基于局部分子表面靜電勢參數(shù)的定量構(gòu)效關(guān)系研究

1、基于局部分子表面靜電勢參數(shù)的定量構(gòu)效關(guān)系研究定量結(jié)構(gòu)-活性/性質(zhì)關(guān)系(QSAR/QSPRT泛應(yīng)用于化學(xué)、藥學(xué)和環(huán)境科學(xué)等諸多領(lǐng)域。尋找合適的結(jié)構(gòu)參數(shù)是QSAR/QSPR究中核心的內(nèi)容之一。目前已經(jīng)知道,絕大多數(shù)理化性質(zhì)和生物活性取決于分子與分子之間的非共價相互作用,這種作用通常是以靜電為主的,其中分子表面的靜電分布尤為重要。本課題組在Politzer等人工作的基礎(chǔ)上,發(fā)展了一系列分子表面靜電勢參數(shù),并將其成功應(yīng)用于許多與溶質(zhì)-溶劑相互作用有關(guān)的QSPFW究中。本文在前期工作基礎(chǔ)上,提出一類基于分子片段(或分子局部結(jié)構(gòu))的表面靜電勢參數(shù)，并嘗試將其應(yīng)用于QSAR勺研究。全文共分為六章，概述如下：

2、第一章首先綜述了QSAR/QSPR發(fā)展歷程和工作流程,著重介紹了分子描述符和建模方法。其后,介紹了靜電勢、分子表面、分子表面靜電勢參數(shù)及其研究進(jìn)展,在此基礎(chǔ)上提出了本論文的研究思路。第二章為基于分子表面靜電勢參數(shù)的新煙堿類殺蟲劑的QSARff究。首先參考文獻(xiàn)中關(guān)于該類化合物與受體結(jié)合模式的研究將其結(jié)構(gòu)劃分為X.Y.Core三個部分。其后對該系列化合物(共173個)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化和靜電勢計算,并針對分子整體和局部結(jié)構(gòu)(即X、Y和Core三部分)提取了表面靜電勢參數(shù)。采用多元線性回歸方法和SVM.GP.LSSVM非線性方法分別建立了其殺蟲活性與表面靜電勢參數(shù)之間的QSAR真型。結(jié)果表明，Vmin(

3、Core)、Vs,max(Core)、Vind,s0(Y)、n(Core)、btot2(Y)、nind-(X)和！2s,indV+(X)等分子局部表面靜電勢參數(shù)結(jié)合分子體積V、最低空軌道能級(eLUM加以較好地用于構(gòu)建這些化合物的定量構(gòu)效關(guān)系。這些信息有助于我們從微觀上更好地理解煙堿乙酰膽堿受體（nAChRs以新煙堿類化合物之間相互作用機(jī)制。同時,所建模型具有很強(qiáng)的預(yù)測能力,有望為預(yù)測其它同類新煙堿類化合物提供了一種新的手段。第三章致力于人尿酸鹽轉(zhuǎn)運子（hURATI腳制劑的QSARff究。根據(jù)38個hHUART抑制劑分子的結(jié)構(gòu)特征，將其結(jié)構(gòu)劃分為談基和官能團(tuán)1、官能團(tuán)2或3三個部分。其后對該系

4、列化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化和靜電勢計算,并針對分子整體和局部結(jié)構(gòu)提取了表面靜電勢參數(shù)。采用多元線性回歸和多種非線性建模方法分別建立了其抑制活性與表面靜電勢參數(shù)之間的QSAR真型。所建模型中，GP模型表現(xiàn)出最優(yōu)的穩(wěn)健性和預(yù)測能力。作為對比，我們也開展了該類化合物的3D-QSARff究。結(jié)果顯示,CoMFAF口CoMSIA模型結(jié)果明顯不如基于分子局部表面靜電勢參數(shù)所構(gòu)建2D-QSAR!想。第四章針對文獻(xiàn)報道的一組共65個苯二乙烯類TTR抑制劑進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系的研究。結(jié)果表明：分子表面靜電勢參數(shù)匯ind,-、Vind,-0、Vs-、v結(jié)合最低空軌道能級（&LUMO時以較好地用于構(gòu)建這些化合物的定量構(gòu)效

5、關(guān)系。模型的穩(wěn)定性和預(yù)測能力較為一般。其后,采用高斯過程（GP）建立了上述參數(shù)與活性的非線性模型，GP模型無論是擬合能力還是預(yù)測能力都要比線性模型好。最后,考慮到這些化合物抑制活性（抑制百分?jǐn)?shù)）本身的精確度不高,我們運用類似的描述符對其進(jìn)行了判別分析研究。Fisher判別分析結(jié)果顯示：該系列化合物自身驗證的準(zhǔn)確率是90.4%。交叉驗證的準(zhǔn)確率是88.5%。預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)到92.3%。第五章為碳納米管上吸附有機(jī)污染物的定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系研究。結(jié)果顯示：分子表面靜電勢參數(shù)（Vmin、（r+2和ZZindV+）結(jié)合分子表面積S和最低空軌道能級（eLUM皿以很好地用于構(gòu)建碳納米管吸附的QSPR真型。對本文所研究體系而言,線性模型似乎是足夠的。非線性的SVM?口LSSVM真型雖然能提供比線性模型強(qiáng)的擬合能力，但其預(yù)測能力并不強(qiáng)?？商幚?/p>