第10章細(xì)胞分化衰老和死亡

1、第10章細(xì)胞分化，衰老和死亡第十章 細(xì)胞分化，衰老和死亡細(xì)胞分化(cell differentiation)：在個體發(fā)育中，由一種相同的細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異，產(chǎn)生各不相同的細(xì)胞類群的過程。 穩(wěn)定的、不可逆的； 細(xì)胞分化方向的決定早于形態(tài)差異的出現(xiàn)。細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物發(fā)育的基礎(chǔ)與核心;細(xì)胞分化的關(guān)鍵在于特異性蛋白質(zhì)合成； 合成特異性蛋白質(zhì)實質(zhì)在于組織特異性基因在時間和空間上的差異性表達； 差異性表達的機制是由于基因表達的組合調(diào)控。 細(xì)胞癌變是正常細(xì)胞分化機制失控的表現(xiàn) 細(xì)胞分化(Cell differentiation)stem cell）癌細(xì)胞(Canc

2、er cell）幾種生物的細(xì)胞數(shù)目與類型一、 細(xì)胞分化(Cell differentiation)（一）細(xì)胞質(zhì)在細(xì)胞分化中的決定作用：受精卵細(xì)胞質(zhì)的不均一性，卵裂時，胞質(zhì)不均等分裂在一定程度上決定細(xì)胞的早期分化。（二）細(xì)胞核在細(xì)胞分化中的作用：細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)控制細(xì)胞質(zhì)的生理代謝，細(xì)胞質(zhì)對細(xì)胞核基因的表達具有調(diào)節(jié)作用。（三）外界環(huán)境對細(xì)胞分化的影響：1.細(xì)胞間的相互作用誘導(dǎo)作用2.激素對細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用：引起靶細(xì)胞按預(yù)定分化程度進行分化。（四）細(xì)胞分化的機理單細(xì)胞有機體的細(xì)胞分化與多細(xì)胞有機體細(xì)胞分化的不同之處： 前者多為適應(yīng)不同的生活環(huán)境，而后者則通過細(xì)胞分化構(gòu)建執(zhí)行不同功能的組織與器官

3、。多細(xì)胞有機體在其分化程序與調(diào)節(jié)機制方面顯得更為復(fù)雜。 （四）細(xì)胞分化的機理細(xì)胞核的全能性(totipotency)細(xì)胞分化與基因表達1.細(xì)胞的全能性(totipotency)概念：細(xì)胞全能性是指細(xì)胞經(jīng)分裂和分化，仍具有產(chǎn)生完整有機體的潛能或特性。全能細(xì)胞：受精卵等具有分化出各種組織和細(xì)胞，并建立一個完整個體的潛能。 多能細(xì)胞：囊胚細(xì)胞和原腸胚細(xì)胞等，雖然具有分化出各種組織的潛能，卻不能發(fā)育成完整個體。 單能細(xì)胞：在動物成體中，仍存在著保持增殖能力的細(xì)胞，它們產(chǎn)生的細(xì)胞后代，有的只能分化出一種細(xì)胞類型。植物細(xì)胞具有全能性，在適宜的條件下可培育成正常的植株 1. Plant cells如蛙紅細(xì)胞

4、核移植后發(fā)育成蝌蚪Dolly羊的誕生說明高度分化的哺乳動物體細(xì)胞核也具有發(fā)育全能性在動物體中，隨細(xì)胞分化程度的提高，細(xì)胞分化潛能越來越窄，但它們的細(xì)胞核任保持著原有的全部遺傳物質(zhì)。 動物細(xì)胞核移植(Nuclear transfer)實驗證明細(xì)胞核具有發(fā)育全能性The sheep star: DollyDolly: A lamb with no father 克隆能給人類帶來什么？克隆動物是未來的制藥廠克隆的愛因斯坦會懂“相對論”嗎細(xì)胞分化是基因選擇性表達的結(jié)果分子雜交技術(shù)檢測基因及其表達組織特異性基因與當(dāng)家基因當(dāng)家基因(house-keeping genes)： 是指所有細(xì)胞中均要表達的一類基

5、因，其產(chǎn)物是對維持細(xì)胞基本生命活動所必需的；組織特異性基因(tissue-specific genes)，或稱奢 侈基因(luxury genes)：是指不同的細(xì)胞類型進 行特異性表達的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細(xì) 胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征與特異的功能； 調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)組織特異性基因的表達，起激活或者起阻遏作用。轉(zhuǎn)分化與再生一種類型分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細(xì)胞現(xiàn)象 稱轉(zhuǎn)分化（transdifferentiation）。 轉(zhuǎn)分化經(jīng)歷去分化（dedifferentiation）和再分化的過程。 生物界普遍存在再生現(xiàn)象（regeneration），再生是指生物 體缺失部分后重建過程，廣義的再

6、生可包括分子水平、細(xì) 胞水平、組織與器官水平及整體水平的再生。 不同的細(xì)胞有機體，其再生能力有明顯的差異。2、干細(xì)胞stem cell概念：具有分裂增殖能力，并能分化產(chǎn)生一種以上的特殊功能細(xì)胞的原始細(xì)胞。(1) Embryonic stem cells 嗜酸性粒細(xì)胞單核細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞紅細(xì)胞巨嗜細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞B細(xì)胞T細(xì)胞(2) Adult stem cells干細(xì)胞分化是個連續(xù)的過程：干細(xì)胞-祖細(xì)胞（發(fā)育和分化中喪失自我更新能力保留多細(xì)胞譜系分化潛能）-前體細(xì)胞（分化命運已經(jīng)決定功能尚未成熟）-不再分化的終末細(xì)胞按照發(fā)生學(xué)來源：胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞按照分化潛能的大小，分為三種： 全能干細(xì)胞

7、(embryo stem cell)：具有分化成多種細(xì)胞類型及構(gòu)建組織的潛能 多能干細(xì)胞：分化出多種組織細(xì)胞的潛能，但其發(fā)育潛能受到限制，失去了發(fā)育成完整個體的能力，如造血干細(xì)胞。 單能干細(xì)胞（monopotential cell）只分化出某一細(xì)胞類型的干細(xì)胞，如表皮干細(xì)胞。（二）干細(xì)胞的基本特征（1）形態(tài)特征：一般呈圓形或橢圓形，體積較小，核質(zhì)比較大。（2）生化特征：端粒酶活性高，一般具有較異的細(xì)胞表面標(biāo)志。（3）增殖特征：細(xì)胞增殖較為緩慢，有時具有自我更新能力。（三）胚胎干細(xì)胞及其應(yīng)用For repairing tissue damage caused by disease or inju

8、ry, including: Diseases that impair brain function, such as Alzheimers disease and Parkinsons disease Spinal cord injuries Blood diseases, including leukemias Burns 細(xì)胞移植、基因治療、藥物篩選和毒性檢測、促進對生物發(fā)育機制的研究Production of differentiated cells from mouse ES cells in culture.ES細(xì)胞：來源于胚泡期內(nèi)細(xì)胞團，具有無限增殖能力，理論上分化為200多種細(xì)

9、胞，形成生物體各組織器官的能力。Stem cells migrate to sites of organ damage and differentiate to cell types competent to participate in tissue regeneration.利用干細(xì)胞可塑性二 癌細(xì)胞(Cancer cell)癌細(xì)胞的主要特征致癌因子及癌基因?qū)W說黑色素肉瘤侵襲正常肝組織（一）癌細(xì)胞的主要特征癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類生命安全的疾病。動物體內(nèi) 細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無限增殖的細(xì)胞稱為腫瘤細(xì)胞(tumor cell)。具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤稱為惡性腫瘤（malignancy）。上皮組織的惡

10、性腫瘤稱癌。 前列腺腎臟白血病胰腺卵巢腦黑色素直腸結(jié)腸淋巴癌乳腺癌細(xì)胞生長與分裂失去控制，具有無限增殖能力，成為“永生”細(xì)胞。不進行終末分化，不受調(diào)節(jié)的惡性增殖細(xì)胞。具有擴散性 癌細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)中纖粘連蛋白顯著減少，細(xì)胞間粘著性下降，具有侵潤性和擴散性，這是癌細(xì)胞的基本特征。 由于葡糖胺聚糖核呈下降，引起癌細(xì)胞粘壁性下降。 在分化程度上癌細(xì)胞低于良性腫瘤細(xì)胞，且失去了許多原組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能細(xì)胞間相互作用改變（識別改變；表達水解酶類；產(chǎn)生新的表面抗原（腫瘤相關(guān)抗原）蛋白表達譜系或蛋白活性改變（胚胎細(xì)胞蛋白、端粒酶活性升高） mRNA轉(zhuǎn)錄譜系的改變（少數(shù)基因表達不同；突變位點不同，表型多變）

11、 染色體非整倍性：高度畸變，并且不能發(fā)生凋亡細(xì)胞骨架常常減少或無序體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征 惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞同癌細(xì)胞一樣具有無限增殖的潛能 在體外培養(yǎng)時貼壁性下降失去接觸抑制；失去錨定依賴性培養(yǎng)時對血清依賴性降低當(dāng)將惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞注入易感動物體內(nèi)，往往會形成腫瘤正常細(xì)胞以單層方式生長癌細(xì)胞層疊生長（二）、致癌因子及癌基因?qū)W說多種理化因子致癌 DNA腫瘤病毒與RNA腫瘤病毒致癌 1.致癌因子化學(xué)致癌因子物理致癌因子病毒致癌因子苯并芘去氨基化食物感染吸煙去氨基化體內(nèi)反應(yīng)，如肝代謝陽光照射基因芯片技術(shù)技術(shù)在癌癥診斷中的應(yīng)用圖示兩種白血病的表達深藍色代表低表達；深紅色代表高表達；列代表不同的樣本數(shù)據(jù)急性

12、淋巴母細(xì)胞白血病急性骨髓性白血病在導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生的細(xì)胞譜系中，各種可能的遺傳改變順序之一。癌正常結(jié)腸細(xì)胞細(xì)胞生長加速早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤轉(zhuǎn)移(三)、癌癥產(chǎn)生是基因突變積累和自然選擇的結(jié)果癌癥主要是體細(xì)胞突變產(chǎn)生的遺傳病，涉及 到兩大類與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因的突變。促進細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變：原癌基因 (proto-oncogene)突變形成癌基因(oncogene)抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變：腫瘤 抑制基因(tumor-suppressor gene)細(xì)胞癌變是基因突變累積和自然選擇的 結(jié)果，所以患者多為年長者。原癌基因與腫瘤抑制基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)作用， 避免細(xì)胞癌變癌基因（oncogenes）：v-

13、onc and c-onc 抑癌基因（tumor-suppressor gene）Rb p53 特 點 原癌基因 抑癌基因 基因?qū)傩?細(xì)胞增殖必需 細(xì)胞分化必需 致癌方式 基因突變激活、異常表達 基因缺失或失活Rous(1911)發(fā)現(xiàn)雞的致癌RNA病毒；1963年發(fā)現(xiàn)RSV突變株：tsRSV 雞成纖維細(xì)胞40C37C細(xì)胞正常 病毒正常繁殖細(xì)胞癌變 病毒正常繁殖tdRSV 雞成纖維細(xì)胞40C37C細(xì)胞正常 細(xì)胞正常 病毒正常繁殖病毒正常繁殖 v-oncogenetdRSV3端缺失15002000bp;不影響病毒復(fù)制，但影響細(xì)胞轉(zhuǎn)化1976年發(fā)現(xiàn)，正常雞細(xì)胞核DNA中，具有與V-onc的同源序列，

14、稱正常細(xì)胞中的同源序列為原癌基因（protooncogene）,或C-oncogene.v-onc和c-onc的關(guān)系：c-onc來自v-onc. 理由如下:1、v-onc對病毒復(fù)制和生存都是不必要的；而c-onc對細(xì)胞重要功能和活動不可缺少；提示c-onc是進化中保存下來的細(xì)胞重要結(jié)構(gòu)元件。2、發(fā)現(xiàn)的30種c-onc是依靠病毒的v-onc探針找到的；并不是所有c-onc都有對應(yīng)的同源v-onc。3、v-src缺失3/4不能致癌的RSV,注入雞體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)缺失的v-src與c-src發(fā)生重組，v-src回復(fù)并致癌。抑癌基因（tumor suppressor gene）Harris(1968):癌細(xì)

15、胞系與同組織正常細(xì)胞融合雜交細(xì)胞無惡性表型，也不致癌； 隨著染色體丟失則可能恢復(fù)致癌（Rb13q14.1）.原癌基因存在于細(xì)胞基因組中(c-onc)，是控制細(xì)胞生長和分裂的基因。 編碼多種類型的蛋白質(zhì)-細(xì)胞生長和分裂的調(diào)控因子。 癌基因是控制細(xì)胞生長和分裂的原癌基因的一種突變形式。 這類基因功能獲得性突變(顯性突變)， 其產(chǎn)物量增加或活性升高，促進細(xì)胞癌變。抑癌基因是正常細(xì)胞增殖過程中的負(fù)調(diào)控因子。抑癌基因 編碼的蛋白抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞停留于檢驗點上阻止周 期進程。 抑癌基因發(fā)生功能喪失性突變(隱性突變)，則導(dǎo)致細(xì)胞周期 失控而過度增殖。 P53基因突變將導(dǎo)致細(xì)胞癌變或凋亡調(diào)節(jié)區(qū)原癌基因突變

16、或缺失基因編碼的蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)或功能改變原癌基因編碼的蛋白重排的DNA調(diào)控序列改變下游基因表達基因編碼蛋白合成增加突變或缺失基因編碼蛋白合成增加合成的蛋白含有其他基因的編碼片段，這樣的融合蛋白不再受到正常的調(diào)控蛋白質(zhì)編碼的基因有關(guān)重排與原癌基因片段融合，形成一個融合基因突變的腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因的兩個同源拷貝都發(fā)生突變生長失控細(xì)胞正常生長細(xì)胞正常生長細(xì)胞正常生長細(xì)胞正常生長原癌基因細(xì)胞正常生長原癌基因突變?yōu)榘┗蛏L失控(四)、癌癥能治療嗎傳統(tǒng)思路是手術(shù)、放療、化療癌癥治療新方案 免疫治療(Immunotherapy)：依靠抗體或免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞 基因治療(Gene therapy)導(dǎo)入一個基因殺死腫瘤細(xì)胞或恢復(fù)其正常特性 抑制促癌蛋白的活性 抑制為腫瘤提供營養(yǎng)的血管形成 Remember, you are only an expert from things done in the past. There are no experts from things that will happen in the future. Dr. Folkman1何謂細(xì)胞分化？為什麼說細(xì)胞分化是基因選擇性表達的結(jié)果？2組織特異性基因的表達是如何調(diào)控的？3影響細(xì)胞分化的因素有哪些？請予說明。4說明