藥物合成反響++緒論

1、藥物合成反響+緒論任務藥物合成的重要任務是根據(jù)藥物設計原理合成出有生物活性或/和有治療、緩解、預防和診斷疾病，改善人類(包括動物)機體功能、免疫功能等的有一定結(jié)構(gòu)或特殊結(jié)構(gòu)的有機化學物質(zhì)。利用有機合成可以制造天然化合物，可以確切地確定天然物的結(jié)構(gòu)，可以輔助生物學的研究以解開自然界的奧秘。更可以制造非天然的，但預期會有特殊性能的新化合物。1965年諾貝爾獎獲得者，也是有機合成的先師Woodward教授所說：“在有機合成中充滿著興奮、冒險、挑戰(zhàn)和藝術?！?1世紀下半葉最有影響的化學家Woodward：27歲，合成了奎寧；1960年完成葉綠素的合成；接著又與Eschenmoser共同組織合成了維生素

2、VB12 ；1981年合成了紅霉素（18個手性中心）；奎寧紅霉素伍德沃德(Robert Burns Woodward)，美國有機化學家。1917年4月10日生于美國馬薩諸塞州波士頓。1933年就讀于麻省理工學院，對化學產(chǎn)生濃厚的興趣。1936年獲學士學位，1937年獲博士學位，時年僅20歲。畢業(yè)后在哈佛大學任教，1950年為教授，終生在該校任教。1963年兼任巴塞爾大學伍德沃德研究所所長。伍德沃德一生主要從事天然有機化合物生物堿和甾族化合物結(jié)構(gòu)與合成的研究。1940-1942年間，先后發(fā)表多篇論文，形象地描述了紫外光譜和分子結(jié)構(gòu)之間的關系。證實了揭示物質(zhì)結(jié)構(gòu)，利用物理方法比化學方法更有利，并由

3、此引出了伍德沃德準則。19451947年間，伍德沃德測定了青霉素、土霉素、士的寧等12種天然有機化合物的結(jié)構(gòu)。19441975年間，他合成了奎寧、膽固醇、腎上腺皮質(zhì)激素可的松和利血平、葉綠素、羊毛甾醇、維生素B12等20余種復雜有機化合物，并用于生產(chǎn)，具有現(xiàn)代合成化學的最高水平。從而伍德沃德被尊稱為現(xiàn)代有機合成大師。伍德沃德還善于從實踐中總結(jié)并提高理論，在大量合成研究過程中，他觀察到分子軌道對稱性，而且對反應的難易和產(chǎn)物的構(gòu)型起決定作用。他于1965年與量子化學專家R霍夫曼合作提出了分子軌道對稱性守恒原理，通常稱為伍德沃德霍夫曼規(guī)則。 伍德沃德一生對科學技術的發(fā)展作出了巨大貢獻，同時也獲得了很

4、多崇高的榮譽：1965年由于他在天然有機化合物結(jié)構(gòu)和合成方面的研究成果，而獲得諾貝爾化學獎；他是英國皇家學會會員，并于1959年獲得了英國皇家學會的大衛(wèi)勛章；他也是美國科學院院士；并在1964年獲得美國國家科學勛章；1970年他還獲得了日本朝日勛章等。1979年7月8日，伍德沃德因心臟病突然發(fā)作在馬薩諸塞州去世，年僅62歲。 現(xiàn)代有機合成之父Robert Burns Woodward(伍德沃德) 伍德沃德1917年月10日生于美國馬薩路塞州的波士頓。從小喜讀書，善思考，學習成績優(yōu)異。1933年夏，只有16歲的伍德沃德就以優(yōu)異的成績，考人美國的著名大學麻省理工學院。在全班學生中，他是年齡最小的一

5、個，素有神童之稱，學校為了培養(yǎng)他，為他一人單獨安排了許多課程。他聰穎過人，只用了3 年時間就學完了大學的全部課程，并以出色的成績獲得了學上學位。伍德沃德獲學士學位后，直接攻取博士學位，只用了一年的時間，學完了博士生的所有課程，通過論文答辯獲博士學位。從學士到博士，普通人往往需要6年左右的時間，而伍德沃德只用了一年，這在他同齡人中是最快的。獲博士學位以后，伍德沃德在哈佛大學執(zhí)教， 1950年被聘為教授。他教學極為嚴謹，且有根強的吸引力，特別重視化學演示實驗，著重訓練學生的實驗技巧，他培養(yǎng)的學生，許多人成了化學界的知名人士，其中包括獲得1981年諾貝爾化學獎的美國化學家霍夫曼（R.Hoffmann

6、）。伍德沃德在化學上的出色成就，使他名揚全球。1963年，瑞士人集資，辦了一所化學研究所，此研究所就以伍德沃德的名字命名，并聘請他擔任了第一任所長。伍德沃德是本世紀在有機合成化學實驗和理論上，取得劃時代成果的罕見的有機化學家，他以極其情巧的技術，合成了膽固醇、皮質(zhì)酮、馬錢子堿、利血平、葉綠素等多種復雜有機化合物。據(jù)不完全統(tǒng)計，他合成的各種極難合成的復雜有機化合物達24種以上，所以他被稱為現(xiàn)代有機合成之父。伍德沃德還探明了金霉素、土霉素、河豚素等復雜有機物的結(jié)構(gòu)與功能，探索了核酸與蛋自質(zhì)的合成問題、發(fā)現(xiàn)了以他的名字命名的伍德沃德有機反應和伍德沃德有機試劑。他在有機化學合成、結(jié)構(gòu)分析、理論說明等多

7、個領域都有獨到的見解和杰出的貢獻，他還獨立地提出二茂鐵的夾心結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)與英國化學家威爾金森（G.Wilkinscn）、菲舍爾（E.O.Fischer）的研究結(jié)果完全一致。1965年，伍德沃德因在有機合成方面的杰出貢獻而榮獲諾貝爾化學獎。獲獎后，他并沒有因為功成名就而停止工作。而是向著更艱巨復雜的化學合成方向前進。他組織了14個國家的110位化學家，協(xié)同攻關，探索維生素B12的人工合成問題。在他以前，這種極為重要的藥物，只能從動物的內(nèi)臟中經(jīng)人工提煉，所以價格極為昂貴，且供不應求。維生素B12，的結(jié)構(gòu)極為復雜，伍德沃德經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，它有181個原子，在空間呈魔氈狀分布，性質(zhì)極為脆弱，受強酸、強堿

8、、高溫的作用都會分解，這就給人工合成造成極大的困難。伍德沃德設計了一個拼接式合成方案，即先合成維生素B12的各個局部，然后再把它們對接起來。這種方法后來成了合成所有有機大分子普遍采用的方法。合成維生素B12過程中，不僅存在一個創(chuàng)立新的合成技術的問題，還遇到一個傳統(tǒng)化學理論不能解釋的有機理論問題。為此，伍德沃德參照了日本化學家福井謙一提出的邊界電子論，和他的學生兼助手霍夫曼一起，提出了分子軌道對稱守恒原理，這一理論用對稱性簡單直觀地解釋了許多有機化學過程，如電環(huán)合反應過程、環(huán)加成反應過程、鍵遷移過程等。該原理指出，反應物分子外層軌道對稱一致時，反應就易進行，這叫對稱性允許反應物分子外層軌道對稱性

9、不一致時，反應就不易進行，這叫對稱性禁阻。分子軌道理論的創(chuàng)立，使霍夫曼和福井謙一共同獲得了1981年諾貝爾化學獎。因為當時，伍德沃德已去世2年，而諾貝爾獎又不授給已去世的科學家，所以學術界認為，如果伍德沃德還健在的話，他必是獲獎人之一，那樣，他將成為少數(shù)兩次獲得諾貝爾獎金的科學家之一。伍德沃德合成維生素B12時，共做了近千個復雜的有機合成實驗，歷時11年，終于在他謝世前幾年實現(xiàn)了，完成了復雜的維生素B12的合成工作。參加維生素凡之合成的化學家，除了霍夫曼以外，還有瑞士著名化學家埃申莫塞（A.Escheni11oser）等。在有機合成過程中，伍德沃德以驚人的毅力夜以繼日地工作。例如在合成番木鱉堿

10、、喹寧堿等復雜物質(zhì)時，需要長時間的守護和觀察、記錄，那時，伍德沃德每天只睡4個小時，其他時間均在實驗室工作。伍德沃德謙虛和善，不計名利，善于與人合作，一旦出了成果，發(fā)表論文時，總喜歡把合作者的名字署在前邊，他自己有時干脆不署名，對他的這一高尚品質(zhì)，學術界和他共過事的人都眾口稱贊。伍德沃德對化學教育盡心竭力，他一生共培養(yǎng)研究生、進修生500多人，他的學生已布滿世界各地。伍德沃德在總結(jié)他的工作時說：之所以能取得一些成績，是因為有幸和世界上眾多能干又熱心的化學家合作。1979年6月8日，伍德沃德國積勞成疾，與世長辭，終年62歲。他在辭世前還面對他的學生和助手，念念不忘許多需要進一步研究的復雜有機物的

11、合成工作，他逝世以后，人們經(jīng)常以各種方式悼念這位有機化學巨星。 有機合成的現(xiàn)代成就1.已研究清楚的有機反應多達3000個以上，其中最具有普遍應用價值的有200多個；2. 國內(nèi)外已商品化的試劑有5萬多種；3. 具有產(chǎn)率高、反應條件溫和、選擇性和立體定向性好的新反應大量出現(xiàn)：如光化反應、微生物反應、模擬酶合成等；4. 元素有機化學的發(fā)展使有機化學大放異彩；5. 新試劑、新型催化劑的應用；6. 合成方法的研究，等等。現(xiàn)代藥物合成在生命科學等多個大科學領域中起著巨大的作用和具有迷人的前景，如中國有機化學家的青蒿素全合成，Schreiber等人合成出的具有基因開關作用的FK-10125.青 蒿 素FK-

12、1012 5 顛茄酮的合成路線1896年Willstatter（1915年諾貝爾獎獲得者）設計的21步的路線，總收率只有0.71917年Robinson（1947年獲諾貝爾獎）設計一條3步的合成路線，總收率達90。藥物合成方法是實驗結(jié)果的規(guī)律總結(jié)，有機藥物合成方法發(fā)展，即不斷有新方法的誕生，成為有機合成方面的最活躍的領域。Elias James Corey (born July 12, 1928) is an American organic chemist. In 1990 he won the Nobel Prize in Chemistry for his development of

13、the theory and methodology of organic synthesis, specifically retrosynthetic analysis（逆合成分析）. Regarded by many as one of the greatest living chemists, he has developed numerous synthetic reagents, methodologies, and has advanced the science of organic synthesis considerably. He was awarded the Japan

14、 Prize in 1989.He was born to Lebanese immigrants in Methuen, Massachusetts, 30 miles north of Boston. His mother changed his name to Elias to honor his father who died eighteen months after the birth of his son. His widowed mother, brother, two sisters and an aunt and uncle all lived together in a

15、spacious house- struggling through the depression. He attended Catholic elementary school and Lawrence public High School.At MIT, he earned both a bachelors degree in 1948 and a Ph.D. in 1951. Both degrees were in chemistry. Immediately thereafter, he joined the faculty of University of Illinois at

16、Urbana-Champaign. In 1959, he moved to Harvard University, where he is currently an emeritus professor of organic chemistry. He was awarded the American Chemical Societys greatest honor, the Priestley Medal, in 2004.Research in the Corey group spans a number of areas of experimental organic and bioo

17、rganic chemistry and also includes a program on the application of computers to organic problems. The total synthesis of a wide range of complex structures is the central research activity. Many of these molecules are rare substances, available in only trace quantities from natural sources. Investig

18、ations directed toward new methods and strategies for the construction of complex molecules are an important part of the group effort. There is a growing emphasis on the rational development of sophisticated enzyme-like catalysts (molecular robots) for synthetic organic reactions.In the bioorganic a

19、rea a number of collaborative studies are underway involving diverse disease states including arthritis, asthma, autoimmune, cardiovascular disease, and AIDS, and have as a common denominator the understanding of disease mechanisms at the molecular level. Work in this area is also concerned with the

20、 design and synthesis of new, totally artificial biologically active molecules and with mechanisms of biosynthesis and immunochemical regulation. Computer research involves the development of general problem-solving programs for organic syntheses and computer graphics. Selected Publications1. The Lo

21、gic of Chemical Synthesis: Multistep Synthesis of Complex Carbogenic Molecules (Nobel Lecture), E.J. Corey, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 30, 455 (1991). 2. The Origin of Greater Than 200 : 1 Enantioselectivity in a Catalytic Diels-Alder Reaction as Revealed by Physical and Chemical Studies, E.J. Cor

22、ey, T.-P. Loh, T.D. Roper, M.D. Azimioara, and M.C. Noe, J. Am. Chem. Soc., 114, 8290 (1992). 3. Total Synthesis of Lactacystin, E.J. Corey and G.A. Reichard, J. Am. Chem. Soc., 114, 10677 (1992). 4. Enantioselective Total Synthesis of Miroestrol, E.J. Corey and L.I. Wu, J. Am. Chem. Soc., 115, 9327 (1993). 5. Rigid and Highly Enantioselective Catalyst for the Dihydroxylation of Olefins Using Osmium Tetraoxide Clarifies the Origin of Enantiospecificity, E.J. Corey and M.C. Noe, J. Am. Chem. Soc., 115, 12579 (1993). 6. Molecular cloning, characterization, and overexpress