化學藥物藥學研究一般方法和技術要求

1、關于化學藥物藥學研究的一般方法和技術要求第一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1藥審中心近期受理的新藥申請情況（包括已有國家標準品種）化 藥中 藥生物制品合 計2004年數(shù)目（件）11752407162216445比例（）712541002005年16月數(shù)目（件）8474428538513144比例（）64333100第二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2已發(fā)布的有關化學藥物藥學研究的指導原則 1、化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則2、化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則3、化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則4、化學藥物制劑研究的基本技術指導原則5、化學藥物質(zhì)量控制分析

2、方法驗證的技術指導原則6、化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則7、化學藥物穩(wěn)定性研究的技術指導原則 第三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月3技術指導原則的指導思想以中華人民共和國藥品管理法和藥品注冊管理辦法為依據(jù) 借鑒發(fā)達國家的技術要求和評價經(jīng)驗 EMEA，European Medicines Agency FDA，US Food and Drug Administration ICH ，The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Phar

3、maceuticals for Human Use 結合我國藥品研發(fā)和生產(chǎn)實際 第四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月4技術指導原則的目的指導 藥品研究單位 用科學規(guī)范的方法 開展研究工作 第五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月5目 錄一、合成原料藥研究和結構確證二、藥物制劑研究三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定四、穩(wěn)定性研究 第六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月6一、合成原料藥研究和結構確證 第七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月7研究內(nèi)容對應的申報資料：7：藥學研究資料綜述8：原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料9: 確證化學結構或者組分的試驗資料及文獻資料第八張，

4、PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月8（一）原料藥制備 設計路線：可設計多個路線（參考文獻如專利等）。走通路線：拿到目標化合物，為結構確證提供樣品。選擇路線：綜合起始原料及中間體來源、反應條件、反應試劑和溶劑、勞動保護和安全性、成本、成品質(zhì)量等因素，選擇合適的合成路線。第九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月9（一）原料藥制備工藝優(yōu)化：制定中間體質(zhì)量控制方法，積累工藝數(shù)據(jù)，積累后續(xù)研究用樣品（趕量）中試放大：是實現(xiàn)最終目的工業(yè)化生產(chǎn)的必經(jīng)之路，確定工藝參數(shù)，為制劑中試、穩(wěn)定性考察等提供原料藥。 第十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月10（二）結構確證申報資料中要求:提供樣品的精

5、制方法和純度檢驗圖譜和數(shù)據(jù)；對照品的來源；從上市制劑產(chǎn)品中提取的，應提供提取、精制方法。結構確證的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。結構解析：是指通過一系列的測定，對所獲得的波譜數(shù)據(jù)進行分析解釋，以確證被測試的化合物結構組成的過程。 第十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月11對照品并非確證結構時所必須的 有對照品可能減少我們結構確證研究的工作量及難度一些結構相對復雜或較為特殊的化合物，還要結合運用一些其他手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等 （二）結構確證第十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6

6、月12二、藥物制劑研究 第十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月13研究內(nèi)容對應的是申報資料： 7：藥學研究資料綜述 8：制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料 13:原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標準、檢驗報告書 第十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月14（一）劑型的選擇 根據(jù)藥物的理化性質(zhì)（如在酸中不穩(wěn)定的藥物宜制成腸溶制劑）根據(jù)生物學特點（如半衰期很短的藥物可考慮緩釋制劑）根據(jù)臨床治療的需要（如急救藥通常選擇注射劑）根據(jù)患者的用藥順應性（如兒童用藥可考慮選擇顆粒劑、泡騰片）第十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月15處方前研究 查閱有關文獻資料，對原料藥進行必要的測試 掌

7、握主藥的理化性質(zhì)，特別要根據(jù)原料藥的初步穩(wěn)定性結果或文獻資料了解熱、濕及光對藥物穩(wěn)定性的影響 主藥與輔料的相容性試驗，確定哪些輔料與主要不存在相互作用（二）處方及工藝研究 第十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月16相容性試驗方法加速降解法按主藥：輔料=1：5（或20：1）的比例混合影響因素的試驗驗（高溫、高濕、強光等）純原料做平行對照試驗 DSC 法 第十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月17（二）處方及工藝研究處方設計和篩選 輔料選擇：如片劑一般需要考慮稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等試驗設計：正交設計、均勻設計等處方評價：制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價 第十八張，PPT共

8、四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月18幾種典型劑型的基本性能評價項目 劑型 制劑基本性能評價項目片劑膠囊劑顆粒劑注射劑 滴眼劑 軟膏劑 性狀、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格） 性狀、內(nèi)容物流動性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均勻度（小規(guī)格） 性狀、粒度、流動性（休止角）、溶化性、溶出度或釋放度 性狀、色澤、澄明度、pH 、不溶性微粒、滲透壓、熱源或細菌內(nèi)毒素、無菌 溶液型：性狀、可見異物、澄明度、pH 、滲透壓；混懸型：性狀、沉降體積比、再分散性、粒度 、pH 性狀、粒度、稠度或粘度 第十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月19（二）處方及工藝研究工藝研究與放大 工藝重

9、現(xiàn)性研究：制備連續(xù)3批的樣品，進行全檢和質(zhì)量分析，考察工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性 中試放大：取得中試工藝參數(shù)，對放大產(chǎn)品全檢，進行長期穩(wěn)定性試驗 第二十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月20三、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定 第二十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月21研究內(nèi)容對應的是申報資料7：藥學研究資料綜述10：質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料 11:藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品 12: 樣品的檢驗報告書 第二十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月22（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 原料藥 性狀：包括外觀、色澤、臭、味、結晶性、引濕性、溶解度、熔點、吸收系數(shù)、比旋度等

10、 鑒別：包括化學法、色譜法、光譜法等 檢查：包括一般雜質(zhì)、有關物質(zhì)、殘留溶劑、水分；酸堿度、溶液顏色、異構體檢查等 含量測定：通常采用容量法、重量法等經(jīng)典方法，也可采用色譜法，一般不用光譜法。 第二十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月23（一）質(zhì)量研究的一般內(nèi)容制劑性狀：主要是外形和顏色等。鑒別：與原料藥相仿，但需注意排除輔料的干擾。檢查：有關物質(zhì)（降解物）、溶出度（釋放度）、按中國藥典對各種劑型通則下所要求的檢查、含量均勻度檢查等。含量測定：與原料藥不同，制劑含量測定多選擇光譜法、色譜法等，需注意輔料干擾問題。第二十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月24（二）方法學研究（

11、分析方法驗證） 方法學驗證術語 專屬性、準確度、精密度（重復性、中間精密度、重現(xiàn)性）、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性 第二十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月25 專屬性： 是指在一些可能存在的組分如雜質(zhì)、降解物、輔料等存在時，對被分析物準確可靠測定的能力。鑒別試驗、雜質(zhì)檢查和含量測定都需要進行專屬性驗證。第二十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月26準確度： 也稱真實度，是指該方法在規(guī)定范圍內(nèi)的測量值與真實值或參考值接近的程度。含量測定、雜質(zhì)定量檢測需要進行準確度驗證。第二十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月27 精密度 是指在規(guī)定條件下對均質(zhì)供試品多次取樣進

12、行一系列測定結果之間的接近程度（離散程度），通常用SD或RSD表示。雜質(zhì)定量檢測和含量測定需要進行精密度驗證。重復性：是指在相同條件下，由同一個分析者測定結果的精密度。中間精密度：是指在同一個實驗室，不同日、不同分析者、不同儀器測定結果的精密度。重現(xiàn)性：是指在不同實驗室、不同分析者測定結果的精密度。第二十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月28檢測限： 是指樣品中被測物能被檢測出的最低量，一般不考慮準確性。驗證方法有非儀器目視法和信噪比法。雜質(zhì)限度檢查應確定檢測限。 第二十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月29定量限： 是指在合適的準確性和精密度下，能夠定量測定樣品中被測物的

13、最低量。驗證方法常用信噪比法。雜質(zhì)定量檢測應確定定量限。 第三十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月30線性： 是指在給定的范圍內(nèi)檢測結果與樣品中被測物的濃度（量）成比例關系的程度，表現(xiàn)為線性回歸方程、相關系數(shù)和線性坐標圖。含量測定、雜質(zhì)定量檢測需要進行線性驗證。 第三十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月31范圍： 是指樣品中被測物的較高濃度（量）和較低濃度（量）的一個區(qū)間，并已證實在此區(qū)間內(nèi)，該方法具有合適的準確性、精密度和線性。 第三十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月32耐用性： 是指試驗條件發(fā)生細小改變時，衡量測定結果保持不受影響的能力，以說明分析方法正常使用

14、時的可靠性。鑒別試驗、雜質(zhì)檢查和含量測定都應考慮其耐用性。第三十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月33 驗證項目鑒別試驗雜質(zhì)檢查含量測定定量限度專屬性準確度精密度 重復性中間精密度檢測限定量限線性范圍耐用性幾種分析方法的方法學驗證項目一覽表 分析類型第三十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月34（三）質(zhì)量研究舉例 雜質(zhì)檢查 有關物質(zhì)檢查 殘留溶劑檢查 溶出度檢查第三十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月35有關物質(zhì)檢查 已知雜質(zhì) 采用外標法測定 考察分離度、線性范圍、回收率等 未知雜質(zhì) 主成分自身稀釋對照法或面積歸一法 考察分離度（特別是與主峰的分離度）、信噪比 第三

15、十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月36殘留溶劑檢查 殘留溶劑分類 第一類溶劑（應該避免使用的溶劑） 第二類溶劑（應該限制使用的溶劑） 第三類溶劑（在GMP或其他質(zhì)量要求中應限制使用的溶劑） 第四類溶劑（沒有足夠毒性資料的溶劑） 殘留溶劑限度 C（ppm）1000PDE(mg/天)10(g/天)殘留溶劑測定（GC法）溶液直接進樣法 頂空進樣法 第三十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月37溶出度檢查 溶出方法的選擇 漿法、轉(zhuǎn)籃法、小杯法溶出介質(zhì)的選擇水、0.1N HCl、pH4.5-7.5緩沖液、含酶的人工胃液或人工腸液 取樣時間點的選擇至少選擇4個時間點進行測定，直到藥物溶

16、出90%以上或達到平臺統(tǒng)計分析方法Weibull模型、方差分析 均一性要求除0時外，第1個時間點溶出結果的變異系數(shù)不得過20%，從第2個時間點至最后1個時間點的溶出結果的變異系數(shù)應小于10% 第三十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月38（三）質(zhì)量標準制定 格式中國藥典。內(nèi)容根據(jù)一般要求，結合藥物特點、制備工藝、方法學驗證結果和積累的測定數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性研究結果等確定。 樣品有代表性，多批，小試和中試的樣品都要有。 第三十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月39四、穩(wěn)定性研究 第四十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月40研究內(nèi)容對應的是申報資料 7：藥學研究資料綜述 14：

17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料 15:直接接觸樣品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準 第四十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月41（一）一般內(nèi)容 影響因素試驗 高溫試驗、高濕試驗、強光試驗、低溫/凍融試驗 加速試驗一般在402、RH755對溫度敏感的原料藥或制劑，在252、RH6010乳劑、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、栓劑、眼膏劑、氣霧劑、泡騰劑在 302、RH655 長期試驗一般在252、RH6010對溫度特別敏感的藥品，在62第四十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月42（二）考察項目 中國藥典二部附錄列有原料藥和各種制劑穩(wěn)定性試驗的重點考察項目 第四十三張，PPT共四

18、十九頁，創(chuàng)作于2022年6月43（三）幾個應重視的問題 穩(wěn)定性試驗用的樣品來源 方法學驗證檢測結果的表述 檢測指標“顯著變化”的界定 有限期的確定 多濃度規(guī)格或多包裝規(guī)格的穩(wěn)定性試驗 第四十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月44參考資料指導原則化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則 化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則 化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則 化學藥物制劑研究的基本技術指導原則 化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證的技術指導原則 化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則 化學藥物穩(wěn)定性研究的技術指導原則第四十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月45參考資料中華人民共和國藥典2005年版二部附錄 P 殘留溶劑測定法附錄 A 藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指