藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)培訓(xùn)課件(PPT 49頁)

1、藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)培訓(xùn)2011年10月第1頁，共49頁?？s寫 GCP AESOP SAESFDA ADRIRB PIICF Sub-ICRF, eCRF IPCRO DQF第2頁，共49頁。藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）Good Clinical Practic臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，包括方案的設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)的組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。確保研究數(shù)據(jù)和報(bào)告結(jié)果的可信性和準(zhǔn)確性。受試者的權(quán)利和尊嚴(yán)，以及隱私得到保護(hù)。第3頁，共49頁。所有參與人員都必須對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)質(zhì)量倫理委員會(huì)監(jiān)督管理部門申辦者稽查員監(jiān)查員統(tǒng)計(jì)人員檔案管理人員研究者藥師護(hù)士實(shí)驗(yàn)室第4頁，共49頁

2、。終止試驗(yàn)闡明理由接受監(jiān)查稽查及視察不良事件處理記錄記錄真實(shí)準(zhǔn)確完整嚴(yán)格遵守方案獲得合格的知情同意書啟動(dòng)會(huì)，熟悉方案雙方簽訂協(xié)議倫理委員會(huì)批準(zhǔn)制定方案、知情研究者手冊(cè)人員時(shí)間設(shè)備，充足受試者完成總結(jié)報(bào)告數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析臨床試驗(yàn)中研究者的職責(zé)試驗(yàn)前試驗(yàn)中試驗(yàn)后第5頁，共49頁。倫理委員會(huì)的職責(zé)確認(rèn)研究步驟在人體上進(jìn)行，其安全性是可以被接受的確認(rèn)研究的科學(xué)性確保方案中所涉及的倫理問題從原則上和實(shí)踐上都獲得了滿意的解決第6頁，共49頁。I期臨床試驗(yàn)?zāi)康模?初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容： 劑量遞增的人體耐受性試驗(yàn) 臨床藥代動(dòng)力學(xué)

3、試驗(yàn) 第7頁，共49頁。II期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段目的： 初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性 為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)設(shè)計(jì)： 根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)組需要不少于100例第8頁，共49頁。III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段目的： 進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)設(shè)計(jì)： 具有足夠的樣本量隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn) 試驗(yàn)組一般不少于300例第9頁，共49頁。IV期臨床試驗(yàn)新藥上市后應(yīng)用研究階段目的： 考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng) 評(píng)價(jià)

4、在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等設(shè)計(jì)： 大樣本量的開放試驗(yàn)，一般需要大于2000例。 第10頁，共49頁。生物等效性試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。設(shè)計(jì)：一般需要18-24例。第11頁，共49頁。研究文件管理 重要沒有記錄，就沒有發(fā)生！適當(dāng)?shù)挠涗浛纱_保標(biāo)準(zhǔn)化，數(shù)據(jù)完整，可溯源，是所有研究成功的關(guān)鍵！第12頁，共49頁。研究文件管理文件管理的重要性GCP的任務(wù)之一就是要保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量，即診室、完整、準(zhǔn)確、可靠，因此要求每項(xiàng)操作、每項(xiàng)工

5、作、每項(xiàng)數(shù)據(jù)都要及時(shí)而準(zhǔn)確地做好書面記錄。第13頁，共49頁。病例報(bào)告表（CRF）Case Report Form所有內(nèi)容均來自原始病歷，要能夠溯源注意填寫要求，如修改的方法電子CRF需及時(shí)上傳第14頁，共49頁。什么是原始文件？試驗(yàn)中作為實(shí)際研究數(shù)據(jù)或測(cè)量記錄起支持作用的文件（紙板或電子版）是所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)的源頭任何審核試驗(yàn)的人（監(jiān)查員、稽查員）必須都能獲得原始文件第15頁，共49頁。原始文件包括簽署的知情同意書門、急診或住院病歷護(hù)理記錄實(shí)驗(yàn)室（中心或當(dāng)?shù)蒯t(yī)院）報(bào)告中心實(shí)驗(yàn)室申請(qǐng)單、質(zhì)詢單等檢查影像和報(bào)告（ECG、MR）等藥物分發(fā)管理記錄受試者日記及供評(píng)估用核對(duì)表與受試者的所有溝通，包括電話記

6、錄、信件、電子郵件、傳真等第16頁，共49頁。門診病歷多數(shù)情況下，研究人員不能獲取門診病歷的原件，需要：復(fù)印門診病歷的相關(guān)內(nèi)容，特別是以往關(guān)于研究疾病的診斷和治療部分復(fù)印件上簽字、日期，證明復(fù)印件的內(nèi)容與原件一致保存復(fù)印件每次隨訪要求病人帶門診病歷，查閱病人的門診病歷，是否去其他醫(yī)院就診、不良事件、合并用藥等試驗(yàn)開始、結(jié)束時(shí)在門診病歷上記錄：合適參加XXX臨床研究，研究過程，用藥，不良事件，合適結(jié)束等，為后續(xù)治療的醫(yī)生提供參考第17頁，共49頁。受試者篩選、入組表列出所有篩選的受試者患者編號(hào)患者姓名縮寫出生日期獲取知情同意的日期篩選日期篩選失敗的原因、注釋入組日期表明具有入組資格隨機(jī)化編號(hào)第1

7、8頁，共49頁。研究方案偏離日志偏離的日期縮寫編號(hào)描述偏離（簡(jiǎn)短描述，不必詳述偏離的原因）其他注釋（包括偏離的原因）第19頁，共49頁。臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要保證記錄應(yīng)保證： 及時(shí)性 真實(shí)性 完整性第20頁，共49頁。檢查報(bào)告 病理學(xué) 血液學(xué) 微生物學(xué) 心電圖分析 X線等影像學(xué)分析研究者要在各種報(bào)告單上簽字、日期，以表示你確實(shí)對(duì)報(bào)告單進(jìn)行過評(píng)估，對(duì)異常結(jié)果要判斷是否有臨床意義。心電圖報(bào)告需復(fù)印第21頁，共49頁。知情同意書(Informed Consent Form)在告知受試者所以與其決定參與研究相關(guān)的試驗(yàn)各方面信息后，受試者自愿同意參與臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明

8、。必須在進(jìn)行任何研究操作前獲得只能由具有醫(yī)學(xué)資質(zhì)的研究者來獲取知情同意的過程應(yīng)及時(shí)記錄在原始病歷中（受試者符合入組條件，于X年X月X日簽署了知情同意書，參加XX公司XXX臨床研究。）第22頁，共49頁。獲取知情同意過程注意事項(xiàng)建立良好的信任、溝通關(guān)系給受試者足夠時(shí)間考慮耐心回答所有提出的問題不應(yīng)利誘或脅迫不要替病人簽署日期給受試者一份第23頁，共49頁。試驗(yàn)過程中知情同意書的更改當(dāng)在試驗(yàn)過程中收集到試驗(yàn)用藥品的新信息，而且這些信息有可能影響受試者是否繼續(xù)參加試驗(yàn)的意愿時(shí)，應(yīng)更新知情同意書和患者須知在開始使用更新版本之前，必須獲得倫理委員會(huì)的書面批準(zhǔn)并在試驗(yàn)文檔中備案已入選的受試者及新入選的受試

9、者簽署更新的知情同意書第24頁，共49頁。試驗(yàn)用藥品試驗(yàn)用藥品（Investigational Product,IP) 用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品或安慰劑對(duì)照藥品 在臨床試驗(yàn)中用作參數(shù)對(duì)比的試驗(yàn)用藥物或已上市的藥品（即活性對(duì)照）或安慰劑 陽性對(duì)照藥同類可比，公認(rèn)有效 安慰劑對(duì)照藥常用于輕癥或功能性疾病的患者第25頁，共49頁。盲法試驗(yàn)（Blinding)單盲試驗(yàn) 醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲，患者設(shè)盲，試 驗(yàn)藥與對(duì)照藥外觀有區(qū)別雙盲試驗(yàn) 醫(yī)護(hù)人員和患者設(shè)盲，試驗(yàn)藥與 對(duì)照藥外觀無區(qū)別雙盲雙模擬 藥物外形無法一致的盲法 試驗(yàn)藥組：A藥 B藥安慰劑 對(duì)照藥組：B藥 A藥安慰劑 即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種

10、安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。第26頁，共49頁。試驗(yàn)用藥品記錄單試驗(yàn)用藥品接收單試驗(yàn)用藥品分發(fā)單試驗(yàn)用藥品回收單試驗(yàn)用藥品退回單第27頁，共49頁。記錄單信息臨床試驗(yàn)方案的編碼試驗(yàn)用藥品的名稱或/和編碼包裝/規(guī)格試驗(yàn)用藥品數(shù)量生產(chǎn)日期/有效期批號(hào)或代碼貯藏條件試驗(yàn)用藥品接受、分發(fā)、回收、退回、數(shù)量，簽字和日期發(fā)送人、接收人或臨床試驗(yàn)藥品管理人員簽字并簽署日期第28頁，共49頁。接受試驗(yàn)用藥品專人負(fù)責(zé)：藥品管理員監(jiān)控溫度：記錄打開運(yùn)送包裝時(shí)溫度、最高溫度、最低溫度、高于溫度上限或低于溫度下限的時(shí)間包裝檢查：是否完好、適當(dāng)，是否為臨床試驗(yàn)專用標(biāo)簽，清點(diǎn)數(shù)量核對(duì)信息：

11、試驗(yàn)方案編號(hào)、藥品規(guī)格、批號(hào)、有效期等，包裝、標(biāo)簽內(nèi)容是否與藥檢報(bào)告和試驗(yàn)方案中要求一致文件管理：簽收單據(jù)需立即傳真或網(wǎng)絡(luò)報(bào)告至申辦者/CRO，各種單據(jù)保存在研究者文件夾中。第29頁，共49頁。保存試驗(yàn)用藥品專人負(fù)責(zé)：藥品管理員保存地點(diǎn)：臨床試驗(yàn)用藥房，專柜、專用冰箱（專鎖），不允許非授權(quán)人員接觸保存條件：根據(jù)方案要求保存：低溫/室溫、密閉/避光有效期管理文件保存第30頁，共49頁。使用試驗(yàn)用藥品由研究者負(fù)責(zé)使用限制 不得銷售 只能用于臨床試驗(yàn)的受試者 不得轉(zhuǎn)交給任何非臨床試驗(yàn)參加者使用方法 劑量與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案 第31頁，共49頁。發(fā)放試驗(yàn)用藥品發(fā)放依據(jù)：嚴(yán)格按照隨機(jī)編號(hào)的順序發(fā)發(fā) 互動(dòng)

12、式語音應(yīng)答系統(tǒng)（IVRS）信息核對(duì)：藥物編號(hào)、受試者編號(hào)、訪視編號(hào)、 日期、數(shù)量 有效期內(nèi)使用文件保存：記錄藥品發(fā)放情況-發(fā)放記錄單（簽字、 日期、標(biāo)簽保留） 研究者文件夾中保存受試者教育：指導(dǎo)受試者正確使用藥品 教育受試者如何記錄使用情況 叮囑受試者在每次隨訪時(shí)返還所有 空盒和未使用藥品第32頁，共49頁。緊急破盲應(yīng)急信件：密封的信件，提供給醫(yī)生在緊急情況時(shí)能及時(shí)知道病人服用的是何種藥物。拆閱條件：發(fā)生嚴(yán)重不良事件，需立即查明所服藥物的種類時(shí)。緊急破盲：打開應(yīng)急信件時(shí)要在信封上寫上打開的日期、拆閱者簽名和理由，并立即通知PI和申辦者。拆閱后的處理：被揭盲，作為脫落病例，在CRF中記錄破盲時(shí)間

13、、原因、試驗(yàn)治療、救治情況等并簽字，通報(bào)監(jiān)查員。第33頁，共49頁?；厥赵囼?yàn)用藥品回收試驗(yàn)用藥品包裝：使用過的藥品包裝（外包裝、空瓶、鋁塑包裝等）核對(duì)信息：藥物編號(hào)、受試者編號(hào)、訪視編號(hào)、日期、數(shù)量計(jì)算評(píng)估用藥依從性文件管理：回收記錄單，研究者文件夾中保存第34頁，共49頁。退還及銷毀試驗(yàn)用藥品明確運(yùn)輸方法和日期清點(diǎn)數(shù)量文件管理：填寫退回或銷毀記錄單，藥品管理員與監(jiān)查員共同簽字確認(rèn)，保存在研究者文件夾中第35頁，共49頁。注意事項(xiàng)藥品接受： 在收到時(shí)及研究期間保證所有隨機(jī)化編碼完整 藥物錯(cuò)誤（規(guī)格、批號(hào)、劑量、廠家）藥品保存：按照要求的條件妥善保管藥品發(fā)放： 倫理批準(zhǔn)前、受試者同意前不發(fā)放藥物

14、 由授權(quán)研究人員發(fā)放給受試者文件管理： 完成并保存所有藥物技術(shù)表格，簽字及日期 所有差異記錄在原始文件中 第36頁，共49頁。不良事件(AE)Adverse Event不良醫(yī)學(xué)事件不利的與用藥目的無關(guān)的表現(xiàn)不一定與治療有因果關(guān)系強(qiáng)調(diào)事情的存在或發(fā)生，不強(qiáng)調(diào)事情的原因第37頁，共49頁。不良反應(yīng)可以是癥狀體征試驗(yàn)期間新出現(xiàn)的疾病或原有疾病加重有臨床意義的異常實(shí)驗(yàn)室檢查制特殊事件妊娠第38頁，共49頁。藥物不良反應(yīng)(ADR)Adverse Drug Reaction 是不良事件與藥物應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)第39頁，共49頁。非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)(SUSAR)性質(zhì)或嚴(yán)重程度與現(xiàn)有的試驗(yàn)藥物資料（如研究

15、者手冊(cè)、藥品說明書）不一致第40頁，共49頁。嚴(yán)重不良事件（SAE）Serious Adverse Event 死亡威脅生命導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘、功能缺陷先天性異?；虺錾毕莸?1頁，共49頁。不良事件發(fā)現(xiàn)受試者自發(fā)報(bào)告研究者對(duì)受試者進(jìn)行詢問研究者觀察第42頁，共49頁。不良事件程度輕度：有癥狀出現(xiàn)，但能很好耐受中度：癥狀影響正常生活，受試者難以忍受重度：癥狀嚴(yán)重，受試者不能耐受第43頁，共49頁。Table肯定有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)無關(guān)與試驗(yàn)藥物有合理的時(shí)間順序+-已知的藥物不良反應(yīng)類型+-停藥后反應(yīng)減輕或消失+-+-再次給藥后不良反應(yīng)付出或消失+？-無法用受試者疾病來解釋+-+-第44頁，共49頁。對(duì)試驗(yàn)用藥采取措施繼續(xù)使用研究藥物暫時(shí)中止永久中止第45頁，共49頁。不良事件隨訪電話、來院隨訪隨訪至：癥狀完全消失 化驗(yàn)室指標(biāo)正常或不再惡化 病情穩(wěn)定特殊情況隨訪懷孕第46頁，共49頁。嚴(yán)重不良事件報(bào)告流程 SAE研究者