仿制藥(原料)研發(fā)流程

1、仿制原料藥研發(fā)流程序號(hào)研發(fā)階段研發(fā)內(nèi)容重點(diǎn)關(guān)注1研發(fā)前準(zhǔn)備（確定藥品注冊(cè)分類，制定申報(bào)策略）文獻(xiàn)與專利查詢查找可參照的文獻(xiàn)資料（如原研藥品說明書、專利、藥典、公開發(fā)表的論文市場(chǎng)信息、冋品種開發(fā)及申報(bào)情況、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手分析等，），為研究提供幫助。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估詳細(xì)分析原研藥品結(jié)構(gòu)，推斷其基本物理化學(xué)性質(zhì)，確認(rèn)其化合物生產(chǎn)來源（合成或發(fā)酵），確認(rèn)其工業(yè)生產(chǎn)可行性，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：專利規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)安全風(fēng)險(xiǎn)、穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)、工藝放大風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)量分析方法的建立在原研藥品進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，擬定初步的質(zhì)量分析方法，如無參考需自行研究。硬件設(shè)施的確認(rèn)確認(rèn)實(shí)驗(yàn)和檢驗(yàn)所需的儀器是否到位，是否需

2、要購(gòu)買。盡量與已有生尸設(shè)施相匹配。2原料藥制備小試、中試工藝摸索購(gòu)進(jìn)對(duì)照藥品購(gòu)貨發(fā)票菌種工藝開發(fā)及確認(rèn)產(chǎn)生菌的篩選：包括菌株的挑選，目標(biāo)樣品制備，抗菌活性篩選，紫外及液質(zhì)檢測(cè)，樣品積累及核磁結(jié)構(gòu)確認(rèn)。產(chǎn)生菌菌種鑒定：包括出發(fā)菌株鑒定和生產(chǎn)菌種鑒定。產(chǎn)生菌菌種選育：包括菌種誘變選育，菌種固體培養(yǎng)工藝優(yōu)化，菌種搖瓶培養(yǎng)工藝優(yōu)化，發(fā)酵培養(yǎng)條件優(yōu)化，菌種穩(wěn)定性考察，生產(chǎn)菌種的制備及保藏。發(fā)酵工藝的開發(fā)確認(rèn)小試和中試的設(shè)備確認(rèn)：根據(jù)搖瓶或小試發(fā)酵情況確定設(shè)備需求發(fā)酵工藝設(shè)計(jì)：溫度、罐壓、攪拌、空氣流量、PH控制、接種方式、接種量、周期、補(bǔ)料工藝發(fā)酵工藝調(diào)整：小試工藝中出現(xiàn)的波動(dòng)，在中試發(fā)酵時(shí)進(jìn)行調(diào)整宀7

3、完善。提煉工藝的開發(fā)確認(rèn)根據(jù)該藥的物化性質(zhì)確認(rèn)其提取制備方式。提煉工藝的探索：參照文獻(xiàn)資料，進(jìn)行過濾工藝、樹脂吸附解析工藝、萃取工藝、結(jié)晶工藝、干燥工藝的探索。3.根據(jù)上述小試結(jié)果設(shè)計(jì)合理的工藝路線并確認(rèn)其效果。小試工藝確認(rèn)根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)結(jié)果，初步確定工藝路線和關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)，在后續(xù)中試研究過程中進(jìn)行驗(yàn)證合成工藝的開發(fā)確認(rèn)設(shè)計(jì)工藝路線確認(rèn)所需的儀器設(shè)備及原材料。工藝探索：進(jìn)行反應(yīng)條件摸索、及提取、結(jié)晶、過濾、干燥等后處理操作條件的探索，根據(jù)小試實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定小試工藝路線和工藝參數(shù)；并進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。工藝確定后，初步建立起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及原料藥的標(biāo)準(zhǔn)草案。繼續(xù)優(yōu)化和完善小試工藝條

4、件，并確定可行的中試放大條件和設(shè)備。制備試驗(yàn)樣品，工藝基本性能評(píng)價(jià)根據(jù)原料藥的特點(diǎn)，選擇影響穩(wěn)定性的條件、影響制劑質(zhì)量或藥理的條件，進(jìn)行原料與制劑的基本性能考察。如果考察不合格的源頭是原料的性狀或純度，則需重新設(shè)計(jì)原料工藝路線。購(gòu)進(jìn)直接接觸藥品的包裝材料或容器初步選定包裝材料或容器1供應(yīng)商資質(zhì)2.包材證或受理通知單（指再注冊(cè)階段）3報(bào)告書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.自檢報(bào)告書對(duì)照藥品的質(zhì)量研究與初步方法學(xué)摸索對(duì)原研藥品進(jìn)行全面質(zhì)量分析，包括性狀、pH、澄清度與顏色、雜質(zhì)譜分析等，掌握原研藥情況。對(duì)試驗(yàn)樣品進(jìn)行初步方法學(xué)的摸索3中試工藝驗(yàn)證制備中試樣品（與生產(chǎn)單位共同完成）對(duì)確定的發(fā)酵提取生產(chǎn)工藝進(jìn)行中試放大

5、驗(yàn)證，考察其工藝重現(xiàn)性，一般情況下至少連續(xù)生產(chǎn)3批，規(guī)模不少于將來生產(chǎn)規(guī)模的1/10,并對(duì)所制備的樣品進(jìn)行基本性能評(píng)價(jià)。中試驗(yàn)證樣品影響因素試驗(yàn)、包材的相容性試1考察樣品穩(wěn)定性2選擇適宜的包材（盡量選用已有包驗(yàn)材）檢測(cè)方法學(xué)研究確定各個(gè)項(xiàng)目的檢測(cè)方法，并進(jìn)行方法學(xué)研究，制定中間體標(biāo)準(zhǔn)，初步建立原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)早案，在生產(chǎn)開始前完成。中試評(píng)估中試工藝合理，具備生產(chǎn)放大可行性；有關(guān)物質(zhì)、澄清度與顏色、澄明度、穩(wěn)定性等關(guān)鍵指標(biāo)應(yīng)達(dá)到原研藥品同等水平；穩(wěn)定性不比原研藥品差；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)早案基本完善，能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行合理控制；確定中試設(shè)備與工藝匹配。工藝確定確定中試工藝，完成生產(chǎn)放大草案4生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（如工藝簡(jiǎn)

6、單也可與中試工藝驗(yàn)證合并）原輔材料購(gòu)買及檢驗(yàn)應(yīng)與中試所用原輔材料相同，達(dá)到所制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)工乙驗(yàn)證方案與車間工藝及質(zhì)量人員共同擬定生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案，各方簽字蓋章確認(rèn)，商定生產(chǎn)時(shí)間。車間制定完成SOP及工藝規(guī)程。3.生產(chǎn)工藝產(chǎn)前培訓(xùn)在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前，應(yīng)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，并填寫培訓(xùn)記錄。生產(chǎn)工藝放大研究對(duì)生產(chǎn)工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化；確定生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)工藝驗(yàn)證完成連續(xù)3批以上工藝驗(yàn)證，各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到驗(yàn)證方案設(shè)定的目標(biāo)，車間出具驗(yàn)證報(bào)告及批生產(chǎn)記錄，各方簽字蓋章確認(rèn)。5全面質(zhì)量研究及初步建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全面質(zhì)量研究按照藥典通則項(xiàng)下的有關(guān)要求，參照藥審中心相關(guān)指導(dǎo)原則，對(duì)生產(chǎn)樣品進(jìn)行全面質(zhì)量研究，并與原研上

7、市品進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比，各項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)達(dá)到原研藥品同等水平以上。初步建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步建立不低于原研標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6生產(chǎn)評(píng)估評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步完善，能夠控制藥品質(zhì)量；質(zhì)量不低于原研對(duì)照藥品；工藝參數(shù)合理，能夠穩(wěn)定的進(jìn)行生產(chǎn)放大。7穩(wěn)定性試驗(yàn)加速穩(wěn)定性考察對(duì)3批生產(chǎn)樣品及原研上市品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性不應(yīng)比長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察原研藥品差；預(yù)測(cè)和制定有效期，并為包材的選擇進(jìn)一步提供依據(jù)。8藥理試驗(yàn)藥理試驗(yàn)根據(jù)申報(bào)類別確定所需試驗(yàn)9質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善及確認(rèn)確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果及質(zhì)量部門的復(fù)核結(jié)果，最終確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)10撰寫注冊(cè)申報(bào)資料撰寫注冊(cè)申報(bào)資料按照CTD格式撰寫相關(guān)申報(bào)資料整理生產(chǎn)工藝文件完善生產(chǎn)檢驗(yàn)