shè)備布置設(shè)計設(shè)備布置圖首頁圖設(shè)備安裝詳圖管口方位圖22管道布置圖管道布置要求應(yīng)保證安全、正常生產(chǎn)便于操作

7、、檢修節(jié)約材料及投資整齊和美觀，以創(chuàng)造美好的生產(chǎn)環(huán)境23二 物料衡算物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎(chǔ)。通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達到最佳數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等。物料衡算：是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。24物料衡算的理論基礎(chǔ)物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：即進入一個系統(tǒng)的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加上過程中的損

8、失量和在系統(tǒng)中的積累量。進入反應(yīng)器的物料量流出反應(yīng)器的物料量反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量反應(yīng)器中的積累量在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學(xué)反應(yīng)規(guī)律，可以根據(jù)化學(xué)反應(yīng)方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。25物料衡算的基準(zhǔn)通常采用的基準(zhǔn)有：1)以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。2)以單位時間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。3)以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。每年設(shè)備操作時間車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。2 確定物料衡算的計算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間26收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比

9、，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。轉(zhuǎn)化率對某一組分來說，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實際收的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。3 收集有關(guān)計算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟27選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。28例 甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1)25.0kg，未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇性和收率294 車間總收率車間總收率為各個工序收率的乘積。305 物料計算的步驟1

10、) 收集合計算所必需的基本數(shù)據(jù)。2) 列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。3) 選擇物料計算的基準(zhǔn)。4) 進行物料衡算5) 列出物料平衡表輸入與輸出的物料衡算表三廢排量表計算原輔材料消耗定額，通常按生產(chǎn)1kg產(chǎn)品計算。31三 能量衡算能量衡算的理論基礎(chǔ)計算過程321 量衡算的理論基礎(chǔ)Q1+Q2+Q3= Q4+Q5+Q6332 能量衡算工藝計算所處理的物料帶到設(shè)備中去的熱量Q1 由加熱劑(或冷卻劑)傳給設(shè)備和所處理的物料之熱量Q2過程的熱效應(yīng)Q3 反應(yīng)產(chǎn)物由設(shè)備中帶出的熱量Q4 消耗在加熱設(shè)備各個部件上的熱量Q5 累計熱Q6349.3 生產(chǎn)工藝規(guī)程35一個藥物可以采

11、用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機密。先進的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇，要積極組織申報專利，以保護發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。36生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件生產(chǎn)的計劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按計劃完成任務(wù)。生產(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴建生產(chǎn)車間或工廠的基本

12、技術(shù)條件一 生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用37二 制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容：1) 產(chǎn)品介紹敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括： （1）名稱（商品名、化學(xué)名、英文名）；（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；（3）性狀(物化性質(zhì))；（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法（鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗方法等）；（5）藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法）；（6）包裝與貯存。2) 化學(xué)反應(yīng)過程按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點的控制方法和快速化驗方法。383) 生產(chǎn)工藝流程以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。4) 設(shè)備一覽表崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質(zhì)，電機容量等。5) 設(shè)備流程和設(shè)備檢修設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。396) 操作工時與生產(chǎn)周期記敘各崗位中工序名稱、操作時間。7) 原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項目瞪列表。8) 生產(chǎn)工藝過程配料比；工藝操作；主要工藝條