皮膚系統(tǒng)藥源性疾病防治

1、皮膚系統(tǒng)藥源性疾病防治一、主要內(nèi)容 1.藥源性疾病總論 2.藥源性疾病診斷治療原則 3.藥源性肺部疾病 4.藥源性胃腸疾病 5.藥源性肝臟疾病 6.藥源性心血管系統(tǒng)疾病 7.藥源性腎損害 8.藥源性血液病 9.藥源性皮膚疾病 10.藥物性精神障礙 11.藥物性周圍神經(jīng)病 12.藥物變態(tài)反應(yīng)及防治原則 13.非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)機(jī)制及對(duì)策 14.抗菌藥物的不良反應(yīng)及合理使用 15.降糖藥的不良反應(yīng)及合理使用 16.藥物代謝性相互作用與不良反應(yīng) 17.中藥藥源性疾病 18.藥物流行病學(xué)在藥源性疾病研究中的應(yīng)用 19.藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法釋義 北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心定于2004年05月中旬

2、在北京舉辦藥源性疾病及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)法規(guī)培訓(xùn)班，為期6天藥源性皮膚病是指由藥物引起以皮膚黏膜為主要病變部位的（變態(tài)反應(yīng)性？）疾病，是藥物不良反應(yīng)在皮膚上的表現(xiàn)。在藥物不良反應(yīng)中占有重要地位。一般藥源性皮膚病主要是指藥疹（亦稱藥物性皮炎（dermatitis medicamentosa） ，屬于藥物不良反應(yīng)（ADR）的一類。 ），是藥物通過口服、注射、吸入或外用等途徑進(jìn)人人體在皮膚黏膜上引起的炎性反應(yīng)接觸性皮炎？ 主要內(nèi)容病因及發(fā)病機(jī)理 臨床表現(xiàn) 診斷與鑒別診斷 治療預(yù)防與監(jiān)測(cè) 病 因（舉例泰諾） 藥物因素個(gè)體因素 個(gè) 體 因 素不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的敏感性差異較大 。主要受遺傳因素影響。 常引

3、起藥疹的幾類藥物抗生素類 解熱鎮(zhèn)痛類磺胺類鎮(zhèn)靜抗癲癇類抗代謝類、 血清制品中醫(yī)中藥發(fā)病機(jī)理 免疫性（變態(tài)反應(yīng)性）反應(yīng) 非免疫性反應(yīng) IgE依賴型變態(tài)反應(yīng)（型變態(tài)反應(yīng)） 細(xì)胞毒型變態(tài)反應(yīng)（型變態(tài)反應(yīng)） 免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)（型變態(tài)反應(yīng)） 淋巴細(xì)胞依賴性變態(tài)反應(yīng)（型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)） 免疫性反應(yīng)多數(shù)藥疹是因藥物的變態(tài)反應(yīng)所致。 引起免疫反應(yīng)的物質(zhì)可以是藥物原形 。更多的是其降解或代謝產(chǎn)物。亦可是藥物中的賦形劑及雜質(zhì) 。少數(shù)藥物（如磺胺類、喹諾酮類、吩噻嗪類、四環(huán)素類及某些避孕藥等）進(jìn)入人體后，在光線誘導(dǎo)下可轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖晕镔|(zhì)，所引起的變應(yīng)性藥疹稱光變態(tài)反應(yīng)性藥疹。 變態(tài)反應(yīng)所致的藥疹的特點(diǎn) 只發(fā)生于少

4、數(shù)對(duì)藥物過敏的患者 皮疹與藥物的藥理和毒理作用無關(guān) 有一定的潛伏期 短：解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素類 長(zhǎng)：抗代謝類、抗結(jié)核類、抗癲癇類皮疹形態(tài)多樣化 多價(jià)過敏及交叉過敏 抗過敏治療有效 非免疫性反應(yīng)過量反應(yīng) 蓄積作用 免疫效應(yīng)途徑的非免疫性活化 藥物的相互作用 光毒性反應(yīng) 酶缺陷或抑制 臨床表現(xiàn) 固定型藥疹紫癜型藥疹濕疹型藥疹麻疹樣或猩紅熱樣藥疹 蕁麻疹及血管性水腫型藥疹 多形紅斑型藥疹 大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹 剝脫性皮炎或紅皮病型藥疹 光感性藥疹 痤瘡樣藥疹 其它 診 斷有明確服藥史 典型臨床表現(xiàn) 有一定的潛伏期 瘙癢明顯 全身性發(fā)疹 除固定型藥疹外多對(duì)稱性分布 皮損顏色鮮紅 實(shí)驗(yàn)室檢查 體內(nèi)

5、試驗(yàn)：皮膚試驗(yàn) 藥物激發(fā)試驗(yàn) 體外試驗(yàn)鑒別診斷 與麻疹、猩紅熱鑒別（感染性疾?。?大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹應(yīng)與金葡菌性燙傷樣皮膚綜合征鑒別 SSSS體內(nèi) and 體外試驗(yàn)（1）皮膚試驗(yàn)：以皮內(nèi)試驗(yàn)較常用，準(zhǔn)確高。（2）藥物激發(fā)試驗(yàn)： 藥疹消退一段時(shí)間后，內(nèi)服試驗(yàn)劑量（一般為治療量的1814或更小量），以探查可疑致敏藥物。 此試驗(yàn)僅適用于口服藥物所致的較輕型藥疹，同時(shí)疾病本身又要求必須使用該藥治療時(shí)（如抗結(jié)核藥、抗癲癇藥等），禁止應(yīng)用于速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性藥疹和重型藥疹患者。2體外試驗(yàn) 體外試驗(yàn)安全性高，可選擇嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)、放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、瓊脂彌散試驗(yàn)等，但上述試

6、驗(yàn)結(jié)果均不穩(wěn)定 預(yù) 防 避免濫用或亂用藥物 用藥前要查清患者有無藥物過敏史 要按規(guī)定作皮膚試驗(yàn)（青霉素、鏈霉素、血清制品、普魯卡因等藥物時(shí)應(yīng)作皮試，皮試前還應(yīng)備好急救藥物，以應(yīng)急需，皮試陽性者禁用該藥）?？紤]到藥疹時(shí)，立即停用一切可疑藥物 治 療 停用可疑致敏藥物及結(jié)構(gòu)相似的藥物 多飲水或予以靜脈輸液以促進(jìn)體內(nèi)藥物的排泄 注意交叉過敏或多原過敏 1及時(shí)治療及時(shí)治療的內(nèi)容包括及時(shí)停用致敏藥物（消除致病因素）在內(nèi)，停用停藥后的治療則是消除已產(chǎn)生的病變及對(duì)癥治療。注意3種情況： -a 輕癥，如各種輕癥藥疹，較單純的蕁麻疹，血管性水腫等； -b 危急，如過敏性休克喉頭水腫哮喘等，需分秒必爭(zhēng)，全力救治；

7、 - c是早期并非嚴(yán)重，或出現(xiàn)早期表現(xiàn)后未及時(shí)停用致敏藥物，以至發(fā)展為重癥反應(yīng)。如急性肝衰竭，腎臟病變，剝脫性皮炎，中毒性表皮壞死性松解癥等，在嚴(yán)重病變形成之前給予合理處理，也可能減少死亡或縮短病程。 早期癥狀可為發(fā)熱、發(fā)疹性皮疹、嚴(yán)重瘙癢、出血性皮疹等一般癥狀，很快轉(zhuǎn)為嚴(yán)重的或足以致死性反應(yīng)。 2輕癥病例處理輕癥病例包括皮膚瘙癢、單純的蕁麻疹及血管性水腫、單純的紅斑丘疹性反應(yīng)等一般于停用致病藥物后多可較快消退。有些皮膚癥狀略重者，可給抗組胺藥物，必要時(shí)也可給小劑量的皮質(zhì)激素內(nèi)服，皮膚癥狀較著時(shí)也可給對(duì)癥的局部治療。 3緊急病例搶救藥物變態(tài)反應(yīng)病例中緊急者主要是即發(fā)型反應(yīng)如過敏性休克、喉頭水腫

8、、支氣管哮喘等。休克患者先要設(shè)法升高其血壓（舉例自行上樓）喉頭水腫者先解決呼吸困難或窒息等（皮膚科-耳鼻喉科聯(lián)合舉例） 4重病癥處理 重病癥例如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死性松解癥、重癥多形性紅斑及其他雖無重癥皮膚問題但卻合并重要內(nèi)臟損害的病例這些病例的病情復(fù)雜并且多較嚴(yán)重，需積極、全面搶救。拖延時(shí)間或片面處理，常導(dǎo)致不良后果。治療和搶救過程中，注意下列各項(xiàng)要點(diǎn)。 （1）抓住重點(diǎn)，解決主要矛盾：以別嘌呤醇、抗結(jié)核藥、大倫丁引起剝脫性皮炎為例，入院時(shí)除嚴(yán)重的皮膚癥狀外，常合并嚴(yán)重脫水、酸中毒或肝、腎病變。這種患者易于進(jìn)入DRESS（藥物相關(guān)的伴嗜酸粒細(xì)胞增多性和系統(tǒng)癥狀的藥物性皮炎），又稱HSS（

9、超敏反應(yīng)綜合征）（2006.3 國(guó)際皮膚科雜志綜述）表1 藥物過敏綜合征( DIHS) 診斷標(biāo)準(zhǔn)( 2002)概念本病系伴發(fā)高熱與臟器損害的藥疹, 停藥之后癥狀仍呈遷延為其特點(diǎn)。多數(shù)病例于發(fā)病后2 3 周時(shí)出現(xiàn)HHV-6 再激活現(xiàn)象。主要所見1 于投用某些特定藥物之后遲發(fā)型發(fā)病并迅速擴(kuò)展為紅斑, 多數(shù)情況下進(jìn)展為紅皮病。2 于停用原因藥物之后, 癥狀仍可遷延2 周以上。3 伴有38 以上的發(fā)熱。4 伴發(fā)肝功能損害。5 伴發(fā)血液學(xué)改變, 常具下列1 項(xiàng)以上: a) 白細(xì)胞增多( 11000/ mm3) b) 出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞( 5%) c) 嗜酸細(xì)胞增多( 1500/ mm3)6 淋巴結(jié)腫大。7

10、 HHV- 6 再激活。典型DIHS: 具備上列全項(xiàng)非典型DIHS: 具備1 5 項(xiàng), 其中第4 項(xiàng)也可表現(xiàn)為其他臟器重度損害。參考所見1 原因藥物多為抗驚厥藥、氨苯砜、水楊酰偶氮磺胺吡啶、別嘌醇、米諾環(huán)素及美西律等, 多于服用后2 6 周發(fā)病。2 皮疹在早期表現(xiàn)為紅斑丘疹型或多形性紅斑形, 爾后可進(jìn)展為紅皮病。呈有顏面浮腫、口周紅丘疹、膿皰、小水泡或有鱗屑等特征。粘膜亦可見發(fā)紅、點(diǎn)狀紫斑及輕度糜爛。3 臨床屢見復(fù)燃者。4 HHV-6 再激活: a. 雙份血清HH V-6 IgG 抗體滴度增升4 倍( 2 管) 以上。此以分別于發(fā)病后14 天以內(nèi)及28 天( 或21天) 以后采血檢測(cè)為可靠;

11、b.由血清( 血漿) 中檢出HHV-6DNA; c.外周血單核細(xì)胞或全血中HH V-6 DNA 明顯增加。5 除HHV-6 之外, 亦可檢出CMV 的再激活。6 多臟器損害可表現(xiàn)為腎損害、腦炎、肺炎、甲狀腺炎和心肌炎等。 （2）從整體出發(fā)全面考慮對(duì)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例，尤其是可能存在兩個(gè)或兩個(gè)以上器官病變的患者，在治療中一定要從整體觀點(diǎn)出發(fā)全面處理，并且原有疾病和藥物變態(tài)反應(yīng)病變之間的相互關(guān)系也要求全面處理。一般應(yīng)注意以下幾個(gè)問題1）內(nèi)臟器官的功能2）水和電解質(zhì)平衡3）支持療法：4）預(yù)防感染：5）用藥力求簡(jiǎn)單， 避免交叉過敏：6）注意多價(jià)過敏：7）中醫(yī)治療原則：8）密切觀察： 重型藥疹治療 原則

12、為及時(shí)搶救、降低死亡率、 減少并發(fā)癥、縮短病程。及早足量使用皮質(zhì)類固醇激素IVIg （靜脈丙球 20g/d）預(yù)防和治療繼發(fā)感染 加強(qiáng)支持療法 加強(qiáng)護(hù)理 局部治療 皮質(zhì)激素應(yīng)用原則（單講）用于癥狀較重，病程較長(zhǎng)或用其他藥物不能控制的情況，其用藥劑量必須足以抑制癥狀。例如嚴(yán)重的血清病樣綜合征，嚴(yán)重的血液學(xué)反應(yīng)，重癥多形性紅斑型反應(yīng)，剝脫性皮炎，表皮壞死性松解型反應(yīng)等。以潑尼松為準(zhǔn)，每日劑量要達(dá)到4080mg。癥狀被控后，應(yīng)盡快減量。如癥狀復(fù)發(fā)可暫再增加劑量；癥狀控制后以更慢速度減量直至停用。并用抗組胺藥物，有時(shí)可縮短皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)間。氫化可的松用于靜脈內(nèi)滴注，用量200400mg，依具體病情而定

13、。地塞米松靜脈內(nèi)滴注對(duì)喉頭水腫，支氣管哮喘及過敏性休克效果良好，但通常無快速效果。故對(duì)上述情況，多先給腎上腺素或去甲腎上腺素和抗組胺藥物，然后再給皮質(zhì)激素。（3）藥物應(yīng)用：輕型藥疹治療抗組胺藥： 開瑞坦、恩里斯、非那根 Vc po iv、鈣劑 iv po口服強(qiáng)的松 30mg/d爐甘石洗劑、搽劑、硼酸溶液、艾洛松等外用藥使用原則 濕干原則重型藥疹（1）及早足量使用糖皮質(zhì)激素：是降低死亡率的前提。一般可給氫化可的松300400mgd靜滴，或用地塞米松1020mgd，分2次靜滴，盡量在24小時(shí)內(nèi)均衡給藥；糖皮質(zhì)激素如足量，病情應(yīng)在35天內(nèi)控制，如未滿意控制應(yīng)加大劑量（增加原劑量的1312）；待皮損顏

14、色轉(zhuǎn)淡、無新發(fā)皮損、體溫下降后可逐漸減量。（2）防治繼發(fā)感染：應(yīng)強(qiáng)調(diào)消毒隔離，抗生素并非常規(guī)預(yù)防感染的唯一手段；選用抗生素時(shí)應(yīng)注意避免使用易過敏藥物（特別應(yīng)注意交叉過敏或多價(jià)過敏），可結(jié)合細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果選用過敏反應(yīng)發(fā)生較少的抗生素（如紅霉素、林可霉素等）。如抗生素治療效果不佳應(yīng)注意有無真菌感染的可能 （3）加強(qiáng)支持療法：低蛋白血癥、水電解質(zhì)紊亂，應(yīng)及時(shí)加以糾正，必要時(shí)可輸入新鮮血液、血漿或清蛋白以維持膠體滲透壓，可有效減少滲出若伴有肝臟損害，應(yīng)加強(qiáng)保肝治療。（4）加強(qiáng)護(hù)理及外用藥物治療：對(duì)皮損面積廣、糜爛滲出重者應(yīng)注意保暖，可每天更換無菌被單，局部可用3硼酸溶液或生理鹽水濕敷，同時(shí)注意防止褥瘡

15、的發(fā)生。應(yīng)特別注意眼睛的護(hù)理，需定期沖洗以減少感染及防止球瞼結(jié)膜粘連，閉眼困難者可用油紗布覆蓋以防角膜長(zhǎng)久暴露。 我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)的法律法規(guī)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法已于2010年12月13日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過，自2011年7月1日起施行。 醫(yī)療機(jī)構(gòu)如何開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作：1 成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組，建立藥品不良 反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)；2 確定專職ADR報(bào)告員；3 做好教育和培訓(xùn)工作；4 藥師下臨床；5 把ADR監(jiān)測(cè)工作與指導(dǎo)臨床合理用藥結(jié)合起來;6 加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)信息工作。 這六條是開展ADR監(jiān)察工作的條件。 臨床科ADR報(bào)告員 院外ADR信息收集藥師護(hù)師醫(yī)師患者及親屬學(xué)術(shù)會(huì)議各地ADR監(jiān)測(cè)中心計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)查詢報(bào)刊雜志醫(yī)藥公司上級(jí)ADR通報(bào) 醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組醫(yī)院ADR專家咨詢室 醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)室 建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)國(guó)家近期公布的重點(diǎn)ADR監(jiān)測(cè)中會(huì)引起藥疹的藥物阿斯咪唑片：