D-對(duì)羥基苯甘氨酸的生產(chǎn)工藝復(fù)習(xí)過(guò)程_第1頁(yè)
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1、Good is good, but better carries it.精益求精,善益求善。D-對(duì)羥基苯甘氨酸的生產(chǎn)工藝-D-對(duì)羥基苯甘氨酸的生產(chǎn)工藝摘要藥品是與人民生活息息相關(guān),保證人民生命健康的特殊商品。醫(yī)藥行業(yè)是關(guān)系民生的重要行業(yè)。發(fā)展自己的民族制藥業(yè)。我所在的頂崗實(shí)習(xí)單位是聯(lián)邦制藥(內(nèi)蒙古)有限公司。主要生產(chǎn)阿莫西林等藥物,阿莫西林的作用機(jī)理是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用,可使細(xì)菌迅速成為球狀體而溶解、破裂。我國(guó)阿莫西林類藥物都將保持一個(gè)較快的速長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。而發(fā)酵生產(chǎn)水平的高低取決于生產(chǎn)生產(chǎn)菌種,發(fā)酵工藝和后提煉工藝三個(gè)因素。我所在的車間的D酸車間,我們車間負(fù)責(zé)生產(chǎn)聯(lián)邦的又一新產(chǎn)品

2、阿莫西林的中間體D對(duì)羥基苯甘氨酸。車間利用微生物發(fā)酵的方法來(lái)生產(chǎn)D對(duì)羥基苯甘氨酸,采用了比較先進(jìn)的生產(chǎn)工藝,我就對(duì)它做簡(jiǎn)單的介紹。關(guān)鍵詞:菌種,發(fā)酵工藝,后提煉,微生物發(fā)酵目錄第一章:微生物發(fā)酵概述1.1:發(fā)酵培養(yǎng)基1.2:滅菌1.3:種子擴(kuò)大培養(yǎng)1.4微生物的生長(zhǎng)1.5::微生物的營(yíng)養(yǎng)需求1.6:微生物發(fā)酵控制第二章;發(fā)酵產(chǎn)物的提取2.1:轉(zhuǎn)化2.2:過(guò)濾2.2.1:膜過(guò)濾2.2.2:活性炭過(guò)濾2.3:結(jié)晶2.4:離心2.5干燥第一章微生物發(fā)酵概述D-對(duì)羥基苯甘氨酸酸的發(fā)酵是典型的代謝控制發(fā)酵,也是好氣性純種發(fā)酵,在培養(yǎng)基配制及滅菌,種子擴(kuò)大培養(yǎng),空氣除菌,發(fā)酵過(guò)程的檢測(cè)及控制等環(huán)節(jié)十分關(guān)鍵

3、,D對(duì)羥基苯甘氨酸外觀為白色結(jié)晶粉末,是合成半合成青霉素和頭孢菌素的中間體,用于制造羥氨芐青霉素(阿莫西林amoxicillin)和頭孢羥氨芐。我所在的車間采用微生物發(fā)酵來(lái)生產(chǎn)D對(duì)羥基苯甘氨酸,為比較先進(jìn)的生產(chǎn)工藝,產(chǎn)品是否合格與每個(gè)工段及環(huán)節(jié)有著至關(guān)重要的聯(lián)系。在管理上采用新老思想的結(jié)合,對(duì)車間的發(fā)展起到關(guān)鍵性的因素。1、發(fā)酵培養(yǎng)基在發(fā)酵工程中,擁有良好生產(chǎn)菌種是前提。在正常生理?xiàng)l件下,微生物依靠自身代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng),趨向于快速生長(zhǎng)和繁殖,而發(fā)酵則需要微生物積累大量的代謝產(chǎn)物。微生物生長(zhǎng)所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)應(yīng)該包括所有組成細(xì)胞的各種化學(xué)元素,這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可分為水,碳源,氮源,無(wú)機(jī)鹽,生長(zhǎng)因子等五大類

4、。選取培養(yǎng)基的原則是:能滿足生產(chǎn)菌生長(zhǎng),代謝的需要。目的代謝產(chǎn)物要高。產(chǎn)物的率最高。產(chǎn)生菌生長(zhǎng)及代謝迅速。減少代謝副產(chǎn)物的生成。價(jià)廉并且具有穩(wěn)定的質(zhì)量。來(lái)源廣泛且供應(yīng)充足。有利于發(fā)酵過(guò)程的溶氧與攪拌。有利于產(chǎn)物的提取和純化。廢物的綜合利用性強(qiáng)且處理容易。發(fā)酵培養(yǎng)基的配制原則:1.根據(jù)生產(chǎn)菌株的營(yíng)養(yǎng)特性配制培養(yǎng)基。2.營(yíng)養(yǎng)成分的配比恰當(dāng)。3.滲透壓。4.PH。還有注意各營(yíng)養(yǎng)成分的加入次序以及操作步驟尤其是一些微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),如生物素,維生素等,更要注意避免沉淀生成或破壞而造成損失。2滅菌在發(fā)酵過(guò)程中,如果污染了雜菌,雜菌將與生產(chǎn)菌爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),溶氧等,甚至?xí)陌被岙a(chǎn)物,造成損失;由于雜菌的繁殖

5、,且導(dǎo)致產(chǎn)物的提取,精制變得困難;若雜菌污染嚴(yán)重或發(fā)生噬菌體污染,生產(chǎn)過(guò)程將會(huì)失敗。滅菌是防止染菌的關(guān)鍵,為了防止染菌,車間對(duì)滅菌十分重視,凡是與產(chǎn)生菌接觸的培養(yǎng)基,發(fā)酵罐,管路,通入的空氣,其它相關(guān)器具以及無(wú)菌室的空間都要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格滅菌。常用的滅菌的方法有:1.化學(xué)藥劑滅菌法,如75%的酒精,5%的苯酚,0.25%新潔爾滅等。2.輻射滅菌法:紫外線,高能電磁波,放射性物質(zhì)3.干熱滅菌法:在160下維持1h。4.火焰滅菌法:利用火焰滅菌。5.濕熱滅菌法:利用飽和蒸汽進(jìn)行滅菌。6.過(guò)濾除菌法:用過(guò)濾方法。在發(fā)酵企業(yè),由于蒸汽容易獲得,且價(jià)格比較低廉,故培養(yǎng)基和發(fā)酵設(shè)備一般使用濕熱法進(jìn)行滅菌。它滅菌

6、的好壞取決于滅菌溫度和滅菌時(shí)間。培養(yǎng)基滅菌:在各種微生物都有一定的最適溫度范圍。當(dāng)溫度超過(guò)微生物最適溫度的上限時(shí),微生物細(xì)胞的蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)生不可逆的變性,病迅速死亡。在實(shí)踐中,通常采用致死時(shí)間,致死溫度,對(duì)數(shù)殘留規(guī)律作為滅菌操作的依據(jù)。影響培養(yǎng)基滅菌是否徹底,主要和培養(yǎng)基的pH;培養(yǎng)基成分;無(wú)機(jī)鹽溶液;泡沫;培養(yǎng)基中的顆粒。培養(yǎng)基的滅菌方式:1.分批滅菌(實(shí)消)記在發(fā)酵罐內(nèi),整批培養(yǎng)基與設(shè)備同時(shí)經(jīng)過(guò)加熱升溫,保溫,降溫等操作而達(dá)到滅菌的過(guò)程。2.連續(xù)滅菌(連消)即在一套專門(mén)滅菌設(shè)備中,培養(yǎng)基連續(xù)進(jìn)料,瞬時(shí)升溫,短時(shí)保溫,盡快降溫,完成滅菌操作后才進(jìn)入發(fā)酵罐的過(guò)程。連消是發(fā)酵罐采用高溫短時(shí)滅菌的連

7、續(xù)操作過(guò)程,培養(yǎng)基營(yíng)養(yǎng)成分的破壞較少,有利于提高發(fā)酵產(chǎn)率,整個(gè)過(guò)程占用發(fā)酵設(shè)備的操作周期較少,發(fā)酵罐的利用率高,整個(gè)過(guò)程使用蒸汽均衡,可采用自動(dòng)控制,減輕勞動(dòng)強(qiáng)度。工業(yè)生產(chǎn)中,大批量的培養(yǎng)基普遍采用連消工藝。空氣除菌:氨基酸發(fā)酵是好氧性發(fā)酵,產(chǎn)生菌的生長(zhǎng)和產(chǎn)物合成都需要消耗大量的氧氣。在工業(yè)生產(chǎn)上,通常以空氣作為微生物所需氧氣的來(lái)源。但是,大量各種微生物懸浮于空氣中,若隨空氣進(jìn)入發(fā)酵培養(yǎng)基,在合適的條件下就會(huì)大量繁殖,消耗培養(yǎng)基的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),產(chǎn)生各種副產(chǎn)物,從而破壞了純種培養(yǎng)的發(fā)酵進(jìn)程,嚴(yán)重時(shí)易導(dǎo)致倒灌。因此,發(fā)酵必須使用潔凈無(wú)菌的空氣,空氣除菌是正常發(fā)酵的一個(gè)關(guān)鍵。空氣除菌就是除去或殺死空氣中

8、的微生物。其方法有:加熱滅菌;輻射滅菌;經(jīng)典滅菌;過(guò)濾除菌。常用的過(guò)濾介質(zhì)要求具有吸附性強(qiáng),耐高溫;阻力小等。深層過(guò)濾常用的介質(zhì)有棉花,玻璃纖維,燒結(jié)材料,活性炭,過(guò)濾器等。介質(zhì)深層過(guò)濾機(jī)理:1慣性撞擊滯留作用。2攔截滯留作用3布朗擴(kuò)散作用。4重力沉降作用5靜電吸附作用。絕對(duì)過(guò)濾除菌:是介質(zhì)之間的孔隙小于被濾除的微生物,當(dāng)空氣流過(guò)介質(zhì)層后,在空氣中的微生物被濾除。主要的介質(zhì)有:聚偏氟乙烯,聚四氟乙烯等??諝膺^(guò)濾除菌流程:兩級(jí)冷卻,分離,加熱的空氣除菌流程:空氣粗過(guò)濾器經(jīng)過(guò)空氣壓縮機(jī)儲(chǔ)罐經(jīng)過(guò)冷卻器旋風(fēng)分離器冷卻器絲網(wǎng)分離器加熱器過(guò)濾器無(wú)菌空氣。在流程中,壓縮空氣經(jīng)過(guò)一級(jí)冷卻至溫度3035,大量油

9、,水凝結(jié)成較大霧滴,由旋風(fēng)分離器去除;再經(jīng)過(guò)二級(jí)冷卻至溫度2025,使空氣進(jìn)一步析出較小霧滴,采用絲網(wǎng)分離器分離;最后利用加熱器加熱,把空氣的相對(duì)濕度降低至50%左右,保證過(guò)濾介質(zhì)在干燥條件下過(guò)濾。這個(gè)是適應(yīng)于空氣濕含量較大的地區(qū)。冷卻空氣直接混合式除菌流程:空氣粗過(guò)濾器空氣壓縮機(jī)儲(chǔ)罐冷卻器絲網(wǎng)分離器總過(guò)濾器。適用于氣候寒冷,干燥的地區(qū)??諝獾臏囟鹊?,相對(duì)濕度低,經(jīng)壓縮,冷卻后析出的油和水很少,混合后的空氣濕度保持在60%以下,還可以滿足過(guò)濾介質(zhì)除菌的干燥條件。3種子擴(kuò)大培養(yǎng):種子擴(kuò)大培養(yǎng)的一般流程:保藏菌種斜面活化搖瓶培養(yǎng)種子罐培養(yǎng)發(fā)酵罐。一般氨基酸發(fā)酵生產(chǎn)上,在生產(chǎn)車間以種子罐進(jìn)行種子培養(yǎng)

10、。種子罐的大小需根據(jù)發(fā)酵工藝要求和發(fā)酵罐容量大小來(lái)確定,目前氨基酸生產(chǎn)工藝一般要求接種量為10%左右,故種子罐容積為發(fā)酵罐的10%左右。如果發(fā)酵罐容積極大,而菌種生長(zhǎng)又比較緩慢,可考慮采用多級(jí)種子罐完成種子的擴(kuò)大培養(yǎng)。在種子擴(kuò)大培養(yǎng)中,越接近發(fā)酵罐的培養(yǎng)級(jí)數(shù),其培養(yǎng)基組成越接近發(fā)酵培養(yǎng)基,以有利于種子接入發(fā)酵罐后盡快適應(yīng)發(fā)酵培養(yǎng)基。根據(jù)種子罐培養(yǎng)基的量而決定培養(yǎng)基滅菌操作方式,采用實(shí)消或連消,滅菌后降溫至培養(yǎng)溫度,等待接種。在接種時(shí),在火焰范圍內(nèi)將一級(jí)種子瓶的軟管套在種子罐的接種管上,一級(jí)種子與種子罐連通后,通過(guò)急劇排除種子罐內(nèi)的空氣,是一級(jí)種子瓶與種子罐之間產(chǎn)生氣壓差,而將一級(jí)種子液壓進(jìn)種子

11、罐。培養(yǎng)過(guò)程中,主要控制溫度,PH,通氣量等條件,并定時(shí)取樣進(jìn)行化驗(yàn)和鏡檢,如檢驗(yàn)殘?zhí)呛惋@微細(xì)胞觀察等。培養(yǎng)成熟的種子液經(jīng)取樣檢驗(yàn)正常后,方可移接下一級(jí)。影響種子質(zhì)量的主要因素:培養(yǎng)基,接種齡,接種量,溫度,PH,通氣與攪拌,泡沫4微生物生長(zhǎng)微生物的生長(zhǎng)可以用微生物HYPERLINK/view/725321.htm生長(zhǎng)曲線來(lái)描述其生長(zhǎng)階段,微生物生長(zhǎng)曲線是以微生物數(shù)量即活細(xì)菌個(gè)數(shù)或細(xì)菌重量為縱坐標(biāo),培養(yǎng)時(shí)間為橫坐標(biāo)畫(huà)得的曲線。一般說(shuō),微生物重量的變化比個(gè)數(shù)的變化更能在本質(zhì)上反應(yīng)出生長(zhǎng)的過(guò)程。曲線可分為三個(gè)階段即生長(zhǎng)率上升階段、生長(zhǎng)率下降階段及內(nèi)源呼吸階段。單細(xì)胞微生物典型生長(zhǎng)曲線分為延滯期即適

12、應(yīng)期、指數(shù)期、穩(wěn)定期和衰亡期四個(gè)時(shí)期。各個(gè)時(shí)期的特點(diǎn)是:停滯期:(1)細(xì)胞物質(zhì)開(kāi)始增加;(2)有的細(xì)胞開(kāi)始不適應(yīng)環(huán)境而死亡;(3)細(xì)菌總數(shù)下降;(4)停滯期末期,細(xì)胞代謝活動(dòng)能力強(qiáng),細(xì)胞中RNA含量高,嗜堿性強(qiáng)。對(duì)不良環(huán)境條件較敏感,呼吸速度、核酸及蛋白質(zhì)的合成速度接近對(duì)數(shù)細(xì)胞,并開(kāi)始細(xì)胞分裂。HYPERLINK/view/1745970.htm對(duì)數(shù)期:(1)菌體以幾何數(shù)增加,增長(zhǎng)速度快;(2)細(xì)胞代謝能力最強(qiáng);(3)細(xì)菌很少死亡或不死亡。穩(wěn)定期:(1)生長(zhǎng)速率下降,死亡率上升;(2)細(xì)胞數(shù)達(dá)到最大值,新生的細(xì)菌數(shù)和死亡的細(xì)菌數(shù)相當(dāng)。衰亡期:(1)死亡率增加,細(xì)菌少繁殖或不繁殖;(2)細(xì)菌常出

13、現(xiàn)多形態(tài)、畸形或衰退型,有的會(huì)產(chǎn)生芽孢。5微生物營(yíng)養(yǎng)要求微生物生長(zhǎng)繁殖所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主要有水、碳源、氮源、無(wú)機(jī)鹽和生長(zhǎng)因子等。(1)水:水是各種生物細(xì)胞必需的。水是良好的溶劑,微生物的新陳代謝過(guò)程中的一切生化反應(yīng)都離不開(kāi)水的作用。(2)碳源:碳源是合成菌體成分的原料,也是微生物獲取能量的主要來(lái)源。整體上看來(lái),微生物可以利用的碳源范圍極廣,從大類上說(shuō),可以分為有機(jī)碳源和無(wú)機(jī)碳源兩大類,凡必須利用有機(jī)碳源的微生物就是異養(yǎng)微生物,凡能利用無(wú)機(jī)碳源的微生物就是自養(yǎng)微生物。糖類是最廣泛利用的碳源。(3)氮源:氮源主要是供給合成菌體結(jié)構(gòu)的原料,很少作為能源利用。與碳源相似,微生物作為一個(gè)整體來(lái)說(shuō),能利用的

14、碳源種類十分廣泛。某些微生物(如固氮菌)能利用空氣中分子態(tài)的氮或利用無(wú)機(jī)氮化物如銨鹽、硝酸鹽合成有機(jī)氮化物。多數(shù)致病菌則必須供給蛋白胨、氨基酸等有機(jī)氮化物才能生長(zhǎng)。(4)無(wú)機(jī)鹽類:無(wú)機(jī)鹽主要可為微生物提供除碳、氮以外的各種重要元素。微生物需要的無(wú)機(jī)鹽類很多,主要有P、S、K、Na、Ca、Mg、Fe等,其主要功能為構(gòu)成菌體成分;調(diào)節(jié)滲透壓;作為某些酶的成分,并能激活酶的活性等。(5)生長(zhǎng)因子:有些微生物雖然供給它適合的碳源氮源和無(wú)機(jī)鹽類,仍不能生長(zhǎng),還要供給一定量的所謂“生長(zhǎng)因子”。其種類很多,主要是B族維生素的化合物等。生長(zhǎng)因子可以從酵母浸出液、血液或血清中獲得。6、微生物發(fā)酵控制微生物發(fā)酵是

15、利用微生物,在適宜的條件下,將原料經(jīng)過(guò)特定的代謝途徑轉(zhuǎn)化為人類所需要的產(chǎn)物的過(guò)程。微生物發(fā)酵所需的培養(yǎng)基必須包括微生物所需的五大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),且有固定比例及嚴(yán)格的數(shù)量與質(zhì)量要求,發(fā)酵為我車間的第一道工序,培養(yǎng)基的正確配制則是發(fā)酵的前提,其需要玉米漿為氮源,液態(tài)葡萄糖為碳源,因?yàn)槲覀儼l(fā)酵所需的最終產(chǎn)品為一種誘導(dǎo)酶,培養(yǎng)基中必須加入誘導(dǎo)劑。此外還有硫酸銨、硫酸鎂等。配好培養(yǎng)基后需要經(jīng)過(guò)高溫高壓蒸汽滅菌來(lái)消除培養(yǎng)基及罐體內(nèi)的雜菌,我們采取二級(jí)發(fā)酵來(lái)培養(yǎng)菌體。制備好種子后在無(wú)菌條件下將種子接種至一級(jí)種子罐中,在適宜的溫度及PH條件下培養(yǎng)種子,實(shí)現(xiàn)種子的一級(jí)擴(kuò)大培養(yǎng)。在此過(guò)程中在規(guī)定時(shí)間段里取樣測(cè)量其菌體生

16、長(zhǎng)量,殘?zhí)橇浚琍H,涂片看其生長(zhǎng)情況及無(wú)菌情況。在菌體量達(dá)到移種條件且無(wú)菌情況正常即可移種至發(fā)酵罐進(jìn)行二級(jí)擴(kuò)大培養(yǎng),并使其誘導(dǎo)產(chǎn)酶。在培養(yǎng)過(guò)程中同樣需要控制適宜的溫度及PH,也需在規(guī)定時(shí)間段里取樣測(cè)量其菌體生長(zhǎng)量,殘?zhí)橇?,PH,涂片看其生長(zhǎng)情況及無(wú)菌情況,并測(cè)量酶活。在菌體生長(zhǎng)量達(dá)到要求后,并無(wú)菌正常的情況下便可放罐至提取工段的轉(zhuǎn)化進(jìn)行菌體收集,投放底物,利用誘導(dǎo)酶將底物轉(zhuǎn)化為我們所需要的D對(duì)羥基苯甘氨酸。主要用的兩種酶,海因酶和氨甲酰水解酶。工藝控制要點(diǎn)1在培養(yǎng)基配方中,生物素的用量直接影響D-酸的合成。生物素的含量低,菌體得不到很好的生長(zhǎng)。反之,由于生物素的含量過(guò)高,會(huì)造成菌體的大量繁殖,

17、不產(chǎn)或少的。2種齡和接種量必須嚴(yán)格控制。一級(jí)種子控制在1112h,二級(jí)種子控制在710h。接種量控制在1%左右。如果種齡過(guò)長(zhǎng)或接種量過(guò)大,都會(huì)造成菌體生長(zhǎng)過(guò)長(zhǎng),提前衰老自溶,產(chǎn)酸量少。反之,菌體生長(zhǎng)緩慢,發(fā)酵周期加長(zhǎng),還容易染菌。3菌種在不同的生長(zhǎng)時(shí)期需要不同的培養(yǎng)溫度,在工藝控制上應(yīng)該滿足它的需要。一般采取三級(jí)控制,012h控制在3234,1214h控制在3233,在24h以后控制在3436.4通風(fēng)量影響培養(yǎng)液中的溶氧含量。在菌體生長(zhǎng)期間,通風(fēng)量過(guò)大,會(huì)造成菌體代謝活動(dòng)過(guò)劇,提前衰老。在合成階段,通風(fēng)量過(guò)小,不能進(jìn)行三羧酸循環(huán),導(dǎo)致乳酸積累以至酸敗。應(yīng)此,制藥根據(jù)實(shí)際需要合理通風(fēng),在長(zhǎng)菌期間

18、低風(fēng)量,產(chǎn)酸期間高風(fēng)量,發(fā)酵成熟期又轉(zhuǎn)為低風(fēng)量,才能獲得產(chǎn)物的大量積累。5D-酸產(chǎn)菌的最適pH一般是中性或偏堿性,而且在不同的時(shí)期需要的pH不同。為了保證發(fā)酵的正常進(jìn)行,必須根據(jù)發(fā)酵液pH變化的規(guī)律,通過(guò)流加銨鹽的方法及時(shí)調(diào)整發(fā)酵液的pH并補(bǔ)加氮源,這是保證了可以獲得高產(chǎn)D-酸的重要措施。通過(guò)的控制方法是當(dāng)pH低于7.0時(shí)即流加銨鹽,每次加量不得多于0.6%。6要獲得高產(chǎn)的D-酸,必須要有足夠的,生長(zhǎng)旺盛的菌體。在實(shí)際生產(chǎn)中,往往采取中間補(bǔ)料的方法,即在發(fā)酵過(guò)程中適時(shí),適量地補(bǔ)充一些生物素,營(yíng)養(yǎng)鹽和糖液。7D-酸生產(chǎn)菌對(duì)雜菌和噬菌體的抵抗能力差。所以,在發(fā)酵是要特別注意防止雜菌和噬菌體侵害。一

19、旦遭遇,輕者造成產(chǎn)酸低,難提取,重則倒灌,損失慘重提取工段工藝控制提取工段包括轉(zhuǎn)化(預(yù)處理)、膜過(guò)濾、脫色、結(jié)晶、離心干燥。每個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)D對(duì)羥基苯甘氨酸的生產(chǎn)都至關(guān)重要,需要各個(gè)工段都嚴(yán)格控制工藝控制點(diǎn),齊心協(xié)力做好車間的生產(chǎn)任務(wù)。轉(zhuǎn)化(預(yù)處理)轉(zhuǎn)化是提取工段的第一個(gè)環(huán)節(jié),其將發(fā)酵罐放的發(fā)酵液,在絮凝罐里絮凝,收集菌體,并排掉上清液。在轉(zhuǎn)換罐里投放底物并加水溶解,主要底物是:苯海因,殼聚糖。然后將收集到得菌體加到轉(zhuǎn)化罐里,在合適的轉(zhuǎn)化周期,在適宜的溫度、通氣量,PH下將底物轉(zhuǎn)化為D對(duì)羥基苯甘氨酸,轉(zhuǎn)化出來(lái)的D對(duì)羥基苯甘氨酸溶于轉(zhuǎn)化液里,在這里主要控制,酸堿度,溫度,控制加水量。這里需要測(cè)的指標(biāo)有

20、,產(chǎn)D-酸的含量,殘?zhí)堑暮?。轉(zhuǎn)化液主要測(cè)定的指標(biāo):轉(zhuǎn)化罐號(hào),批次底物投放量,菌絲體積1/4,菌絲酶活,上清液酶活,發(fā)酵液殘?zhí)堑暮?mg/ml。.2、膜過(guò)濾膜過(guò)濾環(huán)節(jié)先采用振蕩篩將轉(zhuǎn)化液中的粗質(zhì)雜質(zhì)過(guò)濾出來(lái),將較為清澈的轉(zhuǎn)化液用較為精密的陶瓷膜進(jìn)行過(guò)濾,陶瓷膜屬于新興科技誕生的寵兒,它對(duì)發(fā)酵液的分離純化起著至關(guān)重要的作用。因此經(jīng)陶瓷膜過(guò)濾后轉(zhuǎn)化液中的蛋白質(zhì)雜質(zhì)基本除去,此液體為陶瓷膜清液,其中主要含有D對(duì)羥基苯甘氨酸,還有一些金屬離子,和一些色素。膜過(guò)濾主要測(cè)定:樣品名,透析液的含量,ph;轉(zhuǎn)化液的含量,ph;原料液的含量,ph;濃縮液的含量,ph.透光。主要參數(shù)指標(biāo):膜層厚度:5060m,

21、膜孔徑0.01-0.5m;氣孔率:4446%;過(guò)濾壓力:1.0Mpa,反沖壓力:0.4Mpa以下;膜材質(zhì):雙層膜,外膜TiO2;內(nèi)膜Al2O3ZrO2復(fù)合膜堿洗膜的PH1011酸洗膜的PH23溫度為45脫色脫色為提取工段中較為辛苦及環(huán)境較為惡劣的工段,主要作用是利用活性炭將陶瓷膜清液中的色素雜質(zhì)脫掉,首先將陶瓷膜清液利用泵打到脫色罐內(nèi),當(dāng)中利用加熱器進(jìn)行升溫至合適溫度,在同時(shí)還得調(diào)節(jié)酸堿度。投入一定比例活性炭硅藻土助劑,在經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)間的攪拌,經(jīng)過(guò)脫炭器進(jìn)行過(guò)濾,過(guò)濾后的液體為脫色液。一般脫色后的透光能達(dá)到98%以上,脫色液中主要含有D對(duì)羥基苯甘氨酸和少量活性炭不能除去的雜質(zhì)。一般脫色液的要求是

22、透光達(dá)到98%以上,酸堿度要求小于0.05左右的波動(dòng)值,產(chǎn)品的收率在92%以上。脫色的好壞直接影響產(chǎn)品的最終定向,它是后提煉的重中之重。主要測(cè)定指標(biāo)有:脫色前的PH,含量;脫色后的PH,含量,透光。4.結(jié)晶結(jié)晶是指溶質(zhì)自動(dòng)從過(guò)飽和溶液中洗出形成新相的過(guò)程。結(jié)晶的主要作用是將脫色液濃縮達(dá)到使D對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶,主要使雜質(zhì)也達(dá)到最大程度的濃縮。將脫色液打到雙效蒸發(fā)器中,利用高溫蒸汽蒸發(fā)脫色液,使溶液中的D對(duì)羥基苯甘氨酸晶體析出,之后將晶體及溶液一起打入結(jié)晶罐中進(jìn)行結(jié)晶,收集晶體。在結(jié)晶中主要控制:脫色液的純度,雜質(zhì)對(duì)晶體生長(zhǎng)的影響,其機(jī)理復(fù)雜。有的是促進(jìn),有的抑制。雜質(zhì)影響晶體生成速度的途徑也不

23、相同。一般來(lái)說(shuō),溶液中能夠雜質(zhì)含量越少越好。因?yàn)榧兌炔畹娜芤?,長(zhǎng)晶慢,晶體小,質(zhì)量差。還有就是溫度的控制:溫度的高低直接影響成核速度和晶體生長(zhǎng)速度。在結(jié)晶操作中,尤其是在育晶階段,希望溫度穩(wěn)定,才能使母液濃度與過(guò)飽和系數(shù)保持穩(wěn)定。否則,有可能影響到晶型和結(jié)晶水的變化。還有就是,攪拌,晶種的選擇。酸堿度一般都是被結(jié)晶溶質(zhì)的等電點(diǎn)接近,可有利于晶體的析出。結(jié)晶的流程;即蒸發(fā)的基本流程,與蒸發(fā)流程相適應(yīng)的蒸發(fā)系統(tǒng)是由蒸發(fā)器和冷凝器兩部分組成。蒸發(fā)器是一個(gè)換熱器,有加熱室和氣液分離器兩部分組成,溶劑蒸發(fā)產(chǎn)生的二次蒸汽經(jīng)氣液分離器與溶液分離后引出;冷凝器也是一個(gè)換熱器,二次蒸汽在冷凝器內(nèi)冷凝后排出系統(tǒng)。

24、蒸發(fā)系統(tǒng)總的蒸發(fā)速度是由蒸發(fā)器的蒸發(fā)速度和冷凝器的冷凝速度共同決定。冷卻水的PH,溫度,酸度,含量。5.干燥干燥:是指利用熱能使?jié)裎锪蠞穹制⑴懦羝瑥亩玫捷^干物料的過(guò)程。干燥過(guò)程要經(jīng)過(guò)一個(gè)恒速干燥階段,在恒速干燥階段,濕物料表面全部為非結(jié)合水,所以物料表面水分汽化的速度與純水的汽化速度相一致。在此有非結(jié)合的蒸汽壓與空氣中的水蒸氣分壓之差,若濕物料內(nèi)部水分向表面的擴(kuò)散速率等于或大于水分的表面汽化速率,則物料表面總保持濕溶狀態(tài)。在經(jīng)過(guò)一個(gè)降速干燥階段。當(dāng)濕物料中的非結(jié)合水分被干燥除去以后,進(jìn)入了除去結(jié)合水的階段。干燥速率的下降和物料溫度的上升,是物料進(jìn)入降速干燥階段的標(biāo)志。影響干燥速率的因

25、素有:D-酸的性質(zhì),形狀和結(jié)構(gòu);物料的最初,最終和臨界濕含量;干燥介質(zhì)的溫度,溫度越高,干燥速率越快。干燥介質(zhì)的溫度一般應(yīng)低于物料的變質(zhì)溫度。還干燥介質(zhì)的相對(duì)濕度,空氣的相對(duì)濕度越低,則干燥速率越快。干燥介質(zhì)的流速:空氣的流速越快,則干燥速率越大。干燥介質(zhì)與被干燥物料的接觸情況,應(yīng)該讓介質(zhì)跳動(dòng)。壓力:干燥室的壓力的大小與物料汽化速率城反比,正空干燥的應(yīng)用就是為了降低干燥室的壓力,使物料的水分再低壓常溫的溫度下就能很快地汽化,從而快速干燥速率。在D-酸生產(chǎn)中,先經(jīng)過(guò)離心機(jī)的離心將晶體及溶液一起經(jīng)過(guò)離心機(jī)進(jìn)行晶體與溶液的分離,晶體進(jìn)行干燥后即成為成品D對(duì)羥基苯甘氨酸,用的干燥技術(shù)是氣流干燥技術(shù)。氣

26、流干燥室一種連續(xù)式高效流態(tài)化干燥方法,即將顆粒狀的濕物料送入高溫快速的熱氣流中,與熱氣流并流,均勻分散城懸浮狀態(tài),增大無(wú)無(wú)聊與熱空氣的接觸的總表面積,強(qiáng)化了熱交換的作用,僅在幾秒鐘使物料達(dá)到干燥的要求。被分離的液體稱為母液,為節(jié)省成本,母液的處理:母液一般要檢測(cè)是否變質(zhì),如果變質(zhì)通過(guò)排污,排到環(huán)保車間,進(jìn)行回收有效利用。如果沒(méi)有變質(zhì),會(huì)打到脫色,就行D-酸的進(jìn)一步提取。有時(shí)還會(huì)和轉(zhuǎn)化液一起套著用。最后就是成品的包裝了,包裝間一定是無(wú)菌,非本崗位人員嚴(yán)禁進(jìn)入,一定要符合QC的質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)入它,一定要穿無(wú)菌衣,進(jìn)行消毒處理,包裝要寫(xiě)清楚:生產(chǎn)日期,批號(hào),藥名。干燥主要測(cè)酸吸光,堿吸光,溶解性,旋光

27、度。后提煉的過(guò)程:發(fā)酵液絮凝罐(絮凝菌絲)轉(zhuǎn)化罐(加入苯海因,殼聚糖)振動(dòng)篩陶瓷膜中轉(zhuǎn)罐加熱器脫色罐(加入活性炭,硅藻土)脫碳器交接罐結(jié)晶罐(蒸發(fā)器和冷卻器)離心機(jī)氣流干燥設(shè)備成品D-酸中間體檢驗(yàn)報(bào)告單:D-酸中間體檢驗(yàn)報(bào)告樣品名稱轉(zhuǎn)化罐放罐號(hào)批號(hào)送樣人送樣時(shí)間檢測(cè)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果是不是符合標(biāo)準(zhǔn)D-酸含量(mg/ml)15.00(mg/ml)D-酸百分含量(%)97.00%中間產(chǎn)物百分含量(%)0.5%底物百分含量0.5%轉(zhuǎn)化周期50hPH5.506.3檢測(cè)結(jié)果是不是符合中間體檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)人復(fù)核人報(bào)告日期結(jié)論本次設(shè)計(jì)歷時(shí)近兩個(gè)月,依據(jù)寧夏職業(yè)技術(shù)學(xué)院生物工程系的論文要求,題目是D-對(duì)羥基苯甘氨酸省工工藝進(jìn)行。通過(guò)對(duì)內(nèi)蒙古聯(lián)邦公司D-酸車(403車間)實(shí)習(xí)本著技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、節(jié)省投資、操作維修方便、設(shè)備排列簡(jiǎn)潔、緊湊、整齊、美觀、低成本、低消耗、低污染的原則,按照GMP的標(biāo)準(zhǔn),對(duì)后工序(過(guò)濾)中特別是酸化進(jìn)行了可行性設(shè)計(jì)和研究,同時(shí)也對(duì)前工序發(fā)酵(一級(jí)種子培養(yǎng)、二級(jí)種子的培養(yǎng)、三級(jí)發(fā)酵)也進(jìn)行了簡(jiǎn)單

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