第章細菌的感染與免疫

1、第五章 細菌(xjn)的感染與免疫Bacterial Infection 主講人：張紅欣 教授基礎(chǔ)(jch)醫(yī)學院病原生物學教研室Tel：6222493 E-mail:zhanghongxinvip163.con 共五十二頁知識(zh shi)要領(lǐng)致病菌毒力的物質(zhì)基礎(chǔ)細菌感染的發(fā)生與發(fā)展(fzhn)機體抗細菌免疫的組成及特點共五十二頁感 染細菌的感染(bacterial infection)：細菌侵入宿主體內(nèi)后，在生長繁殖過程中不僅釋放(shfng)出毒性產(chǎn)物，同時還與宿主細胞之間發(fā)生相互作用，引起宿主出現(xiàn)病理變化的過程。共五十二頁病原菌(pathogen)：能引起感染或宿主疾病的細菌。非病原

2、菌（nonpathogen）：不能造成宿主感染的細菌。條件致病菌（conditional pathogen）：正常(zhngchng)條件下不致病，在某些條件改變的特殊機會下可以致病的細菌。共五十二頁第一節(jié) 細菌(xjn)的致病作用細菌體外機體的防御機能體內(nèi)細菌細菌細菌細菌毒性物質(zhì)病理變化共五十二頁致病性：細菌對宿主感染致病能力(nngl)。毒力(virulence):在宿主免疫防御功能一定的情況下，微生物的致病性有強弱之分，稱為微生物的毒力。半數(shù)致死量(median lethal dose，LD50)半數(shù)感染量(median infective dose，ID50) 在一定條件下能引起50實

3、驗動物死亡或感染的最小微生物或毒素的量。共五十二頁細菌的毒力細菌侵入(qnr)的數(shù)量細菌侵入的部位細菌(xjn)的致病機制的三個因素侵襲力毒素外毒素(exotoxin)內(nèi)毒素(endotoxin)莢膜黏附素侵入性物質(zhì)細菌生物被膜共五十二頁一、細菌的毒力：侵襲(qnx)力、毒素 (物質(zhì)基礎(chǔ))共五十二頁(一)侵襲力(invasiveness) 致病菌能突破宿主皮膚、黏膜生理屏障等免疫防御機制，進入機體并在體內(nèi)定居、繁殖和擴散的能力。侵襲力與菌體表面(biomin)結(jié)構(gòu)和侵襲性物質(zhì)密切相關(guān)。1.莢膜（capsule）2.黏附(ninf)素（adhensin）3.侵襲性物質(zhì)4.細菌生物被膜（bacte

4、rial biofilm） 共五十二頁1.莢膜（capsule）具有抗宿主吞噬細胞和抵抗體液中殺菌(sh jn)物質(zhì)的作用，使細菌在宿主體內(nèi)大量繁殖和擴散。莢膜在免疫逃逸現(xiàn)象中起重要作用，避免了被宿主細胞的免疫防御機制殺滅。如肺炎鏈球菌共五十二頁2.黏附(ninf)素（adhensin）黏附作用需要兩個條件：黏附素和宿主細胞表面的黏附素受體黏附素是一類細菌(xjn)表面與黏附相關(guān)的蛋白質(zhì)，按其來源分為菌毛黏附素和非菌毛黏附素菌毛黏附素由菌毛分泌并存在于菌毛頂端如E.coli的菌毛黏附素非菌毛黏附素來自于細菌表面的其他組分，如G-外膜蛋白（OMP）、G+細胞壁共五十二頁 黏附(ninf)機制細菌

5、和宿主：靜電吸引及疏水作用、陽離子橋聯(lián)作用和配體-受體相互結(jié)合黏附素受體多為靶細胞表面的糖類(tn li)或糖蛋白。細菌黏附素與宿主細胞表面黏附素受體結(jié)合的特異性決定了感染的組織特異性。共五十二頁3.侵襲(qnx)性物質(zhì)（1）侵襲素：細菌的侵襲由基因控制,稱為侵襲基因(inv基因) inv基因編碼產(chǎn)生(chnshng)的蛋白,介導細菌能夠侵入敏感細胞內(nèi)，主要是黏膜上皮細胞。(2)侵襲性酶：利于細菌在組織中擴散，協(xié)助細菌抗吞噬。血漿凝固酶透明質(zhì)酸酶鏈激酶鏈道酶共五十二頁4.細菌(xjn)生物被膜（bacterial biofilm） 是細菌附著在有生命或無生命的材料表面后，由細菌及其所分泌的胞外

6、多聚物(主要是胞外多糖)共同組成的呈膜狀的細菌群體，是其為了適應周圍環(huán)境而形成的一種保護性生存方式。共五十二頁圖為定植于靜脈導管(dogun)表面的表皮葡萄球菌生物膜掃描電鏡照片（6000）共五十二頁 形成微菌落和生物膜的意義 A：增強菌自身的生命力，增強對人的致病力 B：接合傳遞耐藥基因（生物膜）使醫(yī)源性 微生物耐藥性遠遠高于非醫(yī)源性如金葡 C：與難治性慢性感染和醫(yī)院(yyun)內(nèi)感染有關(guān) 微菌落： 慢性前列腺炎，綠膿（下呼吸道，肺的囊性纖維?。?生物膜： 齲齒，人工器官（表皮葡，綠膿）共五十二頁(二)毒素（toxin）按來源、性質(zhì)和作用(zuyng)特點不同分為外毒素和內(nèi)毒素 1.外毒素(

7、exotoxin)產(chǎn)生：G+（大多如金葡，鏈，破，肉，白） G-（部分如綠膿，痢疾，霍亂）特點： 蛋白質(zhì) 分子結(jié)構(gòu)為A-B亞單位：A-毒性；B-介導 毒性強，具有選擇性 ：肉毒毒素(d s) 性質(zhì)不穩(wěn)定，不耐熱，易被熱、酸、蛋白酶分解破壞 抗原性強：刺激機體產(chǎn)生抗毒素。 外毒素經(jīng)0.3甲醛處理脫毒可制成類毒素（人工主動免疫）。共五十二頁共五十二頁外毒素種類(zhngli)神經(jīng)毒素 破傷風痙攣毒素、肉毒毒素特點：毒性強，致死率高細胞毒素 又稱為膜損傷毒素 白喉毒素、葡萄球菌表皮剝脫毒素、葡萄球菌毒性休克綜合征毒素、A群鏈球菌致熱外毒素特點：宿主細胞膜上形成孔結(jié)構(gòu)，導致(dozh)細胞死亡，有兩種

8、類型。成孔毒素毒素單體插入細胞膜，形成孔道磷脂酶類產(chǎn)生磷脂酶類，分解卵磷脂，破壞膜完整性腸毒素 霍亂腸毒素、ETEC腸毒素、產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素、葡萄球菌腸毒素共五十二頁細菌外毒素疾病作用機制癥狀和體征破傷風梭菌痙攣毒素破傷風封閉抑制性神經(jīng)元骨骼肌強直性痙攣 肉毒梭菌肉毒毒素 肉毒中毒阻止乙酰膽堿釋放肌肉松馳性麻痹 神經(jīng)毒素細菌外毒素疾病作用機制癥狀和體征白喉棒狀桿菌 白喉毒素白喉抑制蛋白質(zhì)合成腎上腺出血、心肌損傷、外周神經(jīng)麻痹 細胞毒素細菌外毒素疾病作用機制癥狀和體征霍亂弧菌腸毒素霍亂激活腸粘膜腺苷環(huán)化酶，增高細胞內(nèi)cAMP水平 腹瀉、嘔吐 產(chǎn)毒型大腸埃希菌腸毒素腹瀉嘔吐、腹瀉金葡菌腸毒素食物

9、中毒刺激嘔吐中樞 嘔吐、腹瀉 腸毒素共五十二頁白喉(bihu)霍亂(hulun)破傷風共五十二頁 類毒素（無毒抗原(kngyun)）外毒素（極毒抗原(kngyun)）抗毒素（抗毒抗體）免疫動物脫毒0.3-0.4%甲醛外毒素抗原性 類毒素（toxoid）受甲醛作用可使其活性蛋白滅活而不影響接合蛋白的抗原性抗毒素（antitoxin）外毒素刺激機體產(chǎn)生的中和抗體共五十二頁2.內(nèi)毒素(endotoxin) 產(chǎn)生：革蘭陰性菌成分：脂多糖LPS特點：菌體破裂后才釋放出來理化性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱毒性相對弱，且無選擇性 脂類A高度保守(boshu)抗原性弱，不能用甲醛脫毒為類毒素 共五十二頁LPS的生物學作用：

10、發(fā)熱(f r)反應白細胞反應DIC（彌漫性血管內(nèi)凝血）內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素休克免疫調(diào)節(jié)作用特異(ty)多糖核心多糖脂質(zhì)A外膜主要毒性成份O抗原決定簇敗血癥的皮膚表現(xiàn)共五十二頁 發(fā)熱反應： 內(nèi)毒素激活單核巨噬細胞（釋放IL-1、TNF-） -刺激下丘腦-使其釋放介質(zhì)作用(zuyng)于體溫調(diào)節(jié)中樞-引起發(fā)熱反應。白細胞反應： 內(nèi)毒素使大量白細胞黏附于血管壁-循環(huán)血中白細胞少-內(nèi)毒素誘生中性粒細胞釋放因子-刺激骨髓釋放大量白細胞-白細胞增多（傷寒沙門菌例外）內(nèi)毒素的生物學作用(zuyng) 無選擇性共五十二頁 內(nèi)毒素血癥與休克 內(nèi)毒素進入血液-釋放血管活性物質(zhì)-血管舒縮功能紊亂-微循環(huán)障礙-有效循環(huán)

11、血量減少-血壓降低-供血不足、缺氧、酸中毒 高濃度的內(nèi)毒素-激活補體替代途徑(tjng)-高熱、低血壓、活化凝血系統(tǒng)-彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）-以微循環(huán)衰竭和低血壓為特征的內(nèi)毒素休克或死亡共五十二頁鱟試驗 鱟系海邊棲生的一種大型節(jié)肢動物,屬蜘蛛綱。其多功能血細胞(變形細胞)的溶解物中含有一種可凝性蛋白質(zhì),在極微量內(nèi)毒素存在時可形成(xngchng)凝膠。鱟試劑是 “鱟”的蘭色血液中提取變形細胞溶解物，經(jīng)低溫冷凍干燥而成的生物試劑，專用于細菌內(nèi)毒素檢測。共五十二頁鱟試劑(shj)安瓿共五十二頁外毒素與內(nèi)毒素的對比(dub)（p60）區(qū)別外 毒 素內(nèi) 毒 素來源G+菌與部分G-菌G-菌存在部位分

12、泌到菌外，少數(shù)是崩解釋出細胞壁組分，菌裂解后釋出化學成分蛋白質(zhì)脂多糖穩(wěn)定性6080，30分鐘 160，24小時 作用方式與受體結(jié)合刺激細胞分泌細胞因子、血管活性物質(zhì)毒性作用強，對組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)較弱，引起發(fā)熱、白細胞增多、微循環(huán)障礙、休克、DIC等抗原性強，刺激機體產(chǎn)生抗毒素；脫毒形成類毒素弱，抗體作用弱共五十二頁二、細菌侵入(qnr)的數(shù)量三、細菌侵入的途徑共五十二頁 第二節(jié) 感染(gnrn)的發(fā)生與發(fā)展一、細菌感染的來源與傳播 外源性感染（exogenous infection）：來自于宿主體外，較強或強毒力 傳染源：病人；帶菌者；病畜和帶菌動物。 帶菌者：恢復期傳染病患

13、者及攜帶某種病原菌而無癥狀的健康人 內(nèi)源性感染（endogenous infection）：指來自于宿主機體內(nèi)正常菌群及某些曾感染過而潛伏下來的微生物的重新感染。 條件致病菌 隱伏狀態(tài)(zhungti)存在于體內(nèi)的致病菌共五十二頁 外源性感染傳播途徑 呼吸道 結(jié)核 流腦 肺炎鏈球菌 消化道 糞口 腸道桿菌(gnjn) 皮膚感染 （破傷風 金葡菌） 血液傳播 AIDS 乙肝 梅毒 人畜共患病 節(jié)肢動物 蚊子（鼠疫，乙腦，黃熱） 蒼蠅是細菌庫 性傳播（STD）共五十二頁一只帶3億-5億個菌 6只腳黏附1700萬個菌1ml滅菌牛奶，蒼蠅爬 后再檢查發(fā)現(xiàn)180萬以上(yshng)細菌一口痰 30-40

14、萬個結(jié)核菌,陽光下活3-4小時(xiosh)，手絹中2個月 干痰活2-8個月共五十二頁性傳播疾病（STD） 梅毒，AIDS，淋病，脲原體特點：自然屬性 種類多，傳播快，全球性 致死性 男女(nnn)生殖系統(tǒng)受破壞不育癥 垂直傳播 女性自然流產(chǎn)或早產(chǎn)社會屬性 以女性傳播為主 耐藥性增加，治療難度大 STD的增加，亦增加AIDS的增加 共五十二頁二、感染(gnrn)的類型（一）隱性感染(inapparent infection) 當宿主的抗感染免疫力較強，或入侵的病菌數(shù)量不多、毒力較弱，感染后對機體損害較輕，不出現(xiàn)(chxin)或出現(xiàn)(chxin)不明顯的臨床癥狀，又稱亞臨床感染。共五十二頁（二）

15、潛伏(qinf)感染(latent infection) 宿主機體與病原菌在相互作用過程中暫時處于(chy)平衡狀態(tài)時，致病菌潛伏在病灶內(nèi)或某些特殊組織中一般不排出體外，一旦機體免疫力下降，則潛伏的致病菌大量繁殖而致病，如結(jié)核分枝桿菌。共五十二頁（三）顯性感染(gnrn)(apparent infection) 宿主機體抗感染的免疫力較弱，或侵入的致病菌數(shù)量較多、毒力較強，以致機體的組織細胞受到不同程度的損害，生理功能也發(fā)生改變，出現(xiàn)一系列的臨床(ln chun)癥狀和體征。共五十二頁顯性感染(gnrn) (Apparent infection)毒血癥、膿毒血癥、內(nèi)毒素血癥、 敗血癥、菌血癥

16、病情緩急急性感染慢性感染感染部位局部感染 (Local infection)全身感染 (Systemic infection)共五十二頁1.按病情緩急不同分為：急性感染；慢性感染 急性感染(acute infection)：發(fā)作突然，病程較短，一般是數(shù)日至數(shù)周。病愈后，致病菌從宿主消失。如：腦膜炎球菌；霍亂弧菌； 腸產(chǎn)毒素型大腸桿菌等。胞外菌引起(ynq)慢性感染(chronic infection)：病程緩慢，常持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。如：結(jié)核分枝桿菌胞內(nèi)菌引起共五十二頁2.按感染部位及擴散程度不同分為：局部(jb)感染；全身感染。 局部感染(local infection)： 致病菌侵入宿主體后，

17、局限(jxin)在一定部位生長繁殖引起病變。如癤 、癰全身感染(systemic infection)：感染發(fā)生后，致病菌或其毒性代謝產(chǎn)物向全身播散引起全身性癥狀。 共五十二頁全身(qun shn)細菌性感染多見于胞外菌的急性(jxng)感染，為感染發(fā)生或發(fā)展后，病原菌及其毒素或毒性代謝產(chǎn)物出現(xiàn)于血液并向全身擴散引起的全身急性癥狀。全身性感染多為重癥，常見有下列幾種情況：共五十二頁毒血癥 (toxemia)：產(chǎn)生外毒素的病原菌在局部組織生長繁殖，外毒素進入(jnr)血循環(huán)，并損害特定的靶器官、組織所出現(xiàn)的特征性毒性癥狀。如白喉、破傷風等。膿毒血癥(pyemia)：化膿性細菌侵入血流后，在其中大

18、量繁殖，并通過血流擴散至宿主體的其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶所引起的癥狀。共五十二頁內(nèi)毒素血癥(endotoxemia)：革蘭陰性菌在宿主體內(nèi)感染使血液中出現(xiàn)內(nèi)毒素引起的癥狀。敗血癥(septicemia)：致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物所引起的全身性中毒癥狀。菌血癥(bacteremia)：致病菌由局部進入(jnr)血流，但在血流中極少量繁殖，引起輕微癥狀。共五十二頁毒素(d s)血液毒素(d s)細菌毒素引起特殊的中毒癥狀如白喉 破傷風等毒血癥 (Toxemia)局部病灶 局部病灶病原菌不能在血流中大量生長繁殖菌血癥(Bacteremia)如傷寒早期的菌血癥布氏桿菌

19、菌血癥防御功能毒素毒素毒素毒素毒素毒素毒素毒素機體嚴重損害, 引起全身中毒癥狀。 如不規(guī)則高熱，有時有皮膚、粘膜出血點，肝、脾腫大等。敗血癥(Septicemia)如鼠疫桿菌炭疽桿菌引起的敗血癥共五十二頁血液局部(jb)病灶 局部病灶毒素毒素毒素毒素毒素毒素毒素毒素毒素(d s)毒素細菌新的化膿病灶膿毒血癥 (Pyosepticemia) 化膿性細菌引起敗血癥時，由于細菌隨血流擴散在全身多個器官(如肝、肺、腎等)引起多發(fā)性化膿病灶。如金黃色葡萄球菌嚴重感染時引起的膿毒血癥。共五十二頁（四）帶菌狀態(tài)（carrier state） 有時致病菌在顯性或隱性感染后并未立即消失，在體內(nèi)繼續(xù)留存一定時間，與機體免疫力處于相對(xingdu)平衡狀態(tài)。 宿主-帶菌者（carrier），重要的傳染源共五十二頁環(huán)境因素對感染(gnrn)的影響季節(jié)、地理條件、氣候、溫度、濕度冬季呼吸道系統(tǒng)疾病易發(fā)夏季消化道系統(tǒng)疾病易發(fā)社會因素戰(zhàn)爭、災荒(zihung)、動亂共五十二頁細菌的感染(gnrn)過程進入(jnr)