藥物代謝動力學(xué)(1)

1、第三章 藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室尹志奎E-mail:yinzhikuiTel選ppt第三章 藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）目標(biāo)要求 1.掌握藥物代謝動力學(xué)的概念以及藥物體內(nèi)過程的具體內(nèi)容及其與用藥的關(guān)系。 2.熟悉藥物在體內(nèi)（特別是在血中）的濃度與藥物效應(yīng)的密切關(guān)系。 3.了解藥物代謝動力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的過程及其動態(tài)變化規(guī)律的。精選ppt 第三章 藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)） 藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics)研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等的量變過程。 第一節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運（transport) 藥物要達到作用部位，必須跨過具

2、有類脂質(zhì)的生物膜,所以亦稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。 1.被動轉(zhuǎn)運（passive transport) 分為簡單擴散和濾過兩種，多數(shù)藥物按前者進行轉(zhuǎn)運。 該轉(zhuǎn)運是藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運，其特點；不需載體、不能逆差轉(zhuǎn)運、不消耗能量、無飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象。精選ppt 第三章 藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)） 藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics)研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等的量變過程。 第一節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運（transport) 藥物要達到作用部位，必須跨過具有類脂質(zhì)的生物膜,所以亦稱藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。 1.被動轉(zhuǎn)運（passive transport) 分為簡單擴散和濾過等，多

3、數(shù)藥物按前者進行轉(zhuǎn)運。 該轉(zhuǎn)運是藥物由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運，其特點；不需載體、不能逆差轉(zhuǎn)運、不消耗能量、無飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象。精選ppt被動轉(zhuǎn)運（1）簡單擴散：藥物依照脂溶性通過細胞膜。藥物有解離型和非解離型兩種互變形式：解離型藥物脂溶性?。O性大），較難擴散；非解離型藥物脂溶性大（極性小），易擴散。（2）過濾（膜孔擴散）：小分子藥物可直接通過生物膜的膜孔而擴散。（3）易化擴散：也稱不耗能載體轉(zhuǎn)運。有載體、有競爭性抑制現(xiàn)象、但不消耗能量、不能逆差轉(zhuǎn)運。（特殊轉(zhuǎn)運）精選ppt 簡單擴散的條件： 脂溶性（極性）、分子質(zhì)量、濃度差。 脂溶性：絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，均有解離型與非解離

4、型，后者脂溶性高。 現(xiàn)以弱酸性藥物為例說明（Henderson-Hassalbalch方程） HA H+A- Ka為解離常數(shù)，是指酸或堿 在 解離平衡時溶液中解離型與非解 Ka = 離型 濃度的比值。 - logKa= -log = - logH+ - log pKa = pH - log pH - pKa =log 取反對數(shù)得H+A-HAH+A-HAA-HAA-HApH分配學(xué)說：藥物轉(zhuǎn)運的速度取決于接觸藥物的環(huán)境pH和藥物的pKa。A-HA精選ppt 10 pH-pKa = 即 當(dāng)pH = pKa 時 HA=A- 弱堿性藥物則相反 10pKa -pH = 即 例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4

5、，在pH=1.4 的胃液中及pH=7.4 的血漿中，解離型各是多少？ 胃液中：101.4 -3.4 = = 10-2 =1/100 HA 占 99%. A- 占 1% 血漿中：107. 4-3.4 = = 104 = 10000/1 A- 占99.99% HA 占0.01% 離子障 ：是指非離子型藥物可以自由透過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。 HAA-離子型非離子型BH+ BHAA -A-HA離子型非離子型 pKa是弱酸或弱堿性藥物溶液在50%解離時的pH值精選ppt 10 pH-pKa = 即 當(dāng)pH = pKa 時 HA=A- 弱堿性藥物則相反 10pKa -pH = 即

6、例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4 的胃液中及pH=7.4 的血漿中，解離型各是多少？ 胃液中：101.4 -3.4 = = 10-2 =1/100 HA 占 99%. A- 占 1% 血漿中：107. 4-3.4 = = 104 = 10000/1 A- 占99.99% HA 占0.01% 離子障 ：是指非離子型藥物可以自由透過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。 HAA-離子型非離子型BH+ BHAA -A-HA離子型非離子型精選ppt簡單擴散的規(guī)律： 1.弱酸藥在酸性體液中，或弱堿藥在堿性體液中的解離度小，藥物易通過生物膜擴散轉(zhuǎn)運；當(dāng)生物膜兩側(cè)pH值不等時，弱酸藥

7、易由較酸側(cè)進入較堿側(cè)，弱堿性藥則相反，易由較堿側(cè)進入較酸側(cè)。 2.弱酸藥（巴比妥類、阿司匹林）可由胃中轉(zhuǎn)運到較堿的血漿中去，而弱堿藥（嗎啡、利血平）則很少自胃中吸收。精選ppt簡單擴散的規(guī)律： 3.細胞外液（pH=7.4）較細胞內(nèi)液（pH=7.0）為堿，所以弱酸藥在細胞外液中濃度高，堿化體液后，可加速弱酸藥由細胞內(nèi)液向細胞外液擴散，有利于解除弱酸藥中毒（巴比妥類）。 4.堿化尿液可使弱酸藥在腎小管的被動重吸收減少，有利于弱酸藥經(jīng)腎排泄。精選ppt 2.主動轉(zhuǎn)運 ：也稱逆流轉(zhuǎn)運。特點：逆濃度梯度透過細胞膜；細胞膜為轉(zhuǎn)運提供載體；消耗能量；具有飽和性（競爭性抑制）如青霉素與丙磺舒。第二節(jié) 藥物的體

8、內(nèi)過程 一、吸收 1.胃腸道給藥： （1）胃：在胃內(nèi)吸收較少。因胃內(nèi)容物排空迅速、吸收表面積小、胃內(nèi)又是酸性環(huán)境。 （2）腸：大部分藥物在此吸收。因小腸全長280cm，直徑4cm，表面積達200m2.。血流量大。腸內(nèi)容物pH為4.88.2，有利于弱酸或弱堿性藥物吸收 吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。精選ppt 藥物在胃腸吸收途徑為；胃腸粘膜 毛細血管 門靜脈 肝 體循環(huán). 某些藥物在通過肝臟時，經(jīng)過滅活代謝，進入體循環(huán)的藥量減少，叫做首關(guān)消除（first pass elimination)。 影響胃腸道吸收的因素： （1）藥物本身的理化性質(zhì)（溶解度和解離速度）； （ 2

9、）胃腸內(nèi)容物； （ 3）胃腸蠕動； （ 4） 藥物相互作用及其他。 口腔或直腸給藥 吸收面積小，但避免首關(guān)消除 精選ppt2.注射給藥：有皮下注射、肌肉注射等。 藥物通過毛細血管壁進入血液循環(huán)，一般吸收快而完全。影響注射吸收的因素： 1）制劑的溶解度； 2）局部組織的血流量。3.呼吸道給藥：肺泡表面積大（200m2)、血流量大。氣體、揮發(fā)性藥物或藥物溶液經(jīng)霧化后均可吸收。4.皮膚粘膜給藥：完整皮膚吸收能力很差，但脂溶性高的藥物如硝酸甘油、敵百蟲等可由皮膚吸收。促皮吸收劑氮酮等可促進藥物經(jīng)皮吸收。粘膜吸收能力強。精選ppt 二、分布 指藥物從血液向組織間液和細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程。 一般來說：組織血

10、流量大者，藥物分布的較快；組織對藥物親和力大者，藥物分布的較多。 影響分布的因素： 1.藥物的理化性質(zhì)及體液的pH值； 2.藥物與血漿蛋白的結(jié)合： 酸性藥物多與白蛋白結(jié)合，堿性藥物多與1酸性糖蛋白結(jié)合。 （血漿蛋白） 結(jié)合型藥物的特點： （1）不能通過細胞膜，不易從腎小球濾過； （2）暫時失去藥理活性； （3）結(jié)合是疏松、可逆的；精選ppt 3.器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象稱為再分布（redistribution)。 肝、腎、腦等血 流量大，脂肪、結(jié)締組織等則較小。如硫噴妥鈉的 分布。當(dāng)分布達到“平衡”時，各組織中藥物濃度并不均等，這種“平衡”稱為假

11、平衡。 精選ppt 4.細胞結(jié)合：某些藥物與細胞成分具有特殊親和力。從而使藥物在這些組織中的濃度高于血漿濃度：碘-甲狀腺、氯喹-肝臟、四環(huán)素-骨齒。 5.體內(nèi)屏障： （1）血腦屏障： 腦毛細血管內(nèi)皮細胞間連接緊密，外表面幾乎全部為星形膠質(zhì)細胞所包圍。許多分子量大、極性高的藥物不能穿透，脂溶性高或分子量小的藥物可透過。 （2）胎盤屏障：通透性與一般毛細血管無差別，一般藥物可通過屏障進入胎兒體內(nèi)。精選ppt （4）具有飽和性和競爭性：在同時應(yīng)用兩種蛋白結(jié)合率都很高的藥物時，可發(fā)生競爭性置換現(xiàn)象。如雙香豆素（結(jié)合率99%），保泰松（結(jié)合率98%）。 血漿蛋白結(jié)合率：治療量時，在血中與蛋白結(jié)合的藥物占

12、總藥量的百分率。用量加大，血藥濃度增高時，結(jié)合量增加，而結(jié)合率降低。 精選ppt 三、生物轉(zhuǎn)化（biotrans formation） 藥物在體內(nèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化稱為生物轉(zhuǎn)化。 主要在肝進行，能將脂溶性藥物轉(zhuǎn)化為極性大、水溶性高的代謝物而利于排出。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除（elimination)。 1.生物轉(zhuǎn)化步驟： 第一步為氧化、還原或水解，通常使藥物失效，但少數(shù)反而活化，如環(huán)磷酰胺轉(zhuǎn)化為醛磷酰胺才有抗癌作用。 第二步為結(jié)合，結(jié)合后的產(chǎn)物藥理活性降低或消失，水溶性增加易經(jīng)腎排出。 精選ppt 2.肝藥酶：是肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)的簡稱，主要成分是細胞色素p450酶系統(tǒng)，簡稱CYP（還原

13、型CYP與一氧化碳結(jié)合時，在波長450nm處有一最大吸收峰，故名）。參與許多生理代謝物及數(shù)百種藥物的轉(zhuǎn)化。 特性：專一性低，易飽和，個體差異大，易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。 肝藥酶誘導(dǎo)劑 ：是指能誘導(dǎo)提高肝藥酶活性的藥物，是藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。 肝藥酶抑制劑：是指能降低、抑制肝藥酶活性的藥物，如氯霉素等與苯妥英鈉的合用。精選ppt藥物轉(zhuǎn)化后其生物活性的變化形式： 1.由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物。這是藥物最普通的轉(zhuǎn)化方式； 2.由無活性藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物。環(huán)磷酰胺 醛磷酰胺； 3.由活性藥物轉(zhuǎn)化為仍有活性的代謝物。非那西汀 撲熱息痛； 4.由無毒或毒性小的藥物轉(zhuǎn)化為毒性代謝物。異煙肼 乙酰異

14、煙肼。精選ppt四、排泄 排泄（excretion)是藥物的原型或其代謝物由機體排出體外的過程。 1.腎排泄：腎臟是主要的排泄器官 （1）腎小球濾過：腎小球毛細血管膜的通透性較大。 （2）腎小管分泌：是主動過程，需要載體； （3）腎小管重吸收：通過主動或被動過程重吸收。 精選ppt 脂溶性藥物重吸收多，水溶性藥物重吸收少； 增加尿量可降低腎小管細胞兩側(cè)的藥物濃度梯度，減少其重吸收，因而增加某些藥物的排泄。 弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄多； 弱堿性藥物在酸性尿液中解離多，重吸收少，排泄多。精選ppt 2.膽汁排泄：有些藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后、隨膽汁排到小腸后被水解，游離藥

15、物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)（hepatoenteral circulation)，膽道引流病人藥物血漿半衰期將明顯縮短。 3.乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排泄。 4.其他：肺、胃、汗腺等。精選ppt 第三節(jié) 體內(nèi)藥量變化的時間過程 時效關(guān)系：藥物效應(yīng)隨時間的推移而變化的關(guān)系。時量關(guān)系：血藥濃度隨時間的推移而變化的關(guān)系。峰值濃度（Cmax）：藥物在體內(nèi)達到的最大濃度。達峰時間（Tpeak）：從給藥時至峰值濃度的時間。曲線升段主要是吸收過程曲線降段主要是消除過程潛伏期持續(xù)期殘留期精選ppt 第三節(jié) 體內(nèi)藥量變化的時間過程 時效關(guān)系：藥物

16、效應(yīng)隨時間的推移而變化的關(guān)系。時量關(guān)系：血藥濃度隨時間的推移而變化的關(guān)系。峰值濃度（Cmax）：藥物在體內(nèi)達到的最大濃度。達峰時間（Tpeak）：從給藥時至峰值濃度的時間。曲線升段主要是吸收過程曲線降段主要是消除過程AUC：曲線下面積精選ppt藥動學(xué)基本參數(shù)及概念 1.生物利用度（ bioavailability) 是指服用藥物后能 被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度。F = A/D 100% A：進入體循環(huán)的藥量； D：服藥劑量。 絕對生物利用度 100% 相對生物利用度：是在同一給藥途徑下，對不同制劑進行AUC比較。 F = 100% 口服等量藥物后AUC靜注定量藥物后AUC受試藥AUC標(biāo)

17、準(zhǔn)藥AUCAUC（曲線下面積）：血藥濃度隨時間變化的積分值；代表藥物被吸收的總量。精選ppt藥動學(xué)基本參數(shù)及概念 1.生物利用度（ bioavailability) 是指服用藥物后能 被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度。F = A/D 100% A：進入體循環(huán)的藥量； D：服藥劑量。 絕對生物利用度 100% 相對生物利用度：是在同一給藥途徑下，對不同制劑進行AUC比較。 F = 100% 口服等量藥物后AUC靜注定量藥物后AUC受試藥AUC標(biāo)準(zhǔn)藥AUC精選ppt2.藥物血漿半衰期（t1/2，消除半衰期）：血漿藥物濃度降低一半所需的時間。意義后述。3.表觀分布容積（Vd）：當(dāng)分布達到平衡時，藥

18、物在體內(nèi)以相同于血漿濃度分布時所占體液的容積。即體內(nèi)藥量（A）與血漿藥物濃度（C）之比。 Vd = 單位：L或L/kg如：A藥體內(nèi)藥量600g，血藥濃度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B藥體內(nèi)藥量600g ，血藥濃度60g/L， Vd = 600/60 = 10LA（mg）C0（mg/L）精選ppt 如給予同一劑量的不同藥物，血藥濃度大則分布容積小，表示藥物在體內(nèi)分布范圍窄；血藥濃度小則分布容積大，表示藥物在體內(nèi)分布范圍廣，組織中藥物較多，有濃集現(xiàn)象。4.清除率（clearance，CL）：單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈。 CL = keVd 單位：L h-1 ke為

19、消除速率常數(shù)。5. 消除速率常數(shù)（ke） ：表示單位時間內(nèi)藥物被消除的百分比，用h-1或min-1表示。不表示單位時間內(nèi)消除的實際藥量，而是體內(nèi)藥量瞬時消除的百分率。因為藥量是不斷地從體內(nèi)消除，體內(nèi)剩余藥量時刻變化著，故單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減。精選ppt 第四節(jié)藥物消除動力學(xué)藥物在體內(nèi)隨時間變化可用下列基本通式表達： = - k Cn 單位時間內(nèi)血藥濃度的瞬時變化率，即血漿中藥物消除速度與血漿中藥物濃度（C）和消除速率常數(shù)（ke）成正比。 n是微分方程中的階次，n=1時為一級動力學(xué)；n=0時為零級動力學(xué)。dcdt精選ppt一、一級消除動力學(xué) 是指體內(nèi)藥物的血藥濃度以恒定的比值進行消

20、除（恒比消除）。血漿藥物濃度越高。單位時間內(nèi)消除的 藥量亦多。其方程式為； =ke C 將上式積分得 Ct = C0e-ke t 取自然對數(shù) lnCt = lnC0 ket 換算成常用對數(shù) logCt = logC0 - t t = log dcdtke2.303C0Ctke2.303精選pptC0Ct t = log 當(dāng)Ct =1/2C0 時 ，t = t1/2 則： t1/2 = log 2 = 0.301 所以 t1/2 = ke2.303ke2.303ke2.303ke0.693精選ppt t1/2 = 大多數(shù)藥物在常用量時，按一級消除動力學(xué)消除。特點：1.每一藥物都有特定的ke，體內(nèi)

21、藥物單位時間按一恒定百分比消除（恒比消除）；2.血漿半衰期恒定，每一藥物有特定（不依賴劑量）的t1/2；3.一次給藥，經(jīng)過5個t1/2 后，體內(nèi)剩余藥量低于3.13%時，認為藥物從體內(nèi)基本清除。4.規(guī)則重復(fù)給藥，經(jīng)過5個t1/2 后，消除速度與給藥速度相等，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）。ke0.693藥物經(jīng)過若干t1/2 后體內(nèi)剩余百分比t1/2 倍數(shù) 體內(nèi)剩余分數(shù) 體內(nèi)剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78精選ppt t1/2 = 大多數(shù)藥物在常

22、用量時，按一級消除動力學(xué)消除。特點：1.每一藥物都有特定的ke，體內(nèi)藥物單位時間按一恒定百分比消除（恒比消除）；2.血漿半衰期恒定，每一藥物有特定（不依賴劑量）的t1/2；3.一次給藥，經(jīng)過5個t1/2 后，體內(nèi)剩余藥量低于3.13%時，認為藥物從體內(nèi)基本清除。4.規(guī)則重復(fù)給藥，經(jīng)過5個t1/2 后，消除速度與給藥速度相等，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）。ke0.693精選ppt精選ppt血藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css） 規(guī)則重復(fù)給藥，經(jīng)過一定時間（5個t1/2）后基本達到平衡時的藥物濃度稱穩(wěn)態(tài)濃度或坪值。此時藥物吸收量與消除量基本達到平衡。 恒速靜脈滴注時血藥濃度可以平穩(wěn)地到達Css ；分次給藥血藥濃

23、度則上下波動，給藥間隔時間越長則波動越大。 達到穩(wěn)態(tài)濃度后，如果調(diào)整劑量，需再經(jīng)過5個t1/2 才能達到新的穩(wěn)態(tài)濃度。精選ppt 在分次恒量給藥時，達到Css時，體內(nèi)藥量（Ass)是維持劑量（Dm）與體內(nèi)上一劑量殘留藥物的和，藥物在體內(nèi)不斷積累最終達到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）。則當(dāng)時的血漿藥物濃度（Cp）的極限值為2Cmax。 精選ppt 大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級消除動力學(xué)消除，重復(fù)給藥達到穩(wěn)態(tài)濃度的特點是： 1.重復(fù)給藥，間隔時間不變，增加每次用藥的劑量，不能加速到達坪值（Css）的時間，但可以增加坪值的高度；反之，降低坪值的高度。 2.重復(fù)給藥，單位時間內(nèi)用藥總量不變，縮短給藥間隔時間，則血藥濃度

24、波動減小，不影響達到坪值的時間及高度；反之，增大給藥間隔時間，則血藥濃度波動增大，也不影響達到坪值的時間及高度。精選ppt 大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級消除動力學(xué)消除，重復(fù)給藥達到穩(wěn)態(tài)濃度的特點是： 3.重復(fù)給藥，間隔時間為1個t1/2 ，首次劑量加倍，可以迅速到達坪值。 除少數(shù)t1/2 特長或特短的藥物外，一般可以采用每隔一個t1/2 給予半個有效量并將首次劑量加倍，是有效、安全、快速的給藥方法。精選ppt精選ppt 二、零級消除動力學(xué)是指血漿藥物按恒定的量進行消除，其速率與血藥濃度無關(guān)，不呈比例消除。多數(shù)情況下是藥量過大，超過機體最大消除能力的緣故。其方程式為： =KC0 = K 積分得t =

25、C0 - Kt t = 當(dāng)：Ct = 1/2 C0 時 t = t1/2 t1/2 = K為等差差值，實際是機體消除藥物的最大速度。dcdtC0CtK0.5C0K精選ppt零級消除動力學(xué)特點1.血漿藥物按恒定的速度進行消除（恒量消除），其消除速度與血漿濃度無關(guān)。2.t1/2不恒定（依賴劑量的t1/2隨血藥濃度的高低而 變化。3.重復(fù)給藥，Css隨劑量增加而超比例地增加，到 達Css的時間無限長，非常容易引起蓄積中毒。4.停藥后，藥物從體內(nèi)清除的時間依原血藥濃度 而定。藥物消除過程：A藥（按一級動力學(xué)消除），ke =0.1 h-1 t1/2 血藥濃度（mg/L） 100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78藥物消除過程：B藥（按零級動力學(xué)消除），K = 10mg h-1。 時間（h）血藥濃度（mg/L） 時間（h）血藥濃度（mg/L） 100 7 30 1 90 8 20 2 80 9 10 3 70 4 60