《腫瘤遺傳學(xué)》PPT課件(PPT 108頁)

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫 瘤 遺 傳 學(xué)第1頁，共108頁。腫瘤染色體理論腫瘤的克隆演化癌基因、抑癌基因的概念癌基因激活的途徑抑癌基因的作用腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說本章節(jié)重點第2頁，共108頁。腫瘤泛指由一群生長失去正常調(diào)控的細胞形成的新生物(neoplasm)。腫瘤細胞是一個累積了不同基因突變的體細胞，這些突變共同導(dǎo)致了細胞增殖的失控，結(jié)果形成大量細胞的集合。腫瘤第3頁，共108頁。腫瘤發(fā)生的種族差異群體遺傳背景的不同是造成不同種族某些腫瘤發(fā)病差異的主要原因，也證明腫瘤發(fā)病中遺傳因素起著重要作用。1. 癌家族綜合征第4頁，共108頁。環(huán)境因素致癌的個體差異同一生活環(huán)境下，不同個體對腫瘤的易感性不同。1. 癌家

2、族綜合征第5頁，共108頁。腫瘤發(fā)生的家族聚集現(xiàn)象1. 癌家族綜合征同卵雙生子比異卵雙生子腫瘤的發(fā)病一致率高；同卵雙生子更容易患同一部位的同樣腫瘤。第6頁，共108頁。腫瘤發(fā)生的家族聚集現(xiàn)象癌家族（cancer family）指一個家族有多個成員患有惡性腫瘤，其原因可以是遺傳性的，也稱為遺傳性癌（hereditary cancer）；也可以是由環(huán)境中的各種致癌因素引起的。1. 癌家族綜合征第7頁，共108頁。G家族（G family）1. 癌家族綜合征腫瘤發(fā)生的家族聚集現(xiàn)象A. S. Warthin 1895，University of MichiganA man who was born i

3、n Germany, in 1796 and immigrated to the United States in 1831第8頁，共108頁。G家族（G family）1. 癌家族綜合征腫瘤發(fā)生的家族聚集現(xiàn)象60A B C D E F G H I第9頁，共108頁。腫瘤是一種體細胞遺傳病，大多數(shù)人類腫瘤中都伴有染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的異常。2. 染色體異常與腫瘤第10頁，共108頁。腫瘤染色體理論1914，腫瘤的染色體理論T. Boveri2. 染色體異常與腫瘤第11頁，共108頁。腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因2. 染色體

4、異常與腫瘤腫瘤染色體理論第12頁，共108頁。腫瘤的染色體數(shù)目異常2. 染色體異常與腫瘤2.1. 腫瘤的染色體異常第13頁，共108頁。腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常2. 染色體異常與腫瘤2.1. 腫瘤的染色體異常第14頁，共108頁。2. 染色體異常與腫瘤2.1. 腫瘤的染色體異常腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常第15頁，共108頁。標記染色體（marker chromosome）在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，由于腫瘤細胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致細胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重接，形成的一些結(jié)構(gòu)特殊的染色體。2. 染色體異常與腫瘤2.1. 腫瘤的染色體異常腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常第16頁，共108頁。非特異性標記染色

5、體特異性標記染色體2. 染色體異常與腫瘤2.1. 腫瘤的染色體異常腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常標記染色體（marker chromosome）第17頁，共108頁。1960, Nowell & HungerfordChronic Myeloid Leukemia (CML)2. 染色體異常與腫瘤2.2. Ph染色體及其意義第18頁，共108頁。1973, Rowley：t(9;22)(q34;q11)2. 染色體異常與腫瘤2.2. Ph染色體及其意義der(22)t(9;22)(q34;q11.2)第19頁，共108頁。Ph染色體首次證實了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的恒定關(guān)系，為Boveri的腫瘤

6、染色體理論提供了實驗證據(jù)。2. 染色體異常與腫瘤2.2. Ph染色體及其意義第20頁，共108頁。Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+2. 染色體異常與腫瘤2.3. 腫瘤中其他特異性標記染色體第21頁，共108頁。視網(wǎng)膜母細胞瘤(RB)：del(13)(q14)del(13)(q12q14)del(13)(q12q21)del(13)(q12q22)2. 染色體異常與腫瘤2.3. 腫瘤中其他特異性標記染色體第22頁，共108頁。Wilms tumor 1 (WT1): del(11)(p13p14)del(11)(p13)2. 染色體異常與腫瘤2.3. 腫瘤中其他特異性標記染色體第23頁，共

7、108頁。癌基因（oncogene），又名轉(zhuǎn)化基因，是能引起細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。3. 癌基因第24頁，共108頁。1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV)3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別病毒癌基因(v-oncogene, v-onc )病毒中含有的一種特殊的轉(zhuǎn)化基因，不僅能導(dǎo)致培養(yǎng)的細胞轉(zhuǎn)化成惡性表型，也能在動物中引發(fā)惡性腫瘤。第25頁，共108頁。3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV)Peyton Rous “for his discovery of tumor-induci

8、ng viruses” The Nobel Prize in 1966第26頁，共108頁。3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別1969, Huebner & Hodaro癌基因假說（oncogene hypothesis）第27頁，共108頁。3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別1970, Baltimore & Temin原病毒假說（Provirus hypothesis）第28頁，共108頁。3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別1970, Baltimore & TeminD. BaltimoreH. M. Temin“for their discoveries concer

9、ning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell” The Nobel Prize in 1975第29頁，共108頁。1970, Martinv-src 3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別第30頁，共108頁。3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別1971, Dresbergv-src in RSVLTRGAGPOLENVv-srcLTR有致癌作用RSVLTRGAGPOLENVLTR無致癌作用RSV第31頁，共108頁。3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別1975, Bi

10、shopC-SRC (cellular oncogene, C-ONC )C-SRCLTRGAGPOLENVv-srcLTR有致癌作用RSV第32頁，共108頁。3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別1975, Bishop細胞癌基因(c-oncogene, C-ONC )原癌基因(pro-oncogene，POG)指其具有在適當環(huán)境下被激活變?yōu)榘┗虻臐摿?。?3頁，共108頁。3. 癌基因3.1. 癌基因的發(fā)現(xiàn)及識別1975, BishopJ. Michael Bishop “for his discovery of the cellular origin of retroviral o

11、ncogenes”The Nobel Prize in 1989第34頁，共108頁。根據(jù)原癌基因蛋白產(chǎn)物的功能及生化特性不同分為五類生長因子生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子轉(zhuǎn)錄因子細胞凋亡調(diào)控因子3. 癌基因3.2. 原癌基因的分類第35頁，共108頁。原癌基因多編碼調(diào)控細胞的生長、分化的蛋白質(zhì)。原癌基因可以通過一些機制而激活，導(dǎo)致基因表達或過表達，從而使細胞癌變。不同的癌基因其激活的機制與途徑不同。3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制第36頁，共108頁?；蛲蛔兺蛔兊脑┗蛲ㄟ^其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變而激活，進而使細胞發(fā)生癌變。這些突變包括點突變、移碼突變、基因重排和其他結(jié)構(gòu)上的改變。R

12、as 家族3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制第37頁，共108頁。基因擴增基因擴增（gene amplification）是指基因組中某個基因拷貝數(shù)的增加。細胞癌基因通過復(fù)制可使其拷貝數(shù)大量增加，從而激活并導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化。3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制第38頁，共108頁。均質(zhì)染色區(qū)（HSRs）特殊復(fù)制的染色體區(qū)帶模式可以在某一染色體區(qū)域產(chǎn)生一系列的重復(fù)DNA片段。3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制基因擴增第39頁，共108頁。R-banding均質(zhì)染色區(qū)（HSRs）3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制基因擴增第40頁，共108頁。均質(zhì)染色區(qū)（HSRs）3.

13、 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制基因擴增第41頁，共108頁。雙微體（DMs）基因擴增染色體區(qū)域重復(fù)復(fù)制形成許多DNA片段釋放到胞漿中，在DNA染色后，這些染色體DNA成分形成連在一起的雙點樣DNA片段。3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制第42頁，共108頁。雙微體（DMs）基因擴增3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制第43頁，共108頁。雙微體（DMs）基因擴增3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制第44頁，共108頁。染色體重排由于染色體斷裂與重排導(dǎo)致細胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變，使原來無活性或低表達的癌基因激活及具有惡性轉(zhuǎn)化的功能。3. 癌基因3.3. 細胞

14、癌基因的激活機制第45頁，共108頁。原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活染色體重排導(dǎo)致原癌基因易位至一個強大的啟動子、增強子或轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件附近，使原癌基因異常表達并使細胞惡性轉(zhuǎn)化。3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制染色體重排第46頁，共108頁。原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活： Burkitt淋巴瘤(BL)3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制染色體重排第47頁，共108頁。3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制染色體重排75%：t(8;14)(q24;q32)16%：t(8;22)(q24;q11) 9%：t(2;8)(p12;q24)原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活： Burkitt淋巴瘤(BL)第48頁，共108

15、頁。3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制染色體重排75%: t(8;14)(q24;q32)16%: t(8;22)(q24;q11) 9%: t(2;8)(p12;q24)8q24.1：C-MYC原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活： Burkitt淋巴瘤(BL)第49頁，共108頁。3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制染色體重排14q32.33：IgH22q11.2：IgL2p12：IgK8q24.1：C-MYC原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活： Burkitt淋巴瘤(BL)第50頁，共108頁。融合基因的產(chǎn)生融合基因即兩個不同的基因片段連接形成一個復(fù)合結(jié)構(gòu)。融合基因編碼具有轉(zhuǎn)化活性的融合原癌蛋白。3. 癌基

16、因3.3. 細胞癌基因的激活機制染色體重排第51頁，共108頁。融合基因的產(chǎn)生：Ph chromosome3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制染色體重排第52頁，共108頁。融合基因的產(chǎn)生：Ph chromosome3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制染色體重排9q34.1: C-ABL22q11.21: BCR第53頁，共108頁。融合基因的產(chǎn)生：Ph chromosome3. 癌基因3.3. 細胞癌基因的激活機制染色體重排ABL (9q)BCR (22q)6 kb mRNA, Mr 145103BCR-ABL 8.5 kb mRNA, Mr 210103第54頁，共108頁。腫

17、瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，也稱抗癌基因(anti-oncogene)、隱性癌基因(recessive oncogene)，是人類正常細胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。4. 腫瘤抑制基因第55頁，共108頁。20世紀初，Boveri1942, Charles & Luce-Clausen腫瘤抑制基因的概念1969, Harris體細胞雜交實驗4. 腫瘤抑制基因第56頁，共108頁。1971，Knudson和“二次突變假說”遺傳型與散發(fā)型視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）都起源于同一基因的兩次以上的突變，一個等位基因的突變不足以形成腫瘤。4. 腫瘤抑制基因第57

18、頁，共108頁。4. 腫瘤抑制基因4.1. 視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB 1）基因12.11314.114.221.3pq14.312.33211.212.233341211.121.121.222311311SRO=13q14第58頁，共108頁。13q14.1-q14.227 exons4.7 kb mRNA928 amino acids, Mr 105103Nuclear phosphoprotein4. 腫瘤抑制基因4.1. 視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB 1）基因第59頁，共108頁。4. 腫瘤抑制基因4.1. 視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB 1）基因E2FG1SG2MpRB第60頁，共108頁。4. 腫瘤抑制

19、基因4.1. 視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB 1）基因第61頁，共108頁。p 21 (1993)p 27 (1994)6p21.212p13164 amino acids198 amino acidsMr 21103Mr 271034. 腫瘤抑制基因4.2. CDKN1A & CDKN1B基因第62頁，共108頁。Cyclin ECDK2p21p27E2FG1SG2MpRB4. 腫瘤抑制基因4.2. CDKN1A & CDKN1B基因第63頁，共108頁。4. 腫瘤抑制基因4.2. CDKN1A & CDKN1B基因第64頁，共108頁。17p13.111 exons2.8 kb mRNA393 am

20、ino acids, Mr 531034. 腫瘤抑制基因4.3. p53基因第65頁，共108頁。4. 腫瘤抑制基因4.3. p53基因p53Cyclin ECDK2p21p27E2FG1SG2MpRB第66頁，共108頁。4. 腫瘤抑制基因4.3. p53基因第67頁，共108頁。MTS 1（p 16）MTS 2（p 15）9p219p213 exons148 amino acids137 amino acidsMr 15.8103Mr 151034. 腫瘤抑制基因4.4. CDKN2A & CDKN2B基因第68頁，共108頁。p16, p15Cyclin DCDK4,6p53Cyclin

21、 ECDK2p21p27E2FG1SG2MpRB4. 腫瘤抑制基因4.4. CDKN2A & CDKN2B基因第69頁，共108頁。4. 腫瘤抑制基因4.4. CDKN2A & CDKN2B基因第70頁，共108頁。BRCA 1 (1990)BRCA 2 (1995)17q2113q12.324 exons27 exons1863 amino acids3418 amino acidsFemaleMale & Female4. 腫瘤抑制基因4.5. BRCA1，BRCA2基因第71頁，共108頁。家族性結(jié)腸息肉綜合征4. 腫瘤抑制基因4.6. APC基因5q21-q22二次突變結(jié)腸腺瘤結(jié)腸腺癌

22、第72頁，共108頁。腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因NME 1 (nm23H 1)NME 2 (nm23 H 2)17q21.317q21.35 exons5 exonsA subunit of NDPK B subunit of NDPK4. 腫瘤抑制基因4.7. NME 1 & NME 2基因第73頁，共108頁。致癌因子引起體細胞基因突變，使正常體細胞轉(zhuǎn)化為前癌細胞，然后在一些促癌因素作用下，發(fā)展成為腫瘤細胞。5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.1. 腫瘤的單克隆起源假說第74頁，共108頁。腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成的，即腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。白血病和淋巴瘤的基因重排女性腫瘤中染色體的隨機

23、Lyon化5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.1. 腫瘤的單克隆起源假說第75頁，共108頁。L1VH1 Ln VHn DH1 DHn JH1 JH2 JH3 JH4 JH5 JH6 C C C3 C1 C1 C2 C4 C C2L1VH1 Ln VHn DH1 DHnJH5 JH6 C C C3 C1 C1 C2 C4 C C2L1VH1DHnJH5JH6 C C C3 C1 C1 C2 C4 C C25. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.1. 腫瘤的單克隆起源假說白血病和淋巴瘤的基因重排第76頁，共108頁。女性腫瘤中染色體的隨機Lyon化5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.1. 腫瘤的單克隆起源假說G6PDG6P

24、D第77頁，共108頁。腫瘤細胞群受內(nèi)外環(huán)境影響處于不斷的變異當中，結(jié)果可以使腫瘤演變成多克隆，即同一腫瘤各個細胞的核型并不完全相同?？寺⊙莼╟lone evolution）干系 (stem line) & 旁系 (side line)干系 (stem line) & 眾數(shù) (modal number)5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.1. 腫瘤的單克隆起源假說第78頁，共108頁。Knudson (1971)視網(wǎng)膜母細胞瘤 (RB)遺傳性和非遺傳性RB都是由兩個獨立與連續(xù)的基因突變產(chǎn)生的，即二次突變事件引起的。5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.2. 腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說第79頁，共108頁。遺傳性R

25、B第一次突變發(fā)生于生殖細胞，并且傳遞給胚胎發(fā)育的每一個體細胞；第二次突變隨機發(fā)生在體細胞中。5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.2. 腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說Knudson (1971)第80頁，共108頁。非遺傳性RB不存在生殖細胞突變，兩次獨立的突變均發(fā)生在同一個體細胞中。5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.2. 腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說Knudson (1971)第81頁，共108頁。遺傳性RB 非遺傳性RB5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.2. 腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說Knudson (1971)第82頁，共108頁。雜合性丟失（LOH）RBRBrb5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.2. 腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說第83頁

26、，共108頁。細胞癌變往往需要多個腫瘤相關(guān)基因的協(xié)同作用，要經(jīng)過多階段的演變，其中不同階段涉及不同的腫瘤相關(guān)基因的激活與失活。5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.3. 腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學(xué)說第84頁，共108頁。這些基因的激活與失活在時間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，所以腫瘤細胞表型的最終形成是這些被激活與失活的相關(guān)基因共同作用的結(jié)果。5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.3. 腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學(xué)說第85頁，共108頁。結(jié)腸癌發(fā)展中的分子事件5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.3. 腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學(xué)說第86頁，共108頁。5. 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說5.3. 腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學(xué)說Intermed

27、iateadenomaEarlyadenomaMetastasisCarcinomaHyper-proliferativeepitheliumDNAhypomethylationActivation of K-RASAPCLOHLateadenomaDCCLOHp53LOHnm23LOHNormalepithelium結(jié)腸癌發(fā)展中的分子事件第87頁，共108頁。視網(wǎng)膜母細胞瘤（MIM 180200）罕見的兒童期眼科惡性腫瘤1/300001/15000新生兒70%發(fā)生在2歲前一般在4歲前發(fā)病6. 臨床上的遺傳性腫瘤6.1. 常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征第88頁，共108頁。貓眼（Cats e

28、ye）6. 臨床上的遺傳性腫瘤6.1. 常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征視網(wǎng)膜母細胞瘤（MIM 180200）罕見的兒童期眼科惡性腫瘤第89頁，共108頁。基因定位：13q14.1-q14.2遺傳性：40%非遺傳性：60%6. 臨床上的遺傳性腫瘤6.1. 常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征視網(wǎng)膜母細胞瘤（MIM 180200）貓眼（Cats eye）罕見的兒童期眼科惡性腫瘤第90頁，共108頁。Wilms瘤腎胚細胞瘤；嬰幼兒惡性胚胎腫瘤1/10000新生兒3/4發(fā)生在4歲前90%發(fā)生在20歲前6. 臨床上的遺傳性腫瘤6.1. 常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征第91頁，共108頁。發(fā)生機制可能與視

29、網(wǎng)膜母細胞瘤相同遺傳性：38%非遺傳性：62%6. 臨床上的遺傳性腫瘤6.1. 常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征Wilms瘤腎胚細胞瘤；嬰幼兒惡性胚胎腫瘤第92頁，共108頁。Type (gene)OMIMLocusWT1 (WT1)19407011p13WT2 (WT2)19407111p15.5 WT3 (WT3)19409016qWT4 (WT4)60136317q12-q21WT5 (WT5)6015837p14-p136. 臨床上的遺傳性腫瘤6.1. 常染色體顯性遺傳的惡性腫瘤綜合征Wilms瘤第93頁，共108頁。Bloom綜合征（MIM 210900）臨床癥狀身材矮小免疫功能缺陷

30、；慢性感染日光敏感性面部紅斑；輕度顏面畸形6. 臨床上的遺傳性腫瘤6.2. 常染色體隱性遺傳的惡性腫瘤綜合征第94頁，共108頁。Bloom綜合征（MIM 210900）6. 臨床上的遺傳性腫瘤6.2. 常染色體隱性遺傳的惡性腫瘤綜合征臨床癥狀第95頁，共108頁。Bloom綜合征（MIM 210900）臨床癥狀身材矮小免疫功能缺陷；慢性感染日光敏感性面部紅斑；輕度顏面畸形多在30歲前發(fā)生各種腫瘤和白血病6. 臨床上的遺傳性腫瘤6.2. 常染色體隱性遺傳的惡性腫瘤綜合征第96頁，共108頁。染色體不穩(wěn)定性Bloom綜合征（MIM 210900）6. 臨床上的遺傳性腫瘤6.2. 常染色體隱性遺傳的惡性腫瘤綜合征第97頁，共108頁。Bloom綜合征（MIM 2