學(xué)習(xí)自免肝指南課件

1、學(xué)習(xí)自身免疫性肝病臨床指南薄曉通 2016.08劉景明，男，38歲，上腹痛8小時(shí)入院 住院號(hào) 590523既往2年前膽囊切除術(shù)、脂肪肝史體查: 皮膚鞏膜黃染，余(-)肝功能：TBil 120mol/L, Dbil 114mol/L, ALT 52U/L, AST 17U/L ALP 170U/L, GGT 151U/L甲乙丙戊型肝炎病毒學(xué)陰性肝吸蟲抗體陰性MRCP、CT未見明顯異常自身免疫性肝病組合病例1M2-3E弱陽(yáng)性LKM陰性LC-1陰性AMA-M2弱陽(yáng)性Sp100陰性SLA/LP陰性Ro-52陰性PML陰性gp210陰性陳東紅，男，29歲，反復(fù)右上腹痛半年入院 住院號(hào) 590082既往血

2、小板偏低半年體查: 皮膚鞏膜黃染，余(-)肝功能：TBil 152mol/L, Dbil 142mol/L, ALT 341U/L, AST 135U/L ALP 238U/L, GGT 309U/L甲乙丙型肝炎病毒學(xué)陰性, HEV-IgG陽(yáng)性,肝吸蟲抗體弱陽(yáng)性CT：肝硬化；肝內(nèi)膽管擴(kuò)張MRCP：肝硬化；肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張；膽囊多發(fā)結(jié)石ERCP：膽總管中段狹窄：炎性狹窄可能性大自身免疫性肝病組合病例2M2-3E弱陽(yáng)性LKM陰性LC-1陽(yáng)性AMA-M2弱陽(yáng)性Sp100陰性SLA/LP陽(yáng)性Ro-52陰性PML陰性gp210陽(yáng)性自身免疫性肝病AIHPBCPSC終末期肝病AIH定義自身免疫性肝炎(AIH

3、)是一種由針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽(yáng)性、高免疫球蛋白G和/或-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)如不治療?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭。臨床表現(xiàn)多樣，一般表現(xiàn)為慢性、隱匿起病，但也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至引起急性肝功能衰竭PBC定義原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)原名原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環(huán)境等因素相互作用所導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和瘙癢其病理特點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展至肝硬化血清抗線粒體抗體AMA陽(yáng)性，特別是AMA-M2亞

4、型陽(yáng)性對(duì)本病診斷具有很高的敏感性和特異性目前，熊去氧膽酸(UDCA)仍是唯一安全有效藥物PSC定義原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種以特發(fā)性肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化導(dǎo)致多灶性膽管狹窄為特征、慢性膽汁淤積病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性肝病上述膽道改變用目前可查的任何繼發(fā)因素都無(wú)法予以解釋，故需與繼發(fā)性硬化性膽管炎相鑒別發(fā)病隱匿，患者早期常無(wú)典型病情進(jìn)行性加重可導(dǎo)致反復(fù)膽道梗阻和膽管炎癥，最終可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭流行病學(xué)自身免疫性肝病的流行病學(xué)特點(diǎn)AIHPBCPSC(/10萬(wàn)人)AIHPBCPSC自身免疫性肝病性別的流行病學(xué)特點(diǎn)AIHPBCPSC自身免疫性肝病性別的流行病學(xué)特點(diǎn)中老年女性可發(fā)病于任

5、何年齡，發(fā)病年齡高峰約為40歲合并UC者診斷時(shí)年齡更輕可發(fā)生于任何年齡，但大部分大于40歲臨床表現(xiàn)AIH臨床表現(xiàn)起病隱匿，一般表現(xiàn)為慢性肝病1/3AIH在診斷時(shí)已有肝硬化PBC的臨床表現(xiàn)乏力：常見瘙癢：常見門靜脈高壓：可早于肝硬化出現(xiàn)膽汁淤積：骨病,脂溶性維生素缺乏,高脂血癥其他自身免疫性疾病表現(xiàn)：干燥綜合征最常見PSC臨床表現(xiàn)PSC患者臨床表現(xiàn)多樣，可起病隱匿，15-55無(wú)癥狀體檢時(shí)因發(fā)現(xiàn)ALP升高而診斷因IBD進(jìn)行肝功能篩查時(shí)診斷出現(xiàn)慢性膽汁淤積者大多數(shù)已有膽道狹窄或肝硬化乏力、體重減輕、瘙癢、黃疸、發(fā)熱、右上腹痛、肝脾大超過(guò)50%的PSC患者在出現(xiàn)臨床癥狀后的10-15年可因膽道梗阻、膽

6、管炎、繼發(fā)膽汁性肝硬化、肝膽管惡性腫瘤自身抗體自身免疫性肝病的自身抗體特異性陽(yáng)性率備注AIHANA抗核抗體70-80%ASMA抗平滑肌抗體20-30%抗-SLA/LP抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體100%6%提示預(yù)后不佳抗LKM-1抗肝腎微粒體抗體-1型3-4%LC-1抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1 型3-4%pANCA核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體2%ASGPR抗去唾液酸糖蛋白受體抗體PBCAMA抗線粒體抗體PBC特異性指標(biāo)AMA-M2抗線粒體抗體M2亞型98%95%PBC特異性指標(biāo)ANA抗核抗體-50%AMA陰性時(shí)重要標(biāo)志抗Sp100抗可溶性酸性磷酸化核蛋白抗體較特異抗Gp210抗核膜糖蛋白抗體較特異抗P

7、62抗P62較特異LBR抗核板素B受體較特異M2-E3抗三聯(lián)體抗體好于M2PML抗前髓白血病細(xì)胞抗體PSCPSC特異性自身抗體目前尚未發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝病的自身抗體AIH的自身抗體ANA 抗核抗體ASMA 抗平滑肌抗體抗-SLA/LP 抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體抗LKM-1 抗肝腎微粒體抗體-1型LC-1 抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型AIH-1AIH-210%的AIH 患者常規(guī)自身抗體檢測(cè)呈陰性常血清IgG水平升高幅度較小甚至正常治療方案及療效同典型AIH90%(+)10%(-)AIH的自身抗體PBC的自身抗體AMA是診斷PBC的特異性指標(biāo)尤其是AMA-M2亞型的陽(yáng)性率為90-9550%的PBC患者

8、ANA陽(yáng)性，在AMA呈陰性時(shí)可作為診斷的另一重要標(biāo)志對(duì)PBC較特異的ANA包括：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受體抗GP210抗體及抗Sp100抗體對(duì)PBC診斷有高度特異性，但敏感性低肝組織學(xué)檢查AIH非常重要，建議所有AIH的患者盡可能行肝活檢PBCAMA(+)肝活檢非必須AMA( -)需肝活檢才能確診PSC肝活檢非必需但可以評(píng)估疾病的活動(dòng)度和分期，還可用于協(xié)助判斷是否重疊其他疾病如AIH對(duì)于診斷膽道影像學(xué)無(wú)異常的小膽管型PSC是必需的三種自身免疫性肝病的肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查對(duì)AIH的診斷和治療非常重要建議所有擬診AIH的患者盡可能行肝組織學(xué)檢查可明確診斷、精確評(píng)價(jià)肝病

9、分級(jí)和分期肝組織學(xué)檢查對(duì)AIH的意義肝組織學(xué)檢查對(duì)AIH診斷的意義可明確診斷、精確評(píng)價(jià)肝病分級(jí)和分期自身抗體陰性患者肝組織學(xué)檢查可能是確診的唯一依據(jù) 與其他肝病鑒別明確有無(wú)與其他自身免疫性肝病的重疊存在肝組織學(xué)檢查對(duì)AIH治療的意義存在中度以上界面性肝炎是治療的重要指征可協(xié)助判斷合適的停藥時(shí)機(jī)肝組織學(xué)緩解可能是治療的重要目標(biāo)AIH的肝組織學(xué)檢查界面性肝炎淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變穿入現(xiàn)象小葉中央壞死AIH的肝組織學(xué)檢查界面性肝炎分為輕中重度AIH的肝組織學(xué)檢查淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)AIH的肝組織學(xué)檢查肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變AIH的肝組織學(xué)檢查穿入現(xiàn)象AIH的肝組織學(xué)檢查小葉中央壞

10、死PBC的肝組織學(xué)檢查AMA(+)且臨床表現(xiàn)、生化檢查典型者：肝活檢非必須AMA(-)：需肝穿刺除外AIH、非酒精性脂肪性肝炎肝組織病理學(xué)檢查有助于疾病分期和預(yù)后判斷PBC的肝組織學(xué)檢查PBC的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)3ULN IgG1.5ULN急性重癥輕微炎癥活動(dòng)+老年立即啟動(dòng)治療ALT 和(或) AST10ULN伴INR1.5轉(zhuǎn)氨酶3ULNIgG 1.5ULN組織學(xué)提示急性或重癥橋接性壞死多小葉壞死塌陷性壞死中央靜脈周圍炎中度重度界面性肝炎立即啟動(dòng)治療觀察/權(quán)衡利弊輕度界面性肝炎+老年輕度界面性肝炎+年輕觀察/權(quán)衡利弊酌情啟動(dòng)治療中度50% 門管區(qū)/纖維間隔破壞局部或少數(shù)門管區(qū)破壞AIH的治療方

11、案潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療(首選)潑尼松(龍)單藥治療其他替代藥物(布地奈德;二線治療方案目前已有應(yīng)用嗎替麥考酚酯(MMF) 、環(huán)孢素A、他克莫司、6 -巰基嘌呤、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子等治療難治性AIH 的報(bào)道)潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療潑尼松(龍)單藥治療和聯(lián)合治療在初治和復(fù)發(fā)的誘導(dǎo)緩解中均有效而維持治療中聯(lián)合治療或硫唑嘌呤單藥治療的療效優(yōu)于潑尼松(龍)單藥治療顯著減少潑尼松(龍) 劑量及其不良反應(yīng)潑尼松(龍)和硫唑嘌呤聯(lián)合治療30mg/d 1周20mg/d 2周15mg/d 4周5ULN TBil水平34.2mol /L)早期足量靜脈使用甘草酸制劑及時(shí)短期大劑量糖皮質(zhì)激素，但

12、比一般AIH更容易產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素抵抗急性起病AIH患者對(duì)激素的反應(yīng)與預(yù)后密切相關(guān)必須進(jìn)行終末期肝病模型(MELD)評(píng)分評(píng)估肝移植預(yù)后差的標(biāo)志激素治療2周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)沒(méi)有出現(xiàn)改善組織學(xué)上出現(xiàn)肝臟多小葉壞死的急性AIH 患者高TBil血癥沒(méi)有改善甚至加重者病死率極高，甚至達(dá)100%特殊類型AIH-合并病毒性肝炎容易誤診合并HBV先核苷酸類似物，再免疫抑制治療(but when?)合并HCV先免疫抑制治療，獲得生物化學(xué)緩解后再考慮使用長(zhǎng)效干擾素 +利巴韋林抗病毒直接抗病毒藥物：小分子抗病毒藥物和激素可同時(shí)使用特殊類型AIH-AIH相關(guān)肝硬化1/3AIH在診斷時(shí)已有肝硬化活動(dòng)性肝硬化患者仍有免疫抑

13、制治療的指征糖皮質(zhì)激素單藥治療為宜，但要減量注意激素不良反應(yīng)評(píng)估肝移植AIH治療后復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)定義：轉(zhuǎn)氨酶3ULN，伴血清IgG 和( 或) -球蛋白水平不同程度的升高停藥后復(fù)發(fā)是AIH 的臨床特點(diǎn)之一AIH緩解至少2年者在停藥1年后復(fù)發(fā)概率(%)AIH治療后復(fù)發(fā)治療停藥后初次復(fù)發(fā):再次以初始治療的劑量給予潑尼松(龍) 和硫唑嘌呤聯(lián)合治療，逐漸減量甚至停藥并以硫唑嘌呤(50-75mg/d)維持治療硫唑嘌呤不能耐受者可小劑量潑尼松(龍) (10mg/d) 或與MMF 聯(lián)合長(zhǎng)期維持治療2次以上復(fù)發(fā)者建議以最小劑量長(zhǎng)期維持治療PBC的治療UDCA：唯一推薦治療PBC的藥物UDCA可改善PBC患者的生化指

14、標(biāo)對(duì)UDCA有應(yīng)答者的生存期與健康人相似UCDA不良反應(yīng)少UDCA應(yīng)長(zhǎng)期服用PBC的治療UDCA：唯一推薦治療PBC的藥物UDCA可改善PBC患者的生化指標(biāo)對(duì)UDCA有應(yīng)答者的生存期與健康人相似UCDA不良反應(yīng)少UDCA應(yīng)長(zhǎng)期服用推薦劑量:13-15mgkg-1d-1，分次/1次頓服如：對(duì)于60kg患者：780-900mgkg-1d-1PBC的治療對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC的治療應(yīng)答評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：多種標(biāo)準(zhǔn)巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1年后，ALP3ULN，AST2ULN，膽紅素17.1mol/L巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1年后，ALP及AST1.5ULN，總膽紅素正常PBC全球評(píng)分(GLOBE score)目前尚無(wú)統(tǒng)一治療方案：UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、奧貝膽酸？肝移植是終末期PBC唯一有效治療，指征與其他肝病相似PBC的治療-癥狀/并發(fā)癥瘙癢治療：消膽胺(考來(lái)烯胺,降脂1號(hào)樹脂),需與UDCA間隔4h乏力：無(wú)特異性藥物骨質(zhì)疏松：所有患者須防治骨質(zhì)疏松,補(bǔ)充鈣及維生素D根據(jù)病情補(bǔ)充維生素AEK干燥綜合征：所有患者必須評(píng)估本病甲狀腺疾?。核谢颊唔毐O(jiān)測(cè)甲功門靜脈高壓癥：同其他門脈高壓PSC治療-UCDA尚無(wú)特效藥物經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用UCDA小劑量： 10-15mgkg-1d-1不改善死亡率、肝移植率、膽管癌發(fā)生率中等劑量：13-15mgkg-1d-1最好？高劑量：2