抗癌藥物藥代動力學(xué)

1、抗癌藥物藥代動力學(xué)藥物的藥代動力學(xué)簡介藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)意義抗癌藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義吸收排泄分布轉(zhuǎn)化-藥動學(xué)過程-藥效學(xué)過程效應(yīng)藥物一、藥物的體內(nèi)過程ADME系統(tǒng)指藥物體內(nèi)過程的吸收（Absorption)、分布（Distribution)、代謝（Metabolism)及排泄（Excretion)。可概括為藥物的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化。作用：制定合理的臨床給藥方案；比較新藥的生物等效性的等。藥代動力學(xué): 一門用時間函數(shù)來定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、 分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程及其規(guī)律的學(xué)科。一、藥物的體內(nèi)過程吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄 藥物跨膜轉(zhuǎn)運 2. 吸 收 概念：從給藥部位進入全身循環(huán) 分類：口服給

2、藥 (Oral ingestion)*吸收部位主要在小腸*停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大*毛細血管壁孔道大，血流豐富*PH5-8，對藥物解離影響小靜脈注射給藥肌肉注射和皮下注射 *被動擴散過濾，吸收快而全*毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過 呼吸道吸入給藥 *氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速*肺泡表面積大（100-200m2）*血流量大(肺毛細血管面積80 m2 ) 經(jīng)皮給藥藥物吸收-靜脈注射 注射 快速滴注 恒速滴注 起效時間 快 稍慢 較慢最高濃度 -藥物濃度 -滴注速度 -滴注速度 -滴注速度 總劑量特點 血藥波動 維持峰濃度 血藥濃度波 動小安全性較大 3. 藥物

3、分布藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位*脂溶度*局部 pH 和藥物離解度*毛細血管通透性*組織通透性*轉(zhuǎn)運蛋白量*血流量和組織大小 *血漿蛋白和組織結(jié)合血漿蛋白結(jié)合影響因素：*可逆性*可飽和性*DP不能通過細胞膜*非特異性和競爭性 血腦屏障 特點：*大分子、脂溶度低、DP不能通過*有中樞作用的藥物脂溶度一定高*也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過*可變：炎癥時，通透性，大劑量青霉素有效胎盤屏障 特點：*胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性*脂溶度、分子大小是主要影響因素 (1000 不能)*母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解*胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能*轉(zhuǎn)運

4、方式和其它細胞相同：簡單擴散*大多數(shù)藥物均能進入胎兒藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，脂溶性降低，極性增加，易排出體外器官：肝臟，腸粘膜，腎，肺，體液，血液 前藥 活性藥物 活性代謝物 非活性代謝物 結(jié)合型衍生物 藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機體的排泄或分泌器官排出體外的過程器官：腎臟，肺，膽汁，腸道，唾液腺，乳腺，汗腺特點：被動轉(zhuǎn)運治療價值同時造成不良反應(yīng)排泄器官功能障礙均能引起排泄速率減慢，藥物蓄積腎排泄-腎小球濾過 -腎小管分泌 -腎小管重吸收藥物排泄濾（1-FR）*(濾過率分泌率)膽汁排泄-主動分泌過程腸道排泄其它途徑排泄：唾液，乳汁，汗液和淚液 二、藥代動力學(xué)參數(shù)定義：由實驗得到的時

5、量曲線經(jīng)數(shù)據(jù)處理可得到 藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除各環(huán)節(jié)的參數(shù)意義：定量描述藥物的體內(nèi)過程和給藥后血藥濃度的變化規(guī)律調(diào)節(jié)和控制血藥濃度以達到期望的藥物效應(yīng) 房室模型概念:是藥動學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率差異，以實驗與理論計算結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型分類： 開放性一室模型 開放性二室模型 無房室模型一室模型VS二室模型 一室模型 二室模型將整個機體看作一個房室 將機體劃分為兩個房室 （血流量多、血流速度快的 組織器官構(gòu)成中央室，其余 構(gòu)成周邊室）機體組織內(nèi)藥量 周邊室的藥物要返回中央室代 與血漿內(nèi)藥物分子 謝與排泄 瞬時取得平衡 半衰期（t1/2）定義：生物半衰期：藥物效應(yīng)下降一半所需的時間血漿半衰

6、期：是指藥物得血漿濃度下降 一半所需的時間 消除半衰期：是指消除相時血漿藥物濃 度降低一半所需的時間意義： 反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度 與藥物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化關(guān)系行為，單次給藥后，經(jīng)過56個t1/2 ，體內(nèi)藥物消除基本干凈（消除96.9%）；每間隔一個t1/2用藥1次，則給藥5次后，血藥濃度達穩(wěn)態(tài)血藥濃度 按t1/2長短將藥物分為5類： 超短效（t1/21h） 短效（t1/2 18h） 中效 （t1/2 48h） 長效（t1/2 824h） 超長效（t1/224h） 表觀分布容積（Vd ,L.kg-1 ）定義：假設(shè)藥物均勻的分布于各種組織與體液，且其濃度與血液種相同，在這種假想條件下

7、藥物分布所需的容積。是個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間代表給藥劑量或體內(nèi)的藥物總量與血漿藥濃度相互關(guān)系得一個比例常數(shù)Vd=Dose/Css意義 估算血容量及體液量 反應(yīng)藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度 。 藥物Vd為0.10.3L/kg，表明藥物不易進入組織藥物Vd0.6L/kg,表明有組織蓄積 代表藥物透膜轉(zhuǎn)運和分布到體內(nèi)各部位的特性。 除了蛋白結(jié)合率極高的藥物，分布容積小的藥物排泄越快，體內(nèi)存留時間短；分布容積大的藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長根據(jù)藥物的分布容積調(diào)整劑量 D=Vd *C對于抗癌藥物特別是作用于實體瘤的藥物，Vd大可能與其抗腫瘤藥物的療效有關(guān)。 血藥濃度時間曲線下面積

8、（AUC）定義：以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，時間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線為血藥濃度時間曲線，坐標(biāo)軸和血藥濃度時間曲線之間所圍成的面積稱為AUC。意義：許多抗癌藥物的療效和毒性都與AUC有關(guān)5. 穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)動力學(xué)參數(shù)定義：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥，當(dāng)一個給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。所有的藥物到達穩(wěn)態(tài)的時間只與藥物本身的半衰期有關(guān)，一般給藥后45個半衰期到達穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)的藥時曲線穩(wěn)態(tài)的藥代動力學(xué)參數(shù) 穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css 最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)max 最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)min 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 積累系數(shù):R 負荷劑量:DL6. 清除率（CL）定義：是指單位時間內(nèi)整個機

9、體和某消除器官能消除多少毫升血中所含的藥物，即單位時間消除的藥物表觀分布容積。 CL=CLH+CLR腎清除率：包括腎小球濾過、腎小管細胞主動分泌和重吸收。 若藥物只是經(jīng)腎小球濾過，正常CL大約為125ml/min Cockcroft&Gault男性：CLcr(ml/min)=(140-年齡）體重（kg） 72 血清肌酐（mg/dl）女性：CLcr(ml/min)=0.85 (140-年齡）體重(kg) 72 血清肌酐 (mg/dl)如果發(fā)生藥物再吸收，清除率在1125ml/min，如果99的藥物被再吸收，則清除率接近于1ml/min。如果藥物可由腎小管迅速主動分泌，那么在通過腎臟時血漿中所有的

10、藥物分子被迅速清除，清除率約為600700ml/min。影響因素：尿液PH、血漿蛋白結(jié)合程度以及腎血流量。肝清除率（CLH） CLH=QH fu CLint QH:肝血流量，fu：血液中未結(jié)合藥物分?jǐn)?shù)Clint：肝臟總的內(nèi)在清除活性影響因素：肝血流量、藥物在血漿內(nèi)的結(jié)合及肝酶的內(nèi)在活性，藥物在肝血竇中被攝取，藥物被代謝和/或膽汁排泄消除 7. 速率常數(shù)（k）定義：可定量的比較藥物轉(zhuǎn)運速率的快慢，速率常數(shù)越大，過程越快K：一級消除速率常數(shù)K12：二房室模型藥物從中央室進入周邊室的速率常數(shù)K21：二房室模型藥物從周邊室進入中央室的速率常數(shù) 生物利用度（F）定義：指藥物吸收進入血循環(huán)的程度和速率，指

11、藥物吸收進入血液循環(huán)的速度和程度意義：評價藥物制劑質(zhì)量得重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑得依據(jù)之一分類：相對生物利用度（F） 絕對生物利用度（Fr） 小 結(jié)在所有的藥代動力學(xué)參數(shù)中，CL和Vd與劑量無關(guān)，只與病人本身的肝、腎功能，血漿蛋白清除率，血漿和尿的PH有關(guān)。 可以通過AUC和Css調(diào)節(jié)劑量，從而達到目 標(biāo)AUC和Css。 Dose=AUCCL Dose=Css Vd抗癌藥物藥代動力學(xué)參數(shù)及其應(yīng)用烷化劑抗代謝類抗生素類植物類鉑類其它類烷化劑 機制：C集電集團進攻 DNA，RNA，蛋白質(zhì)富電子位點，引進烷基，即用自身的烷基取代生 物大分子的氫分類 脂肪氮：氮芥氮芥類 芳香氮RN-CH2CH2CL

12、 雜環(huán)氮 甾體氮芥亞硝酸類 乙亞胺類 F 藥動學(xué) 分布鹽酸氮芥 0 t1/2 1m 48min降低65-85 肺、小腸、（恩比蘭） 腎、脾、肌 肉、腦中最少硝卡芥 78 t1/2 較長 24h減少54 膽囊、腎最多，（消瘤芥） Iv1h后已廣泛分布全身組織 腦中最少，但 通過血腦屏障 肝、腎最高甘磷酰芥 口服，8h達峰，維持8hh鹽酸氧氮芥（癌可平） 同恩比蘭美法侖 吸收不完全， 1-2h 需調(diào)整劑量， 蛋白結(jié)合率70y的患者，骨髓抑制發(fā)生率增加注意事項：代謝產(chǎn)物對尿路刺激性提高劑量強度，能明顯增加療效，非血液學(xué)毒性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纖維化腔內(nèi)給藥無直接作用水溶液穩(wěn)定性較差，現(xiàn)配現(xiàn)用

13、異環(huán)磷酰胺藥代動力學(xué)特點：年齡60y t1/2 25mg/kg 口服吸收飽和 10mg/kg 口服吸收1/10藥代動力學(xué)特點體內(nèi)過程： t1/2 28min t1/2 23h t1/2 810h 蛋白結(jié)合率 60 主要經(jīng)腎臟排泄，腎小球濾過，腎小管分泌排泄，肌肝消除率10mm LV很難解毒 3540ml/min LV過多-解救腫瘤細胞 過少-毒性作用(靜脈給藥) 口服 劑量40mg. 生物利用度氟尿嘧啶機制：在體內(nèi)經(jīng)尿苷磷酸激酶轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸，通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成藥代動力學(xué)特點： 口服吸收無規(guī)則，個體差異大，腸道粘膜存在高水平的DPD酶。 t1/2為8-1

14、4min， 85%由DPD酶代謝 （肝、淋巴細胞、腸道） 3-5人缺乏DPD酶（外顯子突變，缺失）。 Vd大、 CSF、第三室（胸水、腹水）。 測定：雙抗體夾心法，放射HPLC法 測定H2U/U間接反應(yīng)DPD酶的活性 部分缺失：20 中度缺失 ：50 重度缺失：100Gamelin 等人研究每周給藥方案，8h恒速靜脈滴注，探討了根據(jù)DPD酶活性調(diào)節(jié)劑量。治療窗：Css：20003000ug/L給藥方式：靜推，持續(xù)靜脈滴注 靜推 ：370-720mg/m2 Cmax ：300m-1m 2h后血藥濃度低 于1m 5-Fu消除只有飽和，劑量增加，非線性增加 持續(xù)靜脈滴注：5000mg/ m2 毒性與

15、AUC有關(guān)，通過調(diào)整 Css，即調(diào)整滴速，來避免嚴(yán) 重的毒 付反應(yīng)。氟尿苷機制：快速靜脈注射在體內(nèi)被迅速代謝失活，而在緩慢動脈灌注時，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活化型氟尿苷單磷酸鹽，抑制TP酶 5-FU FudR/kg/d 連用14天，小劑量持續(xù)灌注患 者好耐受，給藥方式不同毒性不一樣卡培他濱機制： 羧酸酯酶 Xxloda 5-DFCR 胞苷脫胺酶 5-DFUR 胸苷磷酸化酶 5-FU藥代動力學(xué)特點：生物利用度：80，食物會降低吸收速率和吸收程度原形藥物1.5h達峰，代謝物5-Fu 2h達峰腫瘤組織濃度是血漿濃度的20倍 T1/2為34h DPD酶缺乏患者慎用 阿糖胞苷 機制：經(jīng)磷酸激酶轉(zhuǎn)化為阿糖胞苷三磷

16、酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制DNA 聚合酶及抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢账幋鷦恿W(xué)特點：口服吸收少且不規(guī)則，極易被腸道粘膜及肝臟的胞嘧啶核苷酸失活 小劑量100mg-200 mg/m2 /d 0.2-1.0mmol CSF50%血藥濃度 缺胞苷脫氨酶，半衰期2-4h大劑量 Ara-c2 g/m2 1-3h 滴注 16min 1.8h 6h 血藥濃度60-150mm，12h后濃度0.5 mmCSF50%血藥濃度:10mmol基因多態(tài)性CDK-脫氧胞苷激酶 SNP rs1780842 G1T1-ERK1/2 RAD51AP1 CDA-胞苷脫氨酶NT5CZ-5-核苷酸酶HENT1-核苷酸轉(zhuǎn)移因子吉

17、西他濱機制：dFdCDP-抑制 核糖核苷酸還原酶dFdCTP-可與dCTP競爭性結(jié)合到DNA上，干 擾DNA的合成與Ara-C相比，Gem的磷酸化效率強6倍，且不易脫氨排泄PK參數(shù) dFdC 8 min dFdU t1/2 27 min; t1/2 14 h dFdCTP t1/2 3.9 h; t1/2 16 h CL:30倍的個體差異核酸轉(zhuǎn)移酶 SLC29A1 MrnDCK缺乏-耐藥特點：隨著年齡，tumor DCK表達 OS、PFS 360G/201-T -高的效率 活化酶：deoxycytidien kinase (DCK) 失活酶：cytidine deaminase (CD) de

18、oxycytidylate deaminase (DCD) %decrease WBC ANC Paltelets木脂體類機制：抑制DNA拓撲異構(gòu)酶II，阻止DNA雙鏈 的重新連接，誘導(dǎo)DNA鏈斷裂 殺傷細胞作用為時間與濃度依賴性 VP-16 44%-60%由腎臟排泄 16糞便排泄 1-10給藥后（2-20h） 靜t1/2 口服 t1/2 t1/2 蛋白結(jié)合率 92-94（白蛋白） 低蛋白血癥，增加VP-16 的游離血藥濃度 VM-26 主要經(jīng)肝代謝 腦脊液濃度1 口服吸收非線性，劑量與AUC不成比例 t1/ 2 620h 99 VP-16 VM-26生物利用度 50 40 24137 165

19、3 2070 314% 劑量線性 nonlinearF=0.76 at 100mg/m2 F=0.36 at 100mg/m2F=0.48 at 100mg/m2 F=0.24 at 100mg/m2 口服比靜脈給藥VP16個體差異大 VP-16 白蛋白，膽紅素高游離藥物濃度，毒性游離藥物膽紅素mg/dL (6.8 白蛋白簡單研究：血漿白蛋白8m 3 mg/dL 25 5mg/dL 不使用個體差異大，膽紅素3 mg/dL ,首個療程的AUC,測定，個體化療藥。 Idarubicin（去甲柔紅霉素）血清肌酐=2mg/dL 劑量75% 肝臟 中度，高度損害-劑量調(diào)整總膽紅素5.0 mg/dL AS

20、T 60180 U/L 50總膽紅素 5.0 Epirubicin（吡喃阿霉素） 經(jīng)肝臟代謝CLAST有關(guān)與膽紅素，堿性磷酸酯酶、蛋白、肌酐無關(guān)AST預(yù)示吡喃阿霉素的藥代動力學(xué)行為紫杉醇類機制：微管-微管蛋白N-末端31氨基酸 可逆的 最低有效濃度 1mol（泰素） 0.5 mol（泰素帝）生物利用度低 p-gp 首過效應(yīng) Paclitaxel Docetaxel 劑量 (mg/m2) 135(24h),175225(3h) 75100藥代行為 分布/消除飽和 三相T1/2 1020h 1020hCL 2025L/h 36L/h代謝 肝代謝，膽道消除 肝代謝 ,膽道消除 代謝酶 CYP2C8

21、CYP3A4主要毒性 白細胞下降 白細胞下降其它毒性 脫發(fā)，神經(jīng)毒性 脫發(fā)，皮膚毒性 肌痛，過敏反應(yīng)，無 力 無力，肌痛， 神經(jīng)毒性Paclitaxel(泰素）藥代動力學(xué)特點：蛋白結(jié)合率 97, 71%由糞便排泄，14%由腎臟排泄調(diào)整劑量 白蛋白過少癥 肝功能損害AST不超過正常值的2倍 膽紅素2。 膽紅素 2 膽紅素 2 。 175mg/m2 腎消除達到飽和 劑量血藥濃度不成比例藥物相互作用T followed P CL 減少 33% 白細胞下降A(chǔ) followed P A CL 減少 33% 心臟毒性增加 機制：競爭p-gp, oil vehicle ,代謝酶C+P VS C 白細胞下降（

22、-），血小板下 降減少 P followed CTX VS CTX followed P 血液學(xué)毒性大誘導(dǎo)嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛達的轉(zhuǎn)化P450誘導(dǎo)劑增加CLp皮質(zhì)酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保護組織，不影響藥物療效紫杉醇血藥濃度與療效和毒性關(guān)系 P t c 0.05 CR 91.8 h PR 76.3 h PD 31.5 h P t c 0.05 61.4 h 疾病進展時間 89.0 w 61.4 h 61.9 w 白蛋白包裹的紫杉醇參數(shù)凱素(260mg/m2/iv 30min)N = 12紫杉醇注射液（175mg/m2/iv 3h）N = 8P valueCm

23、ax (ng/ml)10255.471550.704389.571315.980.0002Yz0.0440.0120.0670.0360.0585T1/2 (h)16.934.8912.134.480.064AUC0-t (ng/h.mL)12133.072396.4113201.462389.750.2472AUC0-(ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL)12410.822422.8213409.532425.390.2472AUC0-t /D(ng/h.mL)31.735.6849.2211

24、.590.0009AUC0-/D(ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL) (ng/h.mL)32.455.7250.2211.410.0009Vd (L/m2)529.54188.06232.4384.460.0002CL (L/h.m2)21.704.3213.462.680.0007MRT0-t (h)6.731.116.661.600.9078MRT0- (h)8.111.327.461.79 0.4875長春生物堿類機制：微管蛋白 高親合力結(jié)合位點（1617), kd 12mol,位于 微管尾端，抑制微管變長

25、，變短。 V濃度2 mol 低親合力結(jié)合位點（2), kd 3mol，抑制微管的解聚特點 ：易被細胞攝取，在細胞內(nèi)蓄積（5500倍），脂溶性越高，蓄積越多（能量/溫度依賴）PK 特點：三室模型，V大 Vincristine Vinblastine Vindesine Vinorelbine藥代動力學(xué)模型 三室 三室 三室 三室半衰期（min） 5 5 5 總膽紅素3倍的患者劑量是常規(guī)1/3劑量 Topotecan50%-65%經(jīng)腎臟排泄N-desmethy1 topotecan 顯有腫瘤活性0.5 topotecan 5% 尿排泄肝功能異常毒性、處置topotecan未見改變，不用進行劑量調(diào)整

26、。腎中重度腎功能損害患者NTD 0.5 g/m2 /d （5d） Tapotecan IrinotecanF 0.19-0.91 NAVdss (60ml/min 1.5 mg/m2/day CLCR3960ml/min 1.5 mg/m2/day （未接受過強烈化療） 1.0 mg/m2/day （接受過強烈化療） CLCR 2039ml/min 1.0 mg/m2/day （未接受過強烈化療） 0.75 mg/m2/day（接受過強烈化療） 鉑類化合物順 鉑給藥方式：靜脈、動脈、腔內(nèi)給藥分布：肝、腎、卵巢、子宮、皮膚、骨。90藥物與蛋白結(jié)合共價鍵結(jié)合（不可逆） 白蛋白減少劑量減少腎臟消除（

27、2070 ）24h 19-34 5d 25-45 CLCR60ml/min 75% CLCR45ml/min 50毒性腎功能：劑量相關(guān)，并且有聚集性， Cfree 大小。大劑量：水化療法 利尿劑 高滲3，防止腎小管攝取順鉑胃腸道骨髓抑制：劑量相關(guān)50mg/m2 18d-23d 4W-6W恢復(fù) 可逆性神經(jīng)毒性：300mg/m2 ，多見 藥物相互作用：順鉑增加博萊霉素的毒性；吩噻嗪類藥物順鉑耳毒性，與順鉑合用要注意卡鉑藥代動力學(xué)特點：77經(jīng)腎臟排泄，CL主要由腎小球濾過率決定，AUC與CL有關(guān)而與BSA無關(guān)。 卡鉑根據(jù)AUC個體化給藥的公式Calvert and co-workers 公式 Dos

28、e=AUC CL Dose=AUC free (GFR+25)CLCR 計算方法：*51Cr-EDTA法 繁瑣，但準(zhǔn)確性高*收集24h尿量法 不準(zhǔn)確*Cockcroft-Gault 公式：CLCR-CG(140-age) BW (0.85 if female) SCR*Chatelut 公式：Clcarboplatin=0.134+ 218 BW (1-0.000457 AGE) (1-0.314 gender) SCR歐洲研究表明，應(yīng)用Calvert公式結(jié)合CLCR-CG和CLCR-24計算的AUC分別有10高誤差和10的低誤差，認為Chatelut公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測AUC。日本研究剛好相好

29、，認為Calvert和CLCR-CG公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測AUC。中國研究Calvert和CLCR-CG公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測AUC,能達到個體化給藥的目的。奧沙利鉑40藥物紅細胞結(jié)合，紅細胞降低，調(diào)整劑量3050腎臟排泄，CLCR（2757ml/min）不需調(diào)整劑量研究表明CLCR減少，延長t1/2，但并不增加毒性。與5-FU合用，藥代動力學(xué)不改變。靶向治療抗腫瘤藥大分子抗體 小分子化合物曲妥珠單抗 吉非替尼西妥昔 甲磺酸伊馬替尼貝伐單抗 埃羅替尼利妥昔單抗 萬珂Alemtuzumab吉妥單抗西妥昔（C225）機制：與人表皮生長因子受體（EGFR）胞外區(qū)特異性結(jié)合，抑制與受體相關(guān)的激酶的磷酸化和活化

30、，從而抑制細胞生長、誘導(dǎo)調(diào)亡、減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮因子的產(chǎn)生。藥代動力學(xué)特點：T1/2 ：41213 h分布容積與劑量無關(guān)，為23 L/m2當(dāng)劑量從20mg/ m2增至200mg/ 時，清除率由0.08L/（ m2.h）降至0.02L/（ m2.h ）經(jīng)蛋白代謝途徑降解吉非替尼 （Gifitinib）機制：競爭性結(jié)合EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶催化區(qū)的mg-ATP結(jié)合點，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷激酶及底物的磷酸化，切斷細胞生存和異常增殖及新生血管形成，促其調(diào)亡。埃羅替尼（Erlotinib）機制：通過在細胞內(nèi)與三磷酸腺苷競爭結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯向下游增

31、殖信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細胞配體依賴或配體外依賴的HER-1/EG-FR的活性，達到抑制癌細胞增殖作用藥代動力學(xué)特點 吉非替尼 埃羅替尼口服吸收較慢，710 d達Css 7d食物不影響其吸收 F ：57 T1/2為41 h 蛋白結(jié)合率：92Cmax/Cmin 23 代謝產(chǎn)物具有活性血漿總清除率500 ml/min組織內(nèi)分布廣泛吸煙不影響其代謝糞便排泄 Effect of smoking on imatinib pharmacokinetics Smokers nonsmokersPharmacokinetic of gefitinib predicts the antitumor activity

32、 for advanced non-small cell lung cancer high D8/D3 low D8/D3 hazard rate never smoking smoking hazard rate 腺癌 非腺癌TTP 97 d 27 d抗癌藥物根據(jù)PK參數(shù)給藥抗癌藥物常規(guī)給藥是依據(jù)體表面積（BSA）給藥依據(jù)：BSA與基本代謝速率相關(guān) BSA與血容量成正比 BSA與腎小球濾過率成正比 有些藥物如sulfadiazine依據(jù)BSA 給藥，血藥濃度與劑量成正比。 不足之處：Gehan和George 應(yīng)用DuBois公式計算401例人的BSA，直接測定BSA ,發(fā)現(xiàn)DuBois公式有15過高偏差。BSA與PK參數(shù)無關(guān)如果按BSA給藥，不同病人的Cl和AUC應(yīng)該相同，但實際上AUC和CL存在很大的變異。 PK參數(shù)與毒性的關(guān)系 toxicity and leukopeniaCarboplatin AUC of platinum correla