呋喃唑酮方案(共44頁)

1、上海玉瑞生物科技（安陽）藥業(yè)有限公司 驗證方案（TS-YZ442-00） 46/46驗證文件 類 別：驗證方案 編 號：TS-YZ442-00 部 門：生產(chǎn)技術部 頁 碼： 共 NUMPAGES 46頁，第1頁 版 次： 新訂 替代： 起 草： 年 月 日 驗證領導小組：_ _ _ _（會簽）_ _ _ _批 準： 年 月 日 實施日期： 年 月 日 上海玉瑞生物科技（安陽）藥業(yè)有限公司呋喃唑酮工藝(gngy)驗證方案目 錄目的(md)3范圍(fnwi)33驗證(ynzhng)機構、職責及驗證時間安排33.1驗證工作小組成員名單33.2職責33.3驗證時間安排44、有關背景材料44.1 驗證方

2、案制定原因及依據(jù)44.2實施計劃44.3與生產(chǎn)有關的文件及設備44.3.1工藝規(guī)程44.3.2 相關文件44.3.3設備54.4有關驗證情況65、驗證項目、評價方法及標準65.1人員確認65.2廠房與空氣凈化系統(tǒng)確認65.3設備確認75.4工藝用水系統(tǒng)確認75.5工藝文件確認75.6原輔料、包裝材料確認85.7-羥乙基脲制備工藝確認85.8亞硝化反應工藝確認85.9呋喃唑酮縮合制粗品確認 85.10精制工藝確認105.11干燥工藝確認115.12粉碎工藝確認125.13總混工藝確認125.14內(nèi)包裝工藝確認125.15外包裝工藝確認135.16成品質(zhì)量確認135.17物料平衡14工藝驗證周期1

3、4驗證結果評定與結論148、附件151.目的(md) 通過(tnggu)驗證確認呋喃唑酮生產(chǎn)工藝規(guī)程的各個化學單元反應、工藝條件以及操作能適合該產(chǎn)品的常規(guī)生產(chǎn)，并證明在使用規(guī)定(gudng)的原輔料及設備的條件下，能始終生產(chǎn)出符合呋喃唑酮質(zhì)量標準的產(chǎn)品。2.范圍 驗證方案適用于工藝規(guī)程指定的廠房、設施、設備、工藝條件，當上述條件改變時，應重新驗證。驗證過程應按本方案規(guī)定的內(nèi)容進行，因特殊原因需變更時，應填寫驗證方案變更申請及批準書（附件1），報驗證領導小組批準。3、驗證機構、職責及驗證時間安排3.1驗證工作小組成員名單組長：王根太組員：陳建軍、李海全、任瑞紅、李景榮、梁燕、郭存富、馬桂華3.2

4、職責3.2.1驗證領導小組1. 負責驗證方案的審批。2. 負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。3. 負責驗證數(shù)據(jù)及結果的審核。4. 負責驗證報告的批準。5. 負責發(fā)放驗證證書。6. 負責再驗證周期的確認。3.2.2驗證工作小組1、負責提出驗證方案負責具體實施驗證方案驗證結束后，負責匯總整理資料，寫出驗證報告3.2.3質(zhì)量監(jiān)督部1、負責監(jiān)督實施驗證方案。2、負責取樣及對樣品的檢驗。3.2.4101車間(chjin)1、負責驗證(ynzhng)方案的實施。2、負責設備(shbi)的操作。3.2.5生產(chǎn)技術部1、負責儀器、儀表、量具的校正。3.3驗證時間安排 年 月 日至 年 月

5、 日 4、有關背景材料4.1 驗證方案制定原因及依據(jù)根據(jù)GMP要求，我公司制定了工藝規(guī)程和崗位標準操作規(guī)程，為了評價其可行性和重現(xiàn)性而進行工藝驗證。依據(jù)中國藥典2010年版二部、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）、驗證管理制度、驗證工作程序、生產(chǎn)工藝驗證管理制度及再驗證管理制度，制定呋喃唑酮工藝驗證方案。4.2實施計劃驗證分三個階段進行，首先由驗證工作小組起草驗證方案，經(jīng)驗證領導小組審核，最后批準執(zhí)行。第二階段為實施階段，按驗證方案對連續(xù)生產(chǎn)的三批呋喃唑酮片進行驗證。第三階段為數(shù)據(jù)分析、總結評價階段，寫出驗證報告，經(jīng)驗證領導小組討論通過，最后下發(fā)驗證證書。4.3與生產(chǎn)有關的文件及設備4.3

6、.1工藝規(guī)程呋喃唑酮工藝規(guī)程4.3.2 相關文件文件名稱呋喃唑酮-羥乙基脲制備崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮亞硝化反應崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮縮合崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮精制溶解崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮精制結晶崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮干燥崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮粉碎崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮混合崗位標準操作規(guī)程內(nèi)包裝崗位標準操作規(guī)程外包裝崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮-羥乙基脲制備崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮亞硝化反應崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮縮合崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮精制溶解崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮精制結晶崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮干燥崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮粉碎崗位清場標準操作規(guī)程呋喃

7、唑酮混合崗位清場標準操作規(guī)程內(nèi)包裝崗位清場標準操作規(guī)程外包裝崗位清場標準操作規(guī)程搪瓷反應罐標準操作規(guī)程搪瓷反應罐維護保養(yǎng)規(guī)程不銹鋼反應罐標準操作規(guī)程不銹鋼反應罐維護保養(yǎng)規(guī)程三足離心機標準操作規(guī)程三足離心機維護保養(yǎng)規(guī)程直驅(qū)變頻無基礎離心機標準操作規(guī)程直驅(qū)變頻無基礎離心機維護保養(yǎng)規(guī)程CT-C-I型熱風循環(huán)烘箱標準操作規(guī)程CT-C-I型熱風循環(huán)烘箱維護保養(yǎng)規(guī)程100FV-32射流真空泵標準操作規(guī)程100FV-32射流真空泵維護保養(yǎng)規(guī)程30B不銹鋼吸塵粉碎機標準操作規(guī)程30B不銹鋼吸塵粉碎機維護保養(yǎng)規(guī)程4.3.3設備(shbi)主要設備名稱生產(chǎn)能力安裝位置30B不銹鋼粉碎機100-120kg/h101

8、車間潔凈區(qū)不銹鋼反應罐2000L101車間潔凈區(qū)CT-C-I型熱風循環(huán)烘箱80-90kg/次101車間潔凈區(qū)直驅(qū)變頻無基礎離心機120kg/次101車間潔凈區(qū)4.4有關驗證(ynzhng)情況工藝驗證是在生產(chǎn)(shngchn)用廠房與空氣凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、臭氧消毒驗證合格后進行的，具體為：101車間廠房設施驗證、101車間空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證、純化水系統(tǒng)驗證、101車間臭氧消毒驗證。5、驗證(ynzhng)項目、評價方法及標準5.1人員(rnyun)確認5.1.1目的：確認參加生產(chǎn)及與生產(chǎn)有關的所有人員，其培訓及健康狀況符合(fh)GMP要求。5.1.2評價方法5.1.2.1培訓：查閱培訓檔案

9、，確認是否對有關人員進行了培訓，并將檢查結果記錄于附件2。內(nèi)容包括：5.1.2.2GMP知識培訓5.1.2.3人員、物料出入潔凈區(qū)程序培訓5.1.2.4微生物基礎知識培訓5.1.2.5生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位標準操作規(guī)程及質(zhì)量控制培訓5.1.2.6設備操作、維修保養(yǎng)培訓5.1.2.7 相關清潔規(guī)程培訓5.1.2.8 安全生產(chǎn)及防火培訓5.1.3健康狀況：查閱生產(chǎn)操作人員健康檔案，考察參加生產(chǎn)操作的所有人員是否進行了健康檢查，身體是否健康。5.1.3標準參加生產(chǎn)操作的人員每年至少進行一次健康檢查，各項指標正常，身體健康，檢查時間在有效期內(nèi)；并經(jīng)相關的知識及操作技術培訓，考核合格后上崗。5.2廠房與空氣

10、凈化系統(tǒng)確認5.2.1目的確認操作間生產(chǎn)環(huán)境符合D級潔凈區(qū)標準規(guī)定要求。5.2.2評價方法5.2.2.1驗證前確認潔凈區(qū)沉降菌及塵埃(chn i)粒子數(shù)符合(fh)D級潔凈區(qū)要求(yoqi)，且監(jiān)測結果在監(jiān)測期內(nèi)。5.2.2.2溫度和相對濕度：潔凈區(qū)操作間生產(chǎn)時，檢查并記錄操作間的溫度及相對濕度，每天上午、下午各一次。5.2.2.3 操作間壓差：生產(chǎn)過程中，上、下午各檢查一次并記錄壓差表壓差數(shù)值。 并將檢查結果記錄于附件3。5.2.3標準以上各項均應符合D級潔凈區(qū)標準的要求。即：溫度1826，相對濕度4565%；不同潔凈級別的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕，潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差應大于10帕

11、；空氣中的塵埃粒子數(shù)（0.5m）應3520000個，（5m）應29000個(靜態(tài))；沉降菌數(shù)（9mm），cfu/4時，100個。浮游菌（cfu/m3）200個。表面微生物（55mm）cfu/碟50個。（動態(tài)）5.3設備確認5.3.1 目的確認主要生產(chǎn)設備符合工藝規(guī)程要求。5.3.2評價方法檢查主要設備是否符合工藝規(guī)程的要求，并將檢查結果記錄于附件6。5.3.3標準驗證結果設備符合工藝規(guī)程的要求。5.4工藝用水系統(tǒng)確認5.4.1目的確認工藝用水質(zhì)量符合工藝規(guī)程的要求。5.4.2評價方法（1）飲用水：檢查衛(wèi)生防疫部門每年一次的水質(zhì)檢測報告，確認(qurn)三批驗證所用飲用水監(jiān)測結果在監(jiān)測期內(nèi)。 純

12、化水：確認三批驗證所用純化水監(jiān)測結果(ji gu)在監(jiān)測期內(nèi)。并將檢查結果記 錄于附件(fjin)7。5.4.3標準飲用水應符合“飲用水質(zhì)量標準”；純化水應符合“純化水質(zhì)量標準”的要求。5.5工藝文件確認5.5.1目的：確認執(zhí)行的工藝文件為現(xiàn)行經(jīng)批準的文件。5.5.2評價方法檢查生產(chǎn)中所用批生產(chǎn)指令、批包裝指令、工序生產(chǎn)指令單、工藝規(guī)程、崗位標準操作規(guī)程、崗位清場標準操作規(guī)程、設備標準操作規(guī)程、設備維護保養(yǎng)規(guī)程及生產(chǎn)記錄等是否為現(xiàn)行經(jīng)批準的文件；在生產(chǎn)準備過程中，根據(jù)操作者的實際操作對照檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程中生產(chǎn)準備的操作規(guī)程是否清楚、明確和充分；審核工藝規(guī)程中關于生產(chǎn)準備的操作規(guī)程以保證其執(zhí)行過

13、程不會引起差錯或影響本批產(chǎn)品質(zhì)量。并將檢查結果記錄于附件8。5.5.3標準所有文件均為現(xiàn)行經(jīng)批準的文件，并已正確簽發(fā)；已寫入工藝規(guī)程的指令正確，簡潔易行，不易引起錯誤，能真實反映實際操作。5.6原輔料、包裝材料確認5.6.1目的確認生產(chǎn)所用原輔料、包裝材料是從合格供應商處購買的，并符合質(zhì)量標準的要求。5.6.2評價方法檢查呋喃唑酮使用的所有原輔料、包裝材料是否有供應商檔案和質(zhì)量標準，并能嚴格按質(zhì)量標準及檢驗規(guī)程進行質(zhì)量控制，并將檢查結果記錄于附件9。5.6.3標準(biozhn)所有原輔料、包裝材料均有質(zhì)量標準，并按標準進行檢驗(jinyn)，結果符合質(zhì)量標準要求。5.6.4 原輔料5.6.4

14、.1 風險(fngxin)評估 化學合成所需原輔料，同種原輔料不同產(chǎn)地和廠家標準各不相同。這就造成質(zhì)量之間的差異，從而影響中間體和成品質(zhì)量。5.6.4.2 風險控制 所需全部原輔料應固定廠家和產(chǎn)地，并且同一廠家盡量購進連續(xù)批號的原輔料。5.6.4.3 風險溝通 生產(chǎn)、質(zhì)量、供應部門應加強溝通，掌握各方面信息，從而調(diào)整或改進措施。5.6.4.4 風險審核 驗證結束后，經(jīng)過一段時間的運行，應對風險評估的效果進行審核，工藝設備有重大變更，應進行再評估、再驗證。審核頻率應建立在相應風險水平上。5.6.4.5 風險管理應貫穿整個產(chǎn)品生命周期。5.7-羥乙基脲制備工藝確認5.7.1目的確認-羥乙基脲制備過

15、程各參數(shù)符合工藝要求。5.7.2評價方法：工藝步驟關鍵工藝參數(shù)關鍵參數(shù)限度開始升溫溫度110-115保溫反應時間4小時反應結束溫度70-80純化水稀釋至256kg溫度35以下按照-羥乙基脲崗位標準操作規(guī)程、不銹鋼反應釜標準操作規(guī)程和直驅(qū)變頻無基礎離心機標準操作規(guī)程進行操作,按以下工藝參數(shù)進行控制，對于驗證過程中控制的工藝參數(shù)（如溫度、時間等）應每隔30分鐘檢查一次。精制結束后，由QA監(jiān)督員取樣送中心化驗室，按標準檢查，并將檢查結果記錄于附件。5.8亞硝化反應工藝(gngy)確認5.8.1目的(md)確認亞硝化(xio hu)反應過程各參數(shù)符合工藝要求。5.8.2評價方法：工藝步驟關鍵工藝參數(shù)關

16、鍵參數(shù)限度1#液的制備攪拌時間30分鐘2#液的制備按照亞硝化反應崗位標準操作規(guī)程、不銹鋼反應釜標準操作規(guī)程和直驅(qū)變頻無基礎離心機標準操作規(guī)程進行操作,按以下工藝參數(shù)進行控制，對于驗證過程中控制的工藝參數(shù)（如溫度、時間等）應每隔30分鐘檢查一次。精制結束后，由QA監(jiān)督員取樣送中心化驗室，按標準檢查，并結果記錄于附件.攪拌時間30分鐘具體操作滴加1#液滴加時間、溫度1.5-2小時、05升溫、攪拌20-25、10分鐘、40-45、30分鐘滴加2#液滴加時間、溫度1-1.5小時、0以下升溫、攪拌10-18、30分鐘加500kg冰塊降溫1824、加96kg鐵粉溫度14-20濾液調(diào)PHPH值1-1.5加鹽

17、酸、乙醇、活性炭溫度、攪拌20-30、30分鐘5.9呋喃唑酮縮合(suh)制粗品確認5.9.1目的(md)確認粗品制備(zhbi)過程各參數(shù)符合工藝要求。評價方法：按照縮合崗位標準操作規(guī)程、不銹鋼反應釜標準操作規(guī)程和直驅(qū)變頻無基礎離心機標準操作規(guī)程進行操作,按以下工藝參數(shù)進行控制，對于驗證過程中控制的工藝參數(shù)（如溫度、時間等）應每隔30分鐘檢查一次。精制結束后，由QA監(jiān)督員取樣送中心化驗室，按標準檢查，并將檢查結果記錄于附件10。工藝步驟關鍵工藝參數(shù)關鍵參數(shù)限度PH調(diào)節(jié)鹽酸加入量PH1-1.5開始加溫開始溫度40保溫反應保溫溫度、時間80-85、1小時結晶溫度50-55純化水洗粗品PH值PH值

18、5.5-7.05.9.3 呋喃唑酮粗品制備5.9.3. 風險評估5.9.3.1.1 粗品制備過程中，PH值應控制在1-1.5。如PH值在0.9-1之間和PH值在1.5-1.6之間為低度質(zhì)量風險，能使收率降低5%。如PH值在0.8-0.9之間和PH值在1.6-1.7之間為中度質(zhì)量風險，除影響收率外，能造成5-硝基糠醛二乙酯雜質(zhì)和乙醇中溶解物項接近高限。如PH值在0.7-0.8之間和PH值在1.7-1.8之間為高度質(zhì)量風險，除影響收率外，能造成產(chǎn)品不合格。5.9.3.1.2 粗品制備過程中，保溫反應溫度應控制在80-85。如保溫反應溫度在79-80和85-86為低度質(zhì)量風險，能使收率降低8%。如保

19、溫反應溫度在78-79和86-87為中度質(zhì)量風險，除影響收率外，能造成5-硝基糠醛二乙酯雜質(zhì)、乙醇中溶解物、殘渣項接近高限。如保溫反應溫度在77-78和87-88為高度質(zhì)量風險，能造成產(chǎn)品不合格。5.9.3.1.3 粗品制備過程中，保溫反應時間1小時。如保溫反應時間55分為低度質(zhì)量風險，能使收率降低6%。如保溫反應時間50分為中度質(zhì)量風險，能造成(zo chn)5-硝基糠醛二乙酯雜質(zhì)殘渣、含量項接近高限。如保溫反應時間45分為高度質(zhì)量風險，能造成產(chǎn)品不合格。5.9.3.1.4 粗品結晶過程中，溫度(wnd)應控制在50-55。如結晶(jijng)溫度為49-50或55-56為低度質(zhì)量風險，能造

20、成殘渣偏高。如結晶溫度為48-49或56-57為中度質(zhì)量風險，能造成殘渣接近高限。如結晶溫度為47-48或57-58為高度質(zhì)量風險，能造成不合格現(xiàn)象。5.9.3.2 風險控制 呋喃唑酮粗品制備過程中涉及到的溫度、時間、PH值應按工藝要求控制，所用儀表和測試儀器應在效驗期內(nèi)，數(shù)據(jù)應準確無誤，人員素質(zhì)和責任心應強。5.9.3.3 風險溝通生產(chǎn)、質(zhì)量、供應部門應加強溝通，掌握各方面信息，從而調(diào)整或改進措施。5.9.3.4 風險審核 驗證結束后，經(jīng)過一段時間的運行，應對風險評估的效果進行審核，工藝設備有重大變更，應進行再評估、再驗證。審核頻率應建立在相應風險水平上。5.9.3.5 風險管理應貫穿整個產(chǎn)

21、品生命周期。5.10精制工藝確認5.10.1目的確認(qurn)精制工藝溫度、時間符合工藝要求，使精制(jngzh)后的呋喃唑酮外觀(wigun)、熔點符合要求。5.10.2評價方法按照精制溶解崗位標準操作規(guī)程、精制結晶崗位標準操作規(guī)程不銹鋼反應釜標準操作規(guī)程和直驅(qū)變頻無基礎離心機標準操作規(guī)程進行操作,按以下工藝參數(shù)進行控制，對于驗證過程中控制的工藝參數(shù)（如溫度、時間等）應每隔30分鐘檢查一次。精制結束后，由QA監(jiān)督員取樣送中心化驗室，按標準檢查，并將檢查結果記錄于附件11。工藝步驟關鍵工藝參數(shù)關鍵參數(shù)限度溶解純化水加入量粗品的20倍量開始加溫開始溫度60保溫保溫溫度、時間90-95、30分鐘

22、5.10.2.1精制溶解5.10.2.2精制結晶工藝步驟關鍵工藝參數(shù)關鍵參數(shù)限度結晶溫度溫度50-55洗滌純化水溫度60-655.10.3 標準 5.10.3.1 濾液：澄清5.10.3.2 濾餅：黃色結晶，松散。5.10.4 精制溶解、結晶5.10.4.1 風險評估5.10.4.1.1 精制溶解過程中，保溫溫度90-95,。如保溫溫度在89-90為低度質(zhì)量風險，能使收率偏高，雜質(zhì)和殘渣偏高。如保溫溫度在88-89為中度質(zhì)量風險，除影響收率外，能使收率偏高，雜質(zhì)和殘渣高限。如保溫溫度在87-88為高度質(zhì)量風險，除影響收率外，能使雜質(zhì)和殘渣量不合格。如保溫溫度在95-98時，雖然產(chǎn)品合格，易造成

23、收率偏低。5.10.4.1.2 精制溶解(rngji)過程中，保溫時間為30分。如保溫時間為28-30分或30-32分為低度質(zhì)量風險，能使雜質(zhì)和殘渣偏高。如保溫時間在26-28分或32-34分為中度質(zhì)量風險，能使雜質(zhì)和殘渣高限。如保溫時間在24-26分或34-36分為高度質(zhì)量風險，會造成雜質(zhì)和殘渣不合格。5.10.4.1.3 精制(jngzh)結晶過程中，結晶溫度應降至50-55。如結晶(jijng)溫度降至49-50或55-56為低度質(zhì)量風險，能使雜質(zhì)和殘渣偏高。如結晶溫度降至48-49或56-57為中度質(zhì)量風險，能使雜質(zhì)和殘渣高限。如結晶溫度降至47-48或57-58為高度質(zhì)量風險，能使雜

24、質(zhì)和殘渣不合格。5.10.4. 風險控制 呋喃唑酮溶解和結晶過程中涉及到的溫度、時間、PH值應按工藝要求控制，所用儀表和測試儀器應在效驗期內(nèi)，數(shù)據(jù)應準確無誤，人員素質(zhì)和責任心應強。5.10.4.3 風險溝通 生產(chǎn)、質(zhì)量、供應部門應加強溝通，掌握各方面信息，從而調(diào)整或改進措施。5.10.4.4 風險審核 驗證結束后，經(jīng)過一段時間的運行，應對風險評估的效果進行審核，工藝設備有重大變更，應進行再評估、再驗證。審核頻率應建立在相應風險水平上。5.10.4.5 風險管理應貫穿整個產(chǎn)品生命周期。5.11干燥工藝確認5.11.1目的確認呋喃唑酮工藝規(guī)程中的干燥工藝，確定干燥時間及干燥溫度。5.11.2評價方

25、法干燥：將呋喃唑酮濕品均勻攤入烘盤，按操作規(guī)程進行操作，并嚴格控制工藝參數(shù)（溫度80-90、干燥時間6-8小時）。每2小時翻料1次，干燥結束后，由QA監(jiān)督員在不同的部位取5個樣品，送中心化驗室，作水分檢查，作性狀檢查，結果應符合標準規(guī)定，并將檢查結果記錄于附件12。5.11.3標準5.11.3.1 性狀：本品應為黃色粉末或結晶性末；無臭，初無味后微苦。5.11.3.2 各樣品水分均應不超過0.4%，RSD2.0%。5.11.4 干燥5.11.4.1 風險評估 干燥溫度(wnd)應控制在80-90，干燥時間(shjin)6-8小時。如干燥溫度78-80，易造成(zo chn)烘干時間延長為低度質(zhì)

26、量風險，會造成干燥失重偏高。如干燥溫度76-78，易造成烘干時間延長為中度質(zhì)量風險，會造成干燥失重接近高限。如干燥溫度74-76，易造成烘干時間延長為高度質(zhì)量風險，會造成干燥失重不合格。如干燥溫度90-93為中度質(zhì)量風險，會造成乙醇中溶解物、殘渣項接近高限。如干燥溫度95以上為高度質(zhì)量風險，會造成性狀、雜質(zhì)、殘渣、含量項不合格。5.11.4.2 風險控制成品干燥涉及到的溫度應按工藝要求控制，所用儀表應在效驗期內(nèi)，數(shù)據(jù)應準確無誤，人員素質(zhì)和責任心應強。5.11.4.3 風險溝通生產(chǎn)、質(zhì)量、供應部門應加強溝通，掌握各方面信息，從而調(diào)整或改進措施。5.11.4.4 風險審核驗證結束后，經(jīng)過一段時間的

27、運行，應對風險評估的效果進行審核，工藝設備有重大變更，應進行再評估、再驗證。審核頻率應建立在相應風險水平上。5.11.4.5 風險管理應貫穿整個產(chǎn)品生命周期。5.12粉碎工藝確認5.12.1目的評價呋喃唑酮工藝規(guī)程中粉碎工藝的合理性。5.12.2評價方法將每小批干燥的原料用粉碎機分別粉碎后（要求細度80目），稱重，計算收率；并進行色點檢查；結果應符合標準規(guī)定，并將檢查結果記錄于附件13。5.12.3標準5.12.3.1 色 點：取物料20g，置白紙上，攤開壓平成10cm2，應無明顯色點，翻動平壓三次，累計色點數(shù)5個。5.12.3.2 各樣品的含量均大于97.2-102.8%，且相對標準偏差不得

28、超過2.0%。5.13總混工藝確認5.13.1目的評價呋喃唑酮工藝規(guī)程中總混工藝的合理性。5.13.2 評價方法將同批號2個亞批粉碎的原料加入V型高效混合機中混合后，由QA監(jiān)督員在不同的部位取5個樣品，送中心化驗室，作含量分析。并將檢查結果記錄于附件14。5.14內(nèi)包裝工藝(gngy)確認5.14.1目的(md)評價(pngji)內(nèi)包裝操作的穩(wěn)定性。5.14.2評價方法：按照內(nèi)包裝崗位標準操作規(guī)程進行操作。在線檢查，25/袋，內(nèi)包 數(shù)量準確，封口嚴密；內(nèi)包裝材料符合規(guī)定，并將檢查結果記錄于附件15。5.14.3標準目檢：25/袋，內(nèi)包數(shù)量準確，封口嚴密；內(nèi)包裝材料符合規(guī)定。5.15外包裝工藝確

29、認5.15.1目的評價外包裝操作的穩(wěn)定性。5.15.2評價方法按照外包裝崗位標準操作規(guī)程進行操作。在線檢查，外觀清潔，標簽印字正確、清晰、不得有涂拭現(xiàn)象，標簽粘貼牢固。標簽平衡為100%，并將檢查結果記錄于附件16。5.15.3標準包材噴印內(nèi)容正確、清晰，標簽粘貼牢固，標簽平衡為100%。5.16成品質(zhì)量確認5.16.1目的對產(chǎn)品質(zhì)量進行最終評價。5.16.2評價方法對連續(xù)3批工藝驗證的生產(chǎn)記錄、檢驗及監(jiān)控記錄進行分析評價，并將檢查結果記錄于附件17。5.16.3標準 5.16.3.1 性狀：本品應為黃色粉末或結晶性末；無臭，初無味后微苦。5.16.3.2 鑒別：應呈正反應。5.16.3.3

30、酸度：PH值應為5.5-7.05.16.3.4 乙醇中溶解物：遺留殘渣應不得過0.5%。5.16.3.5 5-硝基糠醛二乙酸酯：應符合規(guī)定。5.16.3.6 干燥(gnzo)失重：減失重量應不得過0.4%5.16.3.7 熾灼殘渣(cn zh)：應不得過0.2%。5.16.3.8 微生物限度：細菌(xjn)數(shù)應不得過800cfu/g；霉菌和酵母菌數(shù)應不得過80cfu/g；大腸埃希菌不得檢出。5.16.3.9 含量測定：本品按干燥品計算，含C8H7N3O5應為97.2%-102.8%。5.16.3.10 記錄真實、完整，成品檢驗結果符合呋喃唑酮成品內(nèi)控質(zhì)量標準規(guī)定，監(jiān)控記錄完整，監(jiān)控項目均符合要

31、求。5.17物料平衡5.17.1目的評價呋喃唑酮工藝規(guī)程中的物料平衡控制。5.17.2評價方法審核物料平衡表，并將檢查結果記錄于附件18。5.17.3標準物料平衡應達到工藝規(guī)程規(guī)定要求。6.工藝驗證周期 根據(jù)工藝驗證情況，擬定再驗證周期（附件19），由驗證領導小組審核批準。7.驗證結果評定與結論 驗證工作小組負責收集各項驗證記錄，根據(jù)驗證、試驗結果起草驗證報告，報驗證領導小組。 驗證領導小組負責對驗證結果進行綜合評審，做出驗證結論（附件20），發(fā)放驗證證書（附件20），確認再驗證周期，對驗證結果的評審應包括：（1）驗證試驗是否有遺漏？驗證記錄是否完整？（2）驗證過程中驗證方案有無(yu w)修

32、改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準？（3）驗證試驗結果是否符合標準要求？偏差(pinch)及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？（4）生產(chǎn)(shngchn)工藝是否穩(wěn)定？按此工藝生產(chǎn)能否得到質(zhì)量均一、穩(wěn)定的產(chǎn)品？（5）有無需要改進的設備、生產(chǎn)條件、操作步驟？（6）生產(chǎn)過程中有無需要增加的檢測、控制項目？（7）工藝規(guī)程及相關的SOP是否有需修改的條款？（8）相應的批生產(chǎn)記錄是否需修改？8、附件驗證方案名 稱呋喃唑酮工藝驗證驗證方案編 號TS-YZ442-00修改內(nèi)容修改原因及依據(jù)修改后方案驗證領導小組審批 驗證領導小組_ 年 月 日附件(fjin)1 驗證方案(fng n)修改申請及批

33、準書附件(fjin)2 崗位操作人員確認姓名崗位體檢結果合格“”；不合格“”是否在規(guī)定期間是“”否“”培訓考核合格“”；不合格“”評價符合要求不符合要求評價 檢查人： 年 月 日確認生產(chǎn)技術部 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部 年 月 日驗證領導小組 年 月 日附件(fjin)3 廠房(chngfng)與空氣凈化系統(tǒng)確認（一）名 稱潔凈區(qū)潔凈指標驗證結果101車間廠房設施D級101車間空調(diào)凈化系統(tǒng)塵埃粒子數(shù)（0.5m）應3520000個，（5m）應29000個(靜態(tài))；沉降菌數(shù)（9mm），cfu/4時，100個。浮游菌（cfu/m3）200個。表面微生物（55mm）cfu/碟50個。（動態(tài)）塵埃粒子數(shù)和沉

34、降菌監(jiān)測記錄評價 檢查人： 年 月 日 確認生產(chǎn)技術部_ 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部_年 月 日驗證領導小組_年 月 日附件(fjin)4廠房(chngfng)與空氣凈化系統(tǒng)確認（二）項目標準日期操作間上午下午結論溫度（）相對濕度（%）溫度（）相對濕度（%）溫度： 18-26相對濕度：45-65%評價 檢查人： 年 月 日確認生產(chǎn)技術部_ 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部_年 月 日驗證領導小組_年 月 日附件(fjin)5廠房與空氣凈化系統(tǒng)(xtng)確認（三）項目標準日期操作間上午下午結果判定壓差(pa)壓差(pa)壓差：不同潔凈級別的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕，潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差應大于10帕。評

35、價 檢查人： 年 月 日確認生產(chǎn)技術部_ 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部_年 月 日驗證領導小組_年 月 日附件(fjin)6 主要設備(shbi)確認設備名稱安裝位置結 果101車間臭氧消毒101車間空調(diào)間2000升搪瓷反應釜101車間一般區(qū)Ss-1000型三足式離心機101車間一般區(qū)30B萬能粉碎機組101車間潔凈區(qū)不銹鋼反應罐101車間潔凈區(qū)CT-C-I型熱風循環(huán)烘箱101車間潔凈區(qū)直驅(qū)變頻無基礎離心機101車間潔凈區(qū)VH-0.5型高效混合機101車間潔凈區(qū)評價 檢查人： 年 月 日確認生產(chǎn)技術部_ 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部_年 月 日驗證領導小組_年 月 日附件(fjin)7工藝(gngy)用水系統(tǒng)

36、確認名 稱項目標準驗證結果101車間純化水系統(tǒng)純化水應符合標準飲用水飲用水應符合標準各用水點檢測記錄評價 檢查人： 年 月 日 確認生產(chǎn)技術部 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部 年 月 日驗證領導小組 年 月 日附件(fjin)8 文件(wnjin)確認文件名稱是否為現(xiàn)行文件是“”；否“”批生產(chǎn)指令批包裝指令工序生產(chǎn)指令單生產(chǎn)記錄呋喃唑酮-羥乙基脲制備崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮亞硝化反應崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮縮合崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮精制溶解崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮精制結晶崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮干燥崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮粉碎、總混崗位標準操作規(guī)程內(nèi)包裝崗位標準操作規(guī)程外包裝崗位標準操作規(guī)程呋喃唑酮-

37、羥乙基脲制備崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮亞硝化反應崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮縮合崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮精制溶解崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮精制結晶崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮干燥崗位清場標準操作規(guī)程呋喃唑酮粉碎、總混崗位清場標準操作規(guī)程內(nèi)包裝崗位清場標準操作規(guī)程外包裝崗位清場標準操作規(guī)程搪瓷反應罐標準操作規(guī)程搪瓷反應罐維護保養(yǎng)規(guī)程不銹鋼反應罐標準操作規(guī)程不銹鋼反應罐維護保養(yǎng)規(guī)程三足離心機標準操作規(guī)程三足離心機維護保養(yǎng)規(guī)程直驅(qū)變頻無基礎離心機標準操作規(guī)程直驅(qū)變頻無基礎離心機維護保養(yǎng)規(guī)程CT-C-I型熱風循環(huán)烘箱標準操作規(guī)程CT-C-I型熱風循環(huán)烘箱維護保養(yǎng)規(guī)程RPP-65-360射流真空

38、泵標準操作規(guī)程RPP-65-360射流真空泵維護保養(yǎng)規(guī)程30B不銹鋼吸塵粉碎機標準操作規(guī)程30B不銹鋼吸塵粉碎機維護保養(yǎng)規(guī)程CCS-L連續(xù)式噴碼機標準操作規(guī)程CCS-L連續(xù)式噴碼機維護保養(yǎng)規(guī)程評價檢查人： 年 月 日確認生產(chǎn)技術部_年月日質(zhì)量監(jiān)督部_年月日驗證領導小組_年月日附件(fjin)9 原輔料、包裝材料確認(qurn)物料名稱批 號執(zhí)行標準供貨單位結果乙醇胺尿素亞硝酸鈉冰塊活性炭5-硝基糠醛二乙酯鹽酸EDTA-2Na乙醇純化水飲用水標簽聚乙烯膜袋包 裝 桶評價檢查人： 年 月 日確認生產(chǎn)技術部_年月日質(zhì)量監(jiān)督部_年月日驗證領導小組_年月日附件(fjin)10-羥乙基脲制備(zhbi)工

39、藝(gngy)確認檢查項目標準檢查結果批 號開始升溫110-115保溫反應4小時反應結束70-80純化水稀釋至256kg35以下評價 檢查人： 年 月 日確認 生產(chǎn)技術部 年月日質(zhì)量監(jiān)督部 年月日驗證領導小組 年月日附件(fjin)11 亞硝化(xio hu)反應工藝確認工藝步驟關鍵工藝參數(shù)關鍵參數(shù)限度檢查結果批 號1#液的制備攪拌時間30分鐘2#液的制備攪拌時間30分鐘具體操作滴加1#液滴加時間、溫度1.5-2小時、05升溫、攪拌20-25、10分鐘、40-45、30分鐘滴加2#液滴加時間、溫度1-1.5小時、0以下升溫、攪拌10-18、30分鐘加500kg冰塊降溫1824、加96kg鐵粉溫

40、度14-20濾液調(diào)PHPH值1-1.5加鹽酸、乙醇、活性炭溫度、攪拌20-30、30分鐘評價 檢查人： 年 月 日確認 生產(chǎn)技術部 年月日質(zhì)量監(jiān)督部 年月日驗證領導小組 年月日附件(fjin)12縮合(suh)制粗品工藝確認檢查項目標準檢查結果批 號PHPH1-1.5開始溫度40保溫度、時間80-85、1小時結晶溫度50-55純化水粗品要求PHPH5.5-7.0評價 檢查人： 年 月 日確認 生產(chǎn)技術部 年月日質(zhì)量監(jiān)督部 年月日驗證領導小組 年月日附件(fjin)13精制(jngzh)工藝確認檢查項目標準檢查結果批 號精制溶解溶解加入純化水量為粗品的20倍開始溫度60保溫溫度、時間90-95、

41、30分鐘精制結晶冷卻溫度50-55洗滌純化水溫度60-65評價 檢查人： 年 月 日確認 生產(chǎn)技術部 年月日質(zhì)量監(jiān)督部 年月日驗證領導小組 年月日附件(fjin)14干燥工藝(gngy)確認批號項目及標準檢驗結果結 論黃色粉末或結晶性粉末；無臭；初無味后微苦。各樣品水分均應不超過0.4%，RSD2.0%。黃色粉末或結晶性粉末；無臭；初無味后微苦。各樣品水分均應不超過0.4%，RSD2.0%。黃色粉末或結晶性粉末；無臭；初無味后微苦。各樣品水分均應不超過0.4%，RSD2.0%。評價檢查人： 年 月 日確認生產(chǎn)技術部 年月日質(zhì)量監(jiān)督部 年月日驗證領導小組 年月日附件(fjin)15粉碎(fn s

42、u)工藝確認批號項目標準檢驗結果結 論細度80目色點累計色點數(shù)5個、細度80目色點累計色點數(shù)5個、80目細度80目色點累計色點數(shù)5個、80目評價檢查人：年 月 日 確認生產(chǎn)技術部 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部 年 月 日驗證領導小組 年 月 日附件(fjin)16總混工藝(gngy)確認批號項目標準檢驗結果結 論含量（%）97.2-102.8%RSD2.0%含量（%）97.2-102.8%RSD2.0%含量（%）97.2-102.8%RSD2.0%評價檢查人：年 月 日 確認生產(chǎn)技術部 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部 年 月 日驗證領導小組 年 月 日附件(fjin)17 內(nèi)包裝工藝(gngy)確認批號項目及標

43、準檢查結果結 論內(nèi)包數(shù)量準確封口嚴密內(nèi)包裝材料符合規(guī)定內(nèi)包數(shù)量準確封口嚴密內(nèi)包裝材料符合規(guī)定內(nèi)包數(shù)量準確封口嚴密內(nèi)包裝材料符合規(guī)定評價檢查人： 年月日確認生產(chǎn)技術部 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部 年 月 日驗證領導小組 年 月 日附件(fjin)18外包裝工藝(gngy)確認批號項目及標準檢驗結果結論包材噴印內(nèi)容正確、清晰標簽粘貼牢固標簽平衡率100% 包材噴印內(nèi)容正確、清晰標簽粘貼牢固標簽平衡率100% 包材噴印內(nèi)容正確、清晰標簽粘貼牢固標簽平衡率100% 評價 檢查人： 年 月 日 確認 生產(chǎn)技術部 年 月 日質(zhì)量監(jiān)督部 年 月 日 驗證領導小組 年 月 日附件(fjin)19成品(chngpn)質(zhì)量確認批號項目標準性狀：本品應為黃色粉末或結晶性末；無臭，初無味后微苦。酸度：PH值應為5.5-7.0鑒別：應呈正反應檢查：乙醇中溶解物：遺留殘渣應不得過0.5%。5-硝基糠醛二乙酸酯：應符合規(guī)定。干燥失重：減失重量應不得過0.4%熾灼殘渣：應不得過0.2%重金屬：應符合規(guī)定微生物限度：細菌數(shù)：800cfu/g霉菌和酵母菌數(shù)：80cfu/g大腸埃希菌：不得檢出 含量測定：本品按干燥品計算，