我院癌痛患者超說(shuō)明書(shū)用藥分析

1、我院癌痛患者超說(shuō)明書(shū)用藥分析 戎佩佩（武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部 武漢430060）摘要：目的：分析我院癌痛患者超說(shuō)明書(shū)用藥的合理性，為臨床合理用藥提供依據(jù)，并進(jìn)一步規(guī)范我院超說(shuō)明書(shū)用藥行為。方法：隨機(jī)抽取2016年上半年300份癌痛患者的住院病歷，通過(guò)查閱藥品說(shuō)明書(shū)、臨床診療指南、文獻(xiàn)等對(duì)其中超說(shuō)明書(shū)用藥的合理性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。結(jié)果：我院癌痛患者超說(shuō)明書(shū)用藥類型包括超適應(yīng)癥用藥、超適應(yīng)人群用藥、超給藥途徑用藥、超給藥間隔用藥等，部分有國(guó)內(nèi)外指南推薦，有高證據(jù)級(jí)別文獻(xiàn)支持或理論依據(jù)支持。結(jié)論：我院癌痛患者超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象較為普遍，且基本合理，我院應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為，以提高臨床合理用藥水平。

2、關(guān)鍵詞：癌痛；超說(shuō)明書(shū)用藥Analysis of off-label drug use in cancer pain in our hospitalRong Peipei (Department of Pharmacy, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)Abstract: Objective: To analyze the rationality of off-label drug use in cancer pain patient to provide scientific basis for clinica

3、l rational drug use and further regulate the off-label drug use in our hospital. Methods: A random sample of 300 recent cases selected from our hospital was analyzed and evaluated by searching cancer pain guidelines and literatures. Results: The off-label drug use in cancer pain in our hospital incl

4、udes off-label indication, off-label administration, off-label population and so on. Most of them were recommended by domestic and overseas guidelines, or based on high-level evidence or pharmacologic theory. Results: The off-label drug use in cancer pain in our hospital is basically rational, our h

5、ospital need to further standardize the management of off-label use in order to improve the level of rational use of drugs.癌癥患者30%50%伴有不同程度的疼痛。約15%的早期癌癥患者伴有疼痛，60%90%的晚期患者合并疼痛。其中50%以上患者的疼痛程度為中至重度，30%為劇烈至難以忍受的疼痛1。在抗癌治療中，還有部分患者可因治療引起疼痛。癌痛作為成為影響癌癥患者生活質(zhì)量的首要問(wèn)題目前已受到廣泛重視。世界衛(wèi)生組織于上世紀(jì)80年代開(kāi)始推廣“癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則”，旨在全球

6、普及止痛觀念和規(guī)范止痛方案，我國(guó)原衛(wèi)生部也于2011年推動(dòng)了“癌痛規(guī)范化治療示范病房”評(píng)審工作，提高了國(guó)內(nèi)癌痛治療水平。筆者在臨床實(shí)踐過(guò)程中，觀察到癌痛治療中不可避免地存在超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象，為了分析其科學(xué)性及合理性，筆者進(jìn)行了調(diào)查分析，結(jié)果如下：1資料與方法1.1資料來(lái)源采用回顧性調(diào)查方法，利用醫(yī)院病案質(zhì)控管理系統(tǒng)隨機(jī)抽查我院2016年上半年腫瘤內(nèi)科共4個(gè)病區(qū)癌痛患者病歷資料共300份。涉及的病種主要有：乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、肺癌、膠質(zhì)瘤、頭頸部腫瘤、鼻咽癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胰腺癌等。涉及的藥品主要有：鹽酸嗎啡注射液、硫酸嗎啡片、鹽酸嗎啡緩釋片、硫酸嗎

7、啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼、磷酸可待因片、氨酚羥考酮片、氟比洛芬酯注射液、雙氯芬酸鈉緩釋片、塞來(lái)昔布膠囊、布洛芬緩釋膠囊、鹽酸阿米替林片、普瑞巴林膠囊、加巴噴丁膠囊、卡馬西平片等。涉及超說(shuō)明書(shū)用藥的類型主要有：超適應(yīng)癥用藥、超適應(yīng)人群用藥、超給藥途徑用藥、超給藥間隔用藥等。1.2 方法本文以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)為依據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析所抽取的病歷，與相關(guān)藥品的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行對(duì)照，整理出超說(shuō)明書(shū)使用的藥品，查詢國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南，包括：NCCN成人癌痛臨床實(shí)踐指南（2016）、EAPC阿片類藥物治療癌痛指南（2012）、衛(wèi)生部癌癥疼痛診療規(guī)范（2011）、WHO兒童慢性疼痛指南

8、（2012）等。并根據(jù)實(shí)際情況，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道和藥代動(dòng)力學(xué)理論對(duì)用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。2 結(jié)果2.1 超說(shuō)明書(shū)用藥的藥品情況根據(jù)所抽取的病歷，羅列出用于癌痛的藥品，并對(duì)照說(shuō)明書(shū)，將超說(shuō)明書(shū)用法進(jìn)行分類，藥品名稱、超說(shuō)明書(shū)用藥類型、說(shuō)明書(shū)用法及現(xiàn)用法見(jiàn)表1.表1 超說(shuō)明書(shū)藥品、超說(shuō)明書(shū)用藥類型、說(shuō)明書(shū)用法及現(xiàn)用法藥品名稱超說(shuō)明書(shū)用藥類型說(shuō)明書(shū)用法臨床實(shí)際用法臨床實(shí)際用法鹽酸嗎啡注射液超說(shuō)明書(shū)給藥途徑皮下注射；靜脈注射；硬膜外給藥；蛛網(wǎng)膜下腔給藥肌肉注射鹽酸羥考酮緩釋片超說(shuō)明書(shū)給藥途徑口服給藥直腸給藥超說(shuō)明書(shū)給藥間隔q12hq8h超說(shuō)明書(shū)用藥人群18歲以上18歲以下硫酸嗎啡緩釋片超說(shuō)明書(shū)給藥途徑口服給

9、藥直腸給藥超說(shuō)明書(shū)給藥間隔q12hq8h鹽酸阿米替林片超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥抑郁癥癌痛（神經(jīng)病理性疼痛）普瑞巴林膠囊超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥帶狀皰疹后神經(jīng)痛癌痛（神經(jīng)病理性疼痛）加巴噴丁膠囊超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥皰疹感染后神經(jīng)痛；癲癇癌痛（神經(jīng)病理性疼痛）卡馬西平片超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥癲癇；三叉神經(jīng)痛癌痛（神經(jīng)病理性疼痛）塞來(lái)昔布膠囊超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥骨關(guān)節(jié)炎；急性疼痛癌痛2.2超說(shuō)明書(shū)用藥合理性分析2.2.1超說(shuō)明書(shū)給藥途徑鹽酸嗎啡注射液肌注給藥 抽取的300例癌痛患者中有31例（10.3%）將鹽酸嗎啡注射液肌肉注射給藥。NCCN成人癌痛臨床實(shí)踐指南和EAPC阿片類藥物治療癌痛指南等權(quán)威指南，以及國(guó)內(nèi)外嗎啡注射液的說(shuō)明書(shū)中均未

10、提及嗎啡肌肉給藥的用法，原因可能在于皮下給藥較肌肉給藥疼痛較輕且方法簡(jiǎn)單，抑或因?yàn)閱岱茸⑸鋭┘?nèi)注射可能導(dǎo)致肌肉僵硬2。但肌肉注射相對(duì)皮下給藥也有其優(yōu)勢(shì)：1.皮下注射的注射容量?jī)H為12ml，肌肉注射的注射容量顯著大于皮下注射，為15ml。如果一名患者前24小時(shí)用藥總量換算成嗎啡劑量超過(guò)200mg時(shí)，當(dāng)該患者出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)，需給予2040mg嗎啡，如使用皮下給藥，則因液體容量過(guò)大而不易操作，此時(shí)肌注給藥更佳。2.肌肉組織較皮下組織擁有更豐富的血供，因此藥物經(jīng)肌肉注射較皮下給藥吸收較快，嗎啡經(jīng)肌肉注射的起效時(shí)間為15分鐘，達(dá)峰時(shí)間為30分鐘；經(jīng)皮下給藥的起效時(shí)間為30分鐘，達(dá)峰時(shí)間為60分鐘，因此肌

11、注給藥能更好地減輕患者的痛苦。3.在癌痛患者中，有不少患者合并惡液質(zhì)，甚至極度消瘦，即使捏起皮膚并減少進(jìn)針角度刺入，也存在極大困難，且容易在注射部位形成硬結(jié)。筆者認(rèn)為，盡管指南和說(shuō)明書(shū)中均未推薦嗎啡注射液肌肉注射的給藥方式，但在上述情況下肌注給藥應(yīng)視為合理。此外，筆者在臨床實(shí)踐中，并未觀察到嗎啡肌注引起的肌肉僵硬病例。 口服制劑用于直腸給藥 抽取的300例癌痛患者中分別有3例（1%）和1例（0.3%）將鹽酸羥考酮緩釋片和硫酸嗎啡緩釋片用于直腸給藥，上述用法尚未被國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦。盡管嗎啡和羥考酮經(jīng)直腸給藥可避開(kāi)首過(guò)效應(yīng)以提高生物利用度，但由于直腸液體容量小、緩沖能力差，口服制劑用于直腸給藥理

12、論上存在吸收難度。我院該類超說(shuō)明書(shū)用法并不作為常規(guī)使用，僅用于癌癥病人中不能進(jìn)食以及化療后惡心嘔吐控制不佳的病人。目前已有多個(gè)研究證實(shí)3,4，嗎啡和羥考酮的口服緩釋制劑可以用于直腸給藥，兩者用于直腸給藥的療效和安全性不劣于口服給藥，但需要給予較高的劑量。筆者認(rèn)為，對(duì)于口服給藥存在困難的癌痛患者，首選芬太尼貼劑，特殊情況下將嗎啡和羥考酮的口服緩釋制劑用于直腸給藥視為合理。2.2.2超說(shuō)明書(shū)給藥間隔 抽取的300例癌痛患者中分別有5例（1.7%）和2例（0.7%）將鹽酸羥考酮緩釋片和硫酸嗎啡緩釋片由每12小時(shí)給藥一次調(diào)整為每8小時(shí)給藥一次。我院鹽酸羥考酮緩釋片的規(guī)格分別有10mg/片和40mg/片

13、兩種，硫酸嗎啡緩釋片僅30mg/片這一種規(guī)格。由于緩釋片不能掰開(kāi)或嚼碎服用，當(dāng)癌痛患者的日劑量換算為羥考酮30mg/日或嗎啡90mg/日等情況時(shí)，在滿足一品兩規(guī)的條件下，為了盡可能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，可以將每12小時(shí)給藥一次調(diào)整為每8小時(shí)給藥一次。此外，根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)理論，縮短給藥間隔也可以減小血藥濃度的波動(dòng)程度，使藥物濃度更趨恒定，從而使疼痛控制得更為理想。加之間隔8小時(shí)按時(shí)給藥并不干擾睡眠，筆者認(rèn)為，盡管縮短給藥間隔的給藥方式目前尚未經(jīng)臨床研究證實(shí)，但在藥品規(guī)格有限的實(shí)際條件下，做出適當(dāng)調(diào)整應(yīng)視為合理。2.2.3超說(shuō)明書(shū)用藥人群 抽取的300例癌痛患者中，18歲以下患者有2名，其中1名（0

14、.3%）患者給予鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛。由于制藥企業(yè)對(duì)于阿片類鎮(zhèn)痛藥物在兒童體內(nèi)的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)缺乏系統(tǒng)研究，所以部分藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)示18歲以下患者慎用/禁用。然而兒童這一特殊群體的疼痛問(wèn)題不應(yīng)被忽視，有研究指出，70%以上癌癥患兒在某一時(shí)刻會(huì)有重度疼痛5，這一群體使用高效鎮(zhèn)痛藥物、提高生存質(zhì)量的權(quán)利不應(yīng)被剝奪。目前已有大量研究確立了羥考酮同于兒童鎮(zhèn)痛的安全性和有效性6，WHO兒童慢性疼痛指南已于2012年將羥考酮列為兒童癌痛的推薦藥物7，羥考酮緩釋片用于兒童重度疼痛也已獲得FDA批準(zhǔn)8。筆者認(rèn)為，羥考酮緩釋片用于18歲以下癌痛患者應(yīng)視為合理。2.2.4超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥 抽取的300例癌痛患者

15、中共有16名（5.3%）患者屬于超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥用藥。分別是將三環(huán)類抗抑郁藥鹽酸阿米替林片，抗癲癇及抗驚厥藥物中的普瑞巴林膠囊、加巴噴丁膠囊、卡馬西平片，以及COX-2抑制劑中的塞來(lái)昔布膠囊用于癌痛的輔助治療。神經(jīng)病理性疼痛是癌痛的一種特殊類型，它是因傳導(dǎo)疼痛的神經(jīng)出現(xiàn)病變，即使沒(méi)有導(dǎo)致疼痛的傷害性刺激也感受到疼痛。神經(jīng)病理性疼痛多由腫瘤局部或遠(yuǎn)處生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，使中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯所致。臨床常用的阿片類藥物僅能部分控制神經(jīng)病理性疼痛，需要輔助其他藥物或其它止痛技術(shù)進(jìn)行治療。常用的輔助治療藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、抗驚厥藥物、局麻藥等，目前該類藥物均未獲批用于癌

16、痛，或僅被批準(zhǔn)用于其它原因引起的神經(jīng)病理性疼痛，但已被NCCN成人癌痛臨床實(shí)踐指南（2016）9、衛(wèi)生部癌癥疼痛診療規(guī)范（2011）1等權(quán)威指南推薦，應(yīng)視為合理用藥。上述指南同樣推薦非甾體抗炎藥用于輕中度癌痛，以及合并骨轉(zhuǎn)移引起的癌痛，其中COX-2抑制劑由于不抑制血小板聚集，且具有較低的胃腸道毒性，可作為非選擇性NSAIDs的有效替代藥品，應(yīng)視為合理。3 討論3.1 超說(shuō)明書(shū)用藥合理性分析 本次抽查的300份癌痛患者的病歷中共有59例（19.7%）出現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥59例，其中超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥用藥、超說(shuō)明書(shū)用藥人群用藥具有高水平臨床研究和權(quán)威臨床指南支持，超說(shuō)明書(shū)給藥途徑用藥和超說(shuō)明書(shū)給藥間隔用

17、藥盡管缺乏充分的臨床研究，不被廣泛推薦，但結(jié)合臨床實(shí)際具體分析，也應(yīng)視為合理。3.2 超說(shuō)明書(shū)用藥監(jiān)管流程由于藥品說(shuō)明書(shū)存在自身局限性和滯后性，隨著臨床藥物的不斷研究和發(fā)展，超說(shuō)明書(shū)用藥將繼續(xù)在臨床治療中發(fā)揮重要作用并將不可避免的持續(xù)存在下去。從本次抽查病歷的結(jié)果可以看出，超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象在癌痛患者中較為普遍，但上述超說(shuō)明書(shū)用法（off-labeled uses）并不等同于不合適的用法（inappropriate uses）、或未被驗(yàn)證的用法（unproved uses），而應(yīng)視為可接受的用法（accepted uses）。目前我國(guó)尚無(wú)法律法規(guī)對(duì)“超說(shuō)明書(shū)用藥”這一行為進(jìn)行規(guī)定或保護(hù)，在當(dāng)前醫(yī)

18、患矛盾突出的大背景下，超說(shuō)明書(shū)用藥承擔(dān)著一定法律風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)三級(jí)綜合醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施細(xì)則（2011年版）要求，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)需建立超說(shuō)明書(shū)用藥管理的規(guī)定與程序，我院參考廣東省藥學(xué)會(huì)2014年發(fā)布的醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥管理專家共識(shí)，并參考本院實(shí)際情況，制定了本院超說(shuō)明書(shū)用藥管理的規(guī)定與程序。以癌痛超說(shuō)明書(shū)用藥為例，首先將常用超說(shuō)明書(shū)使用的藥品經(jīng)臨床醫(yī)師討論后，向醫(yī)療部和藥學(xué)部提交備案申請(qǐng)表，同時(shí)附上超說(shuō)明書(shū)用藥依據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案，經(jīng)醫(yī)療部和藥學(xué)部審核通過(guò)后可批準(zhǔn)使用，如有爭(zhēng)議則上交藥事管理委員會(huì)裁決。使用時(shí)，醫(yī)師應(yīng)向患者充分告知超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，讓其簽署“知情同意書(shū)”，藥師核對(duì)備案申請(qǐng)表無(wú)誤后

19、方可調(diào)劑。3.3 小結(jié)我院癌痛超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象較為普遍且不可避免，用藥情況基本合理。我院應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為，以提高臨床合理用藥水平。參考文獻(xiàn)1 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)癌癥疼痛診療規(guī)范（2011年版）的通知EB/OL./mohyzs/s3585/201112/53838.shtml 2011-12-21/ 2016-7-232韓濟(jì)生主編.疼痛學(xué)M.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2012:599.3Li CG, Huang XE, Li Y, Lu YY. Clinical observations on safety and efficacy of OxyContin administered by rectal route in treating cancer related painJ.Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12(10):2477-8.4Wilkinson TJ, Robinson BA, Begg EJ. Pharmacokinetics and efficacy of rectal versus oral sustained-release morphine in cancer patientsJ.Cancer Chemother Phar