手性和手性藥物

1、手性和手性藥物 1953年，聯(lián)邦德國Chemie制藥公司研究了一種名為“沙利度胺” 的新藥，該藥對孕婦的妊娠嘔吐療效極佳，Chemie公司在1957年將該藥以商品名“反應(yīng)停”正式推向市場。 兩年以后，歐洲的醫(yī)生開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升，此后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)12000多名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致的海豹嬰兒！這一事件成為醫(yī)學(xué)史上的一大悲劇！ 然而，就在“反應(yīng)停”聲名狼藉之際，1965年，一名以色列醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)了“反應(yīng)?！睂τ诼轱L(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑有很好的療效。隨后又發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)?！边€有可能用于治療多種癌癥。 對人類而言，反應(yīng)停究竟是禍，還是福？ 現(xiàn)在我們知道，反應(yīng)停是一種具有手性中心的藥物，其右旋

2、體無毒，具有鎮(zhèn)靜作用；而左旋體雖也可鎮(zhèn)靜，但它在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物具有很強(qiáng)的致畸作用。 僅僅這一句話，這一個(gè)看似簡單的結(jié)論，這樣一種廣泛存在的“手性藥物”，給人類帶來了50年的恐慌，50年的恩怨，還有50年不懈的研究。手性 “手性”，形象的說，就是手的性質(zhì)。手具有什么性質(zhì)呢？每個(gè)人的手都有5個(gè)手指，左手右手又不能重疊，左手的鏡影是右手，反之亦然。 手性是自然界的普遍特征。構(gòu)成自然界物質(zhì)的一些手性分子雖然從原子組成來看是一模一樣，但其空間結(jié)構(gòu)完全不同，他們構(gòu)成了實(shí)物和鏡像的關(guān)系，也可比喻成左右手的關(guān)系，所以叫做手性分子 手性是三維物體的基本屬性。構(gòu)成生命體的有機(jī)分子絕大多數(shù)都是手性分子。同時(shí)生命體系

3、，也具有極強(qiáng)的手性識別能力。 在生命的產(chǎn)生和演變過程中，自然界往往對一種手性有所偏愛，如我們吃的糖，無論是甘蔗汁制的，還是甜菜汁制的，它們的分子都是右旋的（糖的構(gòu)型為D-構(gòu)型）；人體內(nèi)，一切氨基酸分子都是左旋的，傳遞遺傳信息的脫氧核糖核酸(DNA)，95%以上都是右旋。因此，分子手性在自然界生命活動(dòng)中起著極為重要的作用。人類的生命本身就依賴于手性識別。如人們對L一氨基酸和D一糖類能夠消化吸收，而其對映體對人類來說沒有營養(yǎng)價(jià)值，或副作用。 人們對手性的研究可以追溯到1874年第一位化學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Jhvan（范霍夫）。當(dāng)時(shí)他就提出了具有革命性的理論，化學(xué)分子為三維結(jié)構(gòu)，一些化合物存在兩種構(gòu)像，

4、且兩者互為鏡像。 1886年，科學(xué)家報(bào)道了氨基酸類對映體引起人們味覺感受的差別。 1956年P(guān)feifer（普費(fèi)費(fèi)爾）根據(jù)對映體之間藥理活性的差異，總結(jié)出：一個(gè)藥物的有效劑量越低，光學(xué)異構(gòu)體之間藥理活性的差異就越大。即在光學(xué)異構(gòu)體中，活性高的異構(gòu)體與活性低的異構(gòu)體之間活性比例越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個(gè)藥物，它的有效劑量就越低。 1984年荷蘭藥理學(xué)家Ariens（阿利尼斯）極力提倡手性藥物以單一對映體上市，抨擊以消旋體形式進(jìn)行藥理研究以及上市。他的一系列論述的發(fā)表，引起藥物部門廣泛的重視。 2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了3位美日科學(xué)家，表彰他們在手性催化氫化反應(yīng)和手性催化氧化

5、反應(yīng)領(lǐng)域所做出的重大貢獻(xiàn)。目前，研究和發(fā)展新的手性技術(shù)，借此獲得光學(xué)純的手性藥物，已成為許多實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)藥公司追求的目標(biāo)。 手性藥物 手性藥物(chiral drug)是指其分子立體結(jié)構(gòu)和它的鏡像彼此不能夠重合,將互為鏡像關(guān)系而又不能重合的一對藥物結(jié)構(gòu)稱為對映體(enantiomer)，對映體各有不同的旋光方向：(S-型)左旋、(R-型)右旋、外消旋，分別用(-)、(+)、()符號表示。 當(dāng)前臨床普遍使用的2000多種藥物中，有600多種合成藥為手性藥物，而其中有活性的單一對映體不足100種，其余的都是左右旋混在一起的沒有經(jīng)過拆分的消旋體藥物。 研究表明，不同的對映體在人體內(nèi)的藥理，代謝過程，毒

6、性和療效存在著顯著差異，大致有以下幾個(gè)類別： 1 兩種對映體的作用相同 這類藥物的作用，往往是手性中心不涉及的活性中心，屬于靜態(tài)類手性類藥物。多數(shù)類抗心律失常藥的兩種對映體具有類似的電生理活性。普羅帕酮、氟卡胺抗心律失常藥的作用兩種對映體的作用是一致的。 2兩種對映體的作用相反 這類藥物的對映體與受體均有一定的親和力，但通常只有一種對映體具有活性，另一個(gè)對映體反而起拮抗劑作用。巴比妥類藥物的對映體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生相反的作用，如1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸，其(R)異構(gòu)體有鎮(zhèn)靜、催眠活性，而(S)異構(gòu)體則引起驚厥。 3一種對映體具有顯著的藥理活性，而另一種對映體活性很低或無活性。 這類

7、藥物只有一種對映體與受體有較強(qiáng)親和力，呈活性，另一種對映體活性弱或無活性。 4兩種對映體具有不同的藥理活性 這類藥物通過作用不同的靶器官，組織而呈現(xiàn)不同作用模式，在臨床上可用于不同的治療目的。 丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋體(2S、3R)為鎮(zhèn)痛藥，而左旋體(2R、3S)具有鎮(zhèn)咳作用，現(xiàn)在兩者已分別作為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用于臨床。 S-噻嗎洛爾可以治療心血管疾病，而R-對映體治療青光眼。 左旋安非他明：精神興奮藥，而右旋對映體：減肥藥。 5一種對映體具有藥理活性，另一種對映體具有毒性作用 6 對映體的作用互補(bǔ)性 普萘洛爾，S-(-)-對映體的受體阻斷作用比R-(+)-對映體強(qiáng)100倍。而

8、(R)-對映體對鈉通道有阻斷作用，二者在治療心律失常時(shí)，有協(xié)同作用，外消旋體用于治療心律失常作用較單一對映體效果好。 7不同的作用靶點(diǎn)表現(xiàn)不同的特性 藥物作用于不同的組織（靶點(diǎn)、受體）呈現(xiàn)不同的特性，這類藥物往往是多功能的，作用也是多方面的。 樂卡地平 對L-鈣通道：(S)-對映體強(qiáng)于(R)-對映體 抑制血管平滑肌的增殖和纖維蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移：( R)-對映體強(qiáng)于(S)-對映體 抗動(dòng)脈粥樣硬化：兩種對映體具有相同的藥理活性。 手性藥物不僅具有技術(shù)含量高、療效好、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，而且與創(chuàng)制新藥相比，開發(fā)手性藥物相對要風(fēng)險(xiǎn)小，周期短，耗資少，成果大，不僅具有重大的科學(xué)價(jià)值，同時(shí)也蘊(yùn)藏著巨大的經(jīng)濟(jì)

9、效益。 自從“反應(yīng)停”事件后, 發(fā)達(dá)國家的藥審部門對手性藥物對映體之間不同的藥理研究開始重視。 美國在總結(jié)手性藥物臨床經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)的基礎(chǔ)上,于1992年5月頒發(fā)了手性藥物指導(dǎo)原則。它認(rèn)為手性藥物以單一對映體的形式能更好地控制病情, 簡化劑量-效應(yīng)的關(guān)系。雖然不排除以消旋體申請藥物, 但首先要分離對映體，并要求闡明手性藥物中單一對映體的藥理、毒理和臨床效果。否則對映體有可能作為50%的雜質(zhì)對待而難以批準(zhǔn)。對于已經(jīng)上市的消旋體藥物, 可以開發(fā)單一對映體, 可作為新藥提出申請, 并能得到專利保護(hù). FDA提出使用藥物異構(gòu)體具有幾種優(yōu)勢： “它提供了一種方法，通過從外消旋體轉(zhuǎn)換到生產(chǎn)純的對映體，使藥品產(chǎn)

10、量增長一倍。減少產(chǎn)生廢品，避免生產(chǎn)不需要的異構(gòu)體?；颊呤褂盟幬飫┝靠蓽p少一半，副作用較少?！?迄今為止, 最成功的單一對映體藥物為調(diào)血脂藥：阿托伐他汀（pfizer 立普妥） 從1997年上市以來，銷售額節(jié)節(jié)攀升，2002-2012年一直是全球十大暢銷藥的冠軍，2004年更是突破130億美元。 苯磺酸氨氯地平為長效鈣通道拮抗劑，其外消旋藥物由pfizer公司上市。中科院長春應(yīng)用化學(xué)研究所于1999年成功研制出其自主知識產(chǎn)權(quán)的手性藥物-苯磺酸左旋氨氯地平，取得可喜成績。 為更好地指導(dǎo)與規(guī)范國內(nèi)手性藥物的研發(fā),國家食品藥品監(jiān)督管局于2006年12月正式發(fā)布了手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則(國食藥監(jiān)注 2006 639號) 。 盡管在手性藥物的使用上還存在許多問題有待解決，但手性藥物的不斷研發(fā)是大勢所趨，也是制藥業(yè)將來的潛力所在。目前人類還有許多尚待攻克的疾病，如癌癥、艾滋病等，手性藥物的開發(fā)將會(huì)為人類最終攻克這些疾病提供巨大的支持。 2006年5月26日美國FDA批準(zhǔn)了Celg