醫(yī)學(xué)放射生物學(xué)放射生物學(xué)課件

1、 （放醫(yī)專業(yè)） 授課教師：劉芬菊醫(yī)學(xué)放射生物學(xué) 緒 論 醫(yī)學(xué)放射生物學(xué)醫(yī)學(xué)放射生物學(xué) (medical radiobology)是放射醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，重點(diǎn)研究電離輻射對機(jī)體，特別是人體的影響；它為放射防護(hù)，放射損傷和放射治療提供生物理論依據(jù)。放射生物學(xué)研究的主要內(nèi)容1.大劑量照射所致淋巴細(xì)胞及其亞群的損傷效應(yīng)2.低劑量照射對淋巴細(xì)胞及其亞群的刺激效應(yīng)3.低劑量照射自由基生物效應(yīng)的研究4.大劑量照射DNA修復(fù)基因的表達(dá)及功能研究放射損傷（radiation injuse)-即電離輻射作用于身體后引起的損傷。主要來源于外照射的線，射線或其它射線和進(jìn)入身體后內(nèi)照射的放射性物質(zhì)（醫(yī)療照射和治療），造成損傷

2、的原因是照射劑量過大。放射損傷（radiation injuse)還有在應(yīng)用放射性物質(zhì)過程中不遵守安全操作規(guī)程等。 放射損傷分為全身性（放射?。┖途植啃裕ǚ派湫宰苽┖蛷?fù)合傷（急性放射病合并放射性灼傷）等種類。 放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)研究成果 的三個(gè)方面1輻射效應(yīng)的基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究方面，已形成了相對穩(wěn)定，不斷深入地發(fā)展方向和研究體系，例如分子生物學(xué)的研究，輻射流行病學(xué)的研究，低劑量刺激效應(yīng)研究和放射復(fù)合傷的研究等都取得了長足的進(jìn)展，在國內(nèi)外同行中有很大影響，在國際上占有一席之地。2放射醫(yī)學(xué)臨床與實(shí)驗(yàn)研究方面，急性放射病的診斷與治療取得了很大進(jìn)展，在某些方面達(dá)到國際水平。放射病臨床與基礎(chǔ)相結(jié)合的研究和

3、中西醫(yī)結(jié)合治療全身和局部放射損傷的研究等都取得了很大進(jìn)展并具有中國特色。核事故與放射事故醫(yī)學(xué)應(yīng)急響應(yīng)也逐步形成了一個(gè)比較完整的研究體系。另外，重離子治療的放射生物學(xué)研究已開始起步并取得了可喜的成績。3 輻射劑量與放射防護(hù)方面，放療劑量，診斷劑量，核醫(yī)學(xué)劑量，環(huán)境劑量，個(gè)人劑量，事故劑量，生物劑量和活度劑量等的研究和應(yīng)用中都取得很大成績，并引入了一些新的方法和技術(shù)。職業(yè)照射防護(hù)，醫(yī)學(xué)照射防護(hù)，人為抗高天然輻射照射的劑量與評價(jià)，醫(yī)療照射的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制以及放射衛(wèi)生法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)督檢測等的研究和實(shí)際工作都有新的進(jìn)展。在輻射劑量與放射防護(hù)的某些方面已達(dá)到國際水平。概 述射線的發(fā)現(xiàn)對科技發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的

4、影 響：1895年12月28日，倫琴（W.C.Roentgen)發(fā)現(xiàn)射線。1896年1月Grubbe用射線治療一例乳腺癌1896年4月danidls報(bào)道照射后脫發(fā)貝克勒爾（H.Becquerel)報(bào)道了鈾發(fā)出的放射性。 概 述不久居里夫婦成功分離出鐳，提出了“放射性”1934年約里奧-居里夫婦發(fā)現(xiàn)人工放射性 概 述隨著線研究和應(yīng)用的發(fā)現(xiàn)，電離輻射的生物效應(yīng)，皮膚損傷，及其癌癥的報(bào)導(dǎo)屢見不鮮，居里夫人因患白血病而亡，約里奧居里夫婦也導(dǎo)致了組織損傷的發(fā)生。 貝克勒爾把鈾放在衣袋內(nèi)致使該處皮膚燒傷。臨床放射醫(yī)學(xué)研究的內(nèi)容第一章 電離輻射生物學(xué)作用的 物理和化學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié) 電離輻射的種類及其與物質(zhì)的相

5、互作用 1）電磁輻射： 是以互相垂直的電場和磁場、隨時(shí)間變化而交變震蕩，形成向前運(yùn)動(dòng)的電磁波。如：x、r、微波、紅外線波和紫外線都是電磁輻射。 2）粒子輻射：通過消耗自己的能量傳遞給其它物質(zhì)，主要有： 、 、負(fù)介子和帶電重離子。粒子輻射的種類粒子：由兩個(gè)中子和兩個(gè) 質(zhì)子組成粒子或電子：帶有一個(gè)最小單位負(fù)電核的粒子中子：不帶電粒子負(fù)介子：其質(zhì)量介于電子和質(zhì)子之間。重離子： 中子的種類熱中子能量小于0.5eV中能中子能量為0.5eV10keV快中子能量為10keV10或15keV特快中子能量在1015MeV以上第二節(jié) 電離和激發(fā)一、電離作用： 高能粒子和電磁輻射的能量被生物組織吸收后引起效應(yīng)的最重

6、要的原初過程。二、激發(fā)作用：電離輻射與分子相互作用，其能量不足以將軌道電子擊出，使電子躍遷到高能軌道上，使分子處于激發(fā)態(tài)，這一過程稱為：激發(fā)作用。三、水的電離和激發(fā)輻射作用于生物大分子或水分子均可引起電離和激發(fā) H2O_激發(fā)_H2O* H* + OH* H2O 電離 H2O + e- + H2O H + OH- H H+ + OH* H2O eaq-水的原發(fā)輻解產(chǎn)物 H2O-H.+.OH+ e-水合H2+H2O2+H3O+水的原初輻解產(chǎn)物的產(chǎn)額._ 產(chǎn)額 G值 O H 2.7 H. 0.55 e水合 2.7 H2 0.45 H2O2 0.7 H+(H2O3+) 2.7_第三節(jié) 傳能線密度與相對

7、生物效能一、傳能線密度（linear energy transfer ，LET）：指直接電離粒子在其單位長度徑跡上消耗的平均能量，其單位為J/m,常用keV/m 表示，1keV/m=1.602X10-10 J/m。二、相對生物效能（Relative biological effectiveness,RBE）相對生物效應(yīng)的定義：X射線（250kV）引起某一生物效應(yīng)所需劑量與所觀察的輻射引起同一生物效應(yīng)所需劑量的比值。即： X標(biāo)準(zhǔn)射線產(chǎn)生生物效應(yīng)的劑量RBE= 所觀察輻射引起相同生物效應(yīng)的劑量 或： 所觀察的輻射產(chǎn)生的生物效應(yīng)RBE= 相同劑量標(biāo)準(zhǔn)射線產(chǎn)生的生物效應(yīng) 三、兩者的關(guān)系1.RBE與LE

8、T呈正相關(guān)關(guān)系2.當(dāng)LET10keV/m時(shí)，RBE隨LET上升很小。3.當(dāng)LET10keV/m時(shí)，RBE隨LET增大迅速上升。4.當(dāng)LET100keV/m時(shí)，RBE隨LET增大而下降。 第四節(jié) 自由基一、自由基的定義和特性（一）自由基（free radical)的定義 自由基是指：能夠獨(dú)立存在的、含有一個(gè)或一個(gè)以上未配對電子的任何原子、分子、離子或原子團(tuán)。（單獨(dú)占有原子或分子軌道的電子）（二）自由基的理化特性：1.自由基具有未配對電子，易與其它電子形成配對鍵，故具有很高的反應(yīng)活性。（見P14-15）2.自由基的半壽期:羥自由基為本10-1010-9s 水合電子為2.3X10-4 二、活性氧與氧

9、自由基活性氧-是指氧的某些代謝產(chǎn)物和一些由其衍生的含氧物質(zhì)，統(tǒng)稱為活性氧.1.氧的單電子還原物,如O2-和O-,以及HO2.和.OH;2.氧的雙電子還原物H2O2;3.烷烴過氧化物ROOH及其均裂產(chǎn)物RO.，ROO；4.處于激發(fā)態(tài)的氧、單線態(tài)氧和羥基化合物。二、活性氧與氧自由基所有含氧自由基都是活性氧(active oxygen species) 活性氧可以通過生物體內(nèi)的金屬離子介導(dǎo)或酶的催化反應(yīng)相互轉(zhuǎn)變。* 清除O2-.的超氧化物歧化酶(SOD)*清除H2O2的過氧化氫酶(CAT)三、自由基對生物分子的作用1.自由基對DNA的損傷作用:1)堿基的損傷: .OH和.H自由基與嘧啶堿基可發(fā)生加成

10、和抽氫兩類反應(yīng)。2)核糖的損傷: 單、雙鏈斷裂與DNA的堿基缺失。3）磷酸基的損傷2.自由基與脂質(zhì)過氧化（生物膜的損傷） 脂質(zhì)過氧化作用是由于氧自由基攻擊了生物膜磷脂中的多不飽和脂肪酸引起,形成脂質(zhì)過氧化物對細(xì)胞造成損傷.(如LPO) 3. 脂質(zhì)過氧化作用對 細(xì)胞的損傷機(jī)制生物膜主要由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成.脂質(zhì)中含有最多的成分是磷脂等。1)細(xì)胞膜功能的改變(膜結(jié)構(gòu)的剛?cè)崽匦?增加膜的通透性,甚至發(fā)生崩解)2)脂質(zhì)過氧化過程中形成的活性氧對酶和細(xì)胞其它成分的損傷。3)脂質(zhì)過氧化物的代謝產(chǎn)物對蛋白質(zhì)的損傷及其成分的毒性效應(yīng)。 四、抗氧化防御功能1.抗氧化酶類清除自由基酶類的統(tǒng)稱 主要有超氧化物歧化酶(

11、superoxide dismutase SOD)，過氧化氫酶（CAT）和過氧化物酶(Peroxidase)等。 *SOD是一組金屬酶,氧自由基(O2.)的專一酶 SOD的三種類型:CuZnSOD，MnSOD和FeSOD。分別存在于細(xì)胞的不同部位。(p16-17)五、抗氧化酶的輻射防護(hù)作用輻射防護(hù)是放射生物學(xué)工作者面臨的 一個(gè)重要課題：1. SOD對脂質(zhì)過氧化與生物膜損傷的防護(hù)作用.2. SOD對造血干細(xì)胞與骨髓損傷的防護(hù)作用.(照前及照后給予SOD使小鼠WBC與RBC下降減輕)3. SOD對小鼠存活率的影響. (照前注射SOD使受照小鼠死亡率降低)SOD對照前小鼠紅細(xì)胞數(shù) 變化的效應(yīng) (X

12、S)照射量 紅 細(xì) 胞 數(shù) (X10-9/ml)(Gy) 0.1mol/L NaCl(對照) SOD(35g/g)4.0 7.8 0.67 8.56 0.965.5 4.990.46 8.29 0.53*6.75 3.341.04 7.39 0.77* 0 10.57 0.20 10.531.266.5Gy輻照后小鼠死亡率(n=48)SOD(mg/Kg體重) 30d死亡率(%) 對照(0.1mol/LNaCl 85 15 26 35 21 70 45_100 32_第五節(jié) 直接作用與間接作用一、直接作用：電離輻射的能量直接沉積與生物大分子，引起生物大分子的電離和激發(fā)，破壞機(jī)體的核酸、蛋白質(zhì)、酶

13、等具有生命功能的物質(zhì)。二、間接作用：電離輻射首先直接作用與水，使水分子產(chǎn)生一系列原發(fā)輻射分解產(chǎn)物，然后通過水的輻射分解產(chǎn)物再作用于生物大分子。間接作用的幾個(gè)效應(yīng)如下： 1.稀釋效應(yīng) 一定數(shù)量的電離輻射產(chǎn)生固定數(shù)量的自由基,如果是間接作用,失活溶質(zhì)分子數(shù)，與固定數(shù)量的自由基有關(guān)，與溶液濃度無關(guān)。失活分子的百分?jǐn)?shù)隨溶液濃度增加而下降。(p19) 2.氧效應(yīng) 受照射的組織、細(xì)胞或溶液，其輻射效應(yīng)隨氧濃度的增加而增加，這種現(xiàn)象在放射 生物效應(yīng)中稱為氧效應(yīng)(Oxygen effect)。 治療腫瘤時(shí)瘤細(xì)胞在增加氧的條件下，輻射敏感性增高，可提高治療.(p19)3. 保護(hù)效應(yīng)受照射體系中由于有其它物質(zhì)的存

14、在，使輻射對溶質(zhì)的操作效應(yīng)減輕。 4. 溫度效應(yīng) 降低溫度或置于冰凍狀態(tài)可使輻射損傷減輕。第六節(jié) 氧效應(yīng)與氧增強(qiáng)比一、氧效應(yīng):受照組織、細(xì)胞或生物大分子的輻射效應(yīng)隨周圍介質(zhì)中氧濃度升高而增高。二、氧增強(qiáng)比（OER）：指缺氧條件下引起一定效應(yīng)所需輻射劑量與有氧條件下引起同樣效應(yīng)所需輻射劑量的比值。三、氧濃度對氧效應(yīng)的影響四、照射時(shí)間對氧效應(yīng)的影響五、氧效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 LET與OER的關(guān)系氧增強(qiáng)比（OER）為LET的函數(shù)，低LET（、）射線，OER=2.53.0。隨著LET增加， OER快速下降，這與 RBE的迅速上升位置是相同的。LET約等于100keV/m的地方。 第七節(jié) 靶學(xué)說和靶分子一、單

15、擊模型二、多擊模型三、單靶與多靶模型四、DNA雙鏈斷裂模型五、靶分子第八節(jié) 輻射增敏及輻射防護(hù) 一、輻射增敏劑 1.DNA前體堿基類似物 2.乏氧細(xì)胞增敏劑 3.巰基抑制劑 4.類氧化合物 5.其它 二、輻射防護(hù)劑1. 硫氫化合物（含SH基） 巰基乙酸、谷光甘肽、色氨酸、胱氨 酸及半胱氨酸2. 具有堿基功能 胺類：組胺及5-羥色胺3. 生物反應(yīng)修飾劑： 內(nèi)毒素、植物多糖、雌激素等4.中藥制劑:如 姜黃、云脂多糖、欖香烯 等 第九節(jié) 影響電離輻射生物 效應(yīng)的主要因素影響生物效應(yīng)的主要因素有兩個(gè):一、與輻射有關(guān)的因素 1.射線的種類(電離密度和穿透能力是影響生物學(xué)作用的重要)因素。 2.輻射劑量

16、照射劑量與生物效應(yīng)之間存在一定的相依關(guān)系.（LD50） 總的規(guī)律：是劑量愈大，效應(yīng)愈顯著，但不完全呈線性關(guān)系。 半數(shù)致死量（LD50）定義：將引起被照射機(jī)體死亡50%所需的劑量稱為半致死劑量（LD50），作為衡量機(jī)體放射敏感性的參數(shù)。 LD50愈小，機(jī)體放射敏感性愈高。LD50/30表示30日內(nèi)引起動(dòng)物或人50%死亡的劑量。（見P30） 3.輻射劑量率 輻射劑量率：是指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體所接受的照射劑量。常用 Gy/d，Gy/h，Gy/min或Gy/s表示。在一般情況下，劑量率與生物效應(yīng)呈正比關(guān)系，要引起急性放射損傷必須要達(dá)到一定的劑量率閾值。 4. 分次照射 分次照射是指同一劑量的輻射，分次照射

17、所產(chǎn)生的生物效應(yīng)低于一次照射，分次愈多，分次間隔時(shí)間愈長，生物效應(yīng)愈小。 5. 照射部位機(jī)體受照部位不同，所產(chǎn)生的生物效應(yīng)亦不盡相同。 其嚴(yán)重程度為腹部盆腔頭頸胸部四肢 6. 照射面積 內(nèi)照射7. 照射方式外照射(單向或多向) 混合照射 二、與機(jī)體有關(guān)的因素放射敏感性：不同器官,組織和細(xì)胞的放射敏感性與分裂活動(dòng)成正比，與分化程度成反比。 1.種系的放射敏感性 隨種系演化不同階段，其敏感性規(guī)律是種系演化愈高，機(jī)體組織結(jié)構(gòu)愈復(fù)雜，放射敏感性愈高。 不同動(dòng)物或不同品系之間輻射敏感性有很大差異，其敏感順序：豚鼠狗人兔小鼠大鼠 2.個(gè)體發(fā)育的放射敏感性總的規(guī)律是:放射敏感性隨個(gè)體發(fā)育過程逐漸降低,即越幼

18、稚的動(dòng)物越敏感,相對成熟的動(dòng)物（成年動(dòng)物機(jī)體）敏感性較低. 3.不同器官、組織和細(xì)胞 的放射敏感性敏感性規(guī)律：一種組織的放射敏感性與其細(xì)胞的分裂活動(dòng)成正比而與其分化程度成反比。 人體各種組織的放射敏感性順序：1）高度敏感組織：淋巴組織、胸腺、骨髓、胃腸上皮、性腺和胚胎組織。 不同器官、組織和細(xì)胞 的放射敏感性2）中度敏感組織：感覺器官、內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚上皮、唾液腺、腎、肝、肺組織的上皮組織。3）輕度敏感組織：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺、心臟。4）不敏感組織：肌肉組織、軟骨和骨組織、結(jié)締組織。 放射敏感性的特殊規(guī)律 一般來講，對于多種細(xì)胞是愈幼稚愈敏感；成熟者不敏感但是對于淋巴細(xì)胞來說不符合這個(gè)規(guī)律：

19、*淋巴細(xì)胞從幼稚到成熟各個(gè)階段都敏感。 4.亞細(xì)胞和分子水平的 放射敏感性生物大分子的放射敏感性順序:DNA mRNA rRNA 和 tRNA 蛋白質(zhì) 第二章 電離輻射的分 子生物學(xué)效應(yīng) 正常DNA分子結(jié)構(gòu)DNA是一個(gè)由4種單位組成的雙螺旋大分子：即嘌呤堿腺嘌呤（A）和鳥嘌呤（G） 嘧啶堿胸腺嘧啶（T）和胞嘧啶（C）這些堿基排列成兩條線性列陣（或鏈），中間以氫鍵結(jié)合在一起，外側(cè)則以非共價(jià)鍵與糖-磷酸殘基相連接（DNA骨架）。腺嘌呤與胸腺嘧啶配對（A：T堿基對），鳥嘌呤與胞嘧啶配對（G：C堿基對），使DNA的一條鏈具有另一條鏈的互補(bǔ)序列。第一節(jié) 電離輻射所致DNA 損傷及其生物學(xué)意義 細(xì)胞核的放

20、射敏感性1. 用210Po沉積于細(xì)胞，用射線照射核或細(xì)胞漿；其胞核的平均致死劑量幼紅細(xì)胞幼單細(xì)胞幼粒細(xì)胞巨核細(xì)胞各系成熟血細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞與脂肪細(xì)胞等。 2. 造血干細(xì)胞的放射損傷 與修復(fù)過程1)脾集落形成單位(CFU-S)的放射敏感性 體內(nèi)、外CFU-S的放射敏感性 體內(nèi)CFU-S 的D0=0.95Gy,n=1.5 體外CFU-S 的D0=1.05Gy,n=2.5不同發(fā)育階段及不同周齡小鼠的CFU-S的放射敏感性。胎肝CFU-S抗輻射能力是 骨髓CFU-S的1.31.5倍。不同細(xì)胞周期中的放射敏感性 CFU-S在M和G2期放射性較高，S較低。 不同能量及LET射線照射時(shí)CFU-S放射敏感性的影響

21、: 在射線不同、能量不同時(shí)，在一定范圍內(nèi)，隨能量增大RBE也會(huì)增加，但是超過一定劑量，相對生物效應(yīng)隨之減少。低劑量照射時(shí)的放射敏感性(P184)亞致死劑量照射時(shí)的放射敏感性。2）造血干細(xì)胞急性損傷與修復(fù)造血干細(xì)胞的急性損傷與細(xì)胞集落形成單位。 輻射停止后造血干細(xì)胞還有一個(gè)繼續(xù)下降的過程，下降程度與照射劑量有關(guān)，劑量越大，下降越明顯，這叫輻射后效應(yīng)，也叫后效應(yīng)。造血干細(xì)胞增殖與分化特點(diǎn)(P186)A）造血干細(xì)胞數(shù)輕度減少時(shí)，可通過增殖和分化兩種進(jìn)行修復(fù)其中分化增殖b）當(dāng)干細(xì)胞遭到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，數(shù)量急劇下降，此時(shí)干細(xì)胞的增殖速率分化c）當(dāng)干細(xì)胞池繼續(xù)縮小到一定程度時(shí)，以自身更新為主。d）造血干細(xì)胞向

22、各系分化是不均等的，向紅系分化粒系，與數(shù)量有關(guān)。 3) 脾結(jié)節(jié)形成有兩種方法 內(nèi)源性脾結(jié)節(jié)（CFU-S）：利用自身的造血細(xì)胞形成的脾結(jié)節(jié)。即小鼠部分造血組織用鉛屏蔽，如：股骨、脛骨，其余部分進(jìn)行致死劑量照射，存活的少量造血干細(xì)胞在脾臟中增殖和分化，最后生成一定數(shù)量大小的脾結(jié)節(jié)，稱為內(nèi)源性脾結(jié)節(jié)。 外源性脾結(jié)節(jié)（CFU-S）：小鼠受到致死性劑量照射，然后將正常小鼠造血干細(xì)胞（骨髓或外周血）輸入小鼠體內(nèi)，使其在脾內(nèi)增殖、分化、逐漸形成造血細(xì)胞集落，表面突起，成為肉眼可見的結(jié)節(jié)，稱為脾結(jié)節(jié)或脾集落。二.急性放射病時(shí)外周血有形成分的變化1. 外周血中性粒細(xì)胞的變化 （五個(gè)時(shí)相的變化） 延緩期： 照后幾

23、小時(shí)內(nèi)中性粒細(xì)胞有一個(gè)暫時(shí)性升高，從粒細(xì)胞早期升高至明顯減少的初期階段。（早期增高時(shí)相歷時(shí)12天） 首次下降期：第9天下降到最低，因增殖池的細(xì)胞仍有部分輸送至成熟池，此期下降較慢。 暫時(shí)回升期：損傷較輕尚有增殖能力的干 細(xì)胞，出現(xiàn)波動(dòng)性恢復(fù)。第二次下降期：照后20天，由于缺乏后繼的增殖細(xì)胞，骨髓內(nèi)幼粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞再次下降。白細(xì)胞最低水平的出現(xiàn)時(shí)間與射線劑量有關(guān)。劑量越大，白細(xì)胞最低值越小，出現(xiàn)越早，持續(xù)亦越久。 恢復(fù)期：干細(xì)胞的分裂增殖增殖池與成熟池細(xì)胞相繼升高2. 淋巴細(xì)胞數(shù)的變化 (1)淋巴細(xì)胞最敏感，照射后淋巴細(xì)胞的數(shù)量迅速下降、持續(xù)減少 (2)極期時(shí)淋巴細(xì)胞數(shù)量最少，降至正

24、常值的10以下。 (3)早期淋巴細(xì)胞下降過快，并迅速消失，則反映劑量過大，預(yù)后不良。3. 外周血紅細(xì)胞數(shù)的變化 (1)照后早期因放射損傷和毛細(xì)血管通透性增高而有漏出性出血，丟失紅細(xì)胞。 (2)因紅細(xì)胞壽命為120天，且紅細(xì)胞造血恢復(fù)早，不出現(xiàn)明顯的數(shù)量、血紅蛋白、血球容積的變化。 (3)網(wǎng)織紅細(xì)胞由于強(qiáng)烈抑制而減少或消失。 幼稚紅系造血細(xì)胞的輻射敏感性頗高。受照后數(shù)量減少、增殖分裂受抑，網(wǎng)織紅細(xì)胞迅速減少甚至消失。如果臨床上出現(xiàn)病人嘔吐腹瀉明顯時(shí)，紅細(xì)胞可見增多，射線劑量越大，脫水嚴(yán)重時(shí)，紅細(xì)胞增多越明顯。 4. 血小板數(shù)的變化 (1)骨髓巨核細(xì)胞的敏感性較淋巴、幼紅、幼粒，血小板數(shù)量下降要與

25、巨核細(xì)胞相似，晚于淋巴、粒系。 (2)血小板的壽命為9-10天，成熟的巨核細(xì)胞在照射后的早期仍產(chǎn)生血小板，當(dāng)巨核細(xì)胞減少，又無來源時(shí)血小板數(shù)量嚴(yán)重不足，發(fā)生出血。 (3)骨髓巨核細(xì)胞開始再生1-3天后，血小板也開始回升。 血小板的變化動(dòng)態(tài)與白細(xì)胞的時(shí)相大致類似，但下降起始較晚，恢復(fù)較慢。 劑量越大血小板進(jìn)行性減少越早、越快亦越明顯。5.外周血細(xì)胞的形態(tài)變化(1) 中性粒細(xì)胞 核左移，分葉過多，胞漿中有毒性顆粒(毒性物質(zhì)使胞漿蛋白凝固而形成的堿性顆粒)，核固縮、核碎裂、核溶解、胞漿和核內(nèi)有空泡。(2)嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞 (3)紅細(xì)胞 貧血時(shí)見濃染和有核紅細(xì)胞。(4)網(wǎng)織紅細(xì)胞 照射后網(wǎng)織紅細(xì)胞減

26、少，反映紅細(xì)胞生成受抑制。(5)淋巴細(xì)胞 核固縮、核碎裂、核溶解、細(xì)胞溶解、雙核和多核淋巴。(6)單核細(xì)胞 (7)血小板 照射后血小板偽足消失、致密體(5-HT)減少，透明區(qū)和顆區(qū)界線不清 6.外周血細(xì)胞的變化與造血器官功能的關(guān)系 外周血 骨髓 淋巴組織初期 淋巴細(xì)胞下降 24h 中性粒細(xì)胞4-5天 骨髓造血細(xì)胞 受抑制 劇 烈 損 傷 淋巴細(xì)胞消失 假愈期 各類細(xì)胞減少 大量造血 細(xì)胞破壞 造血細(xì)胞大量 死亡 極 期 各類細(xì)胞降至最 嚴(yán)重受抑 嚴(yán)重受抑 初期(Primary general response phase) 骨髓出現(xiàn)熒光微壞死灶，有絲分裂細(xì)胞減少，DNA含量下降，整個(gè)淋巴結(jié)呈現(xiàn)

27、無結(jié)構(gòu)狀態(tài)。假愈期(Apparent clinical weel being) 12小時(shí)左右骨髓細(xì)胞變性、壞死，照后組織結(jié)構(gòu)破壞；淋巴組織內(nèi)血 循環(huán)障礙；照后兩周骨髓細(xì)胞呈孤島狀；淋巴結(jié)和脾小結(jié)結(jié)構(gòu)消失。7.造血器官的損傷(鏡下觀察)極期(Pronounced clinical manifestaion of the disease) 骨 髓細(xì)胞基本消失；淋巴濾泡高度萎縮，大多淋巴細(xì)胞消失?；謴?fù)期(Recovery phase) 30天左右進(jìn)入恢復(fù)期。干細(xì)胞增殖充滿骨髓腔，循環(huán)得到改善。 第三節(jié) 慢性全身照射對造血系統(tǒng)的影響一、慢性放射損傷時(shí)造血器官的變化具有典型的四個(gè)階段性病程(血液)1.

28、初期:各血細(xì)胞比率不穩(wěn)定，白細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯改變。2.抑制期:造血機(jī)能抑制,WBC、PLT數(shù)量下降， 淋巴細(xì)胞相對增高。3. 代償期: WBC、PLT數(shù)量增多,粒系核左移等.4. 終前期: 各類血細(xì)胞下降,出現(xiàn)幼稚造血細(xì)胞。二、造血干細(xì)胞的慢性放射損傷 與修復(fù)特點(diǎn) 1.低劑量率連續(xù)或射線照射引起機(jī)體死亡所需累積劑量比急性大劑量照射時(shí)高許多倍；2.低劑量率射線連續(xù)照射下,其造血組織的損傷是和造血干細(xì)胞的損傷密切相關(guān)；3. 低劑量率連續(xù)照射時(shí)劑量存活曲線不存在任何肩形。 注意：低劑量率連續(xù)照射后存在放射后效應(yīng)。 這一點(diǎn)與大劑量照射停止后造血干細(xì)胞還有一個(gè)繼續(xù)下降的過程是類同的，但產(chǎn)生的效應(yīng)不完全相

29、同。第四節(jié) 放射損傷造血重建措施骨髓移植 大劑量電離輻射作用后，造血器官的損傷是嚴(yán)重的，造血細(xì)胞增殖分化的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受到破壞；大量造血細(xì)胞質(zhì)變，分裂障礙以至死亡，目前采用骨髓移植(Bone Marrow Transplatation,BMT)。人們認(rèn)為供體和受體之間主要組織相容性復(fù)合物(Major Histocompatibility Complex, MHC)和人的白細(xì)胞抗原(Human Leucocyte Antigen,HLA)相同是骨髓移植成功的重要條件。骨髓移植嵌合體 骨髓移植嵌合體(Bone Marrow Transplatation Cnimera,BMTC)系指把正常機(jī)體的骨髓細(xì)

30、胞移植到受致死劑量照射的同系或同種受體，使其受體的造血組織和免疫組織全部被供體細(xì)胞所代替。這樣的個(gè)體即為“骨髓移植嵌合體”，“輻射嵌合體”，“骨髓嵌合體”，“淋巴造血系統(tǒng)嵌合體”等。a. 骨髓造血干細(xì)胞移植從19501956年間，由Jacobson和Lorenz分別證實(shí)，屏蔽脾臟和骨髓或注入同系骨髓細(xì)胞可使致死劑量照射小鼠免于死亡。第一時(shí)期：1950 1970 大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)移植后7 10 天，外周血白細(xì)胞開始回升，20天可達(dá)照前的50%，50天接近正常。第二時(shí)期：發(fā)現(xiàn)人的主要組織相容性抗原（HLA 人白細(xì)胞抗原）b. 胎肝造血細(xì)胞移植 1958年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)輸入胎肝可明顯促進(jìn)受致死劑量照

31、射后小鼠造血功能的恢復(fù)。我國第一例放射事故病人，受5.2Gy照射，照后5天輸注一個(gè)(4.5個(gè)月)胎肝懸液。由于病人較輕,無明顯不良反應(yīng)，因胎兒性別與病人同為男性，無法以染色體查得胎肝造血干細(xì)胞是否成功植入的直接證據(jù)。 c.外周血造血干細(xì)胞移植d. 臍帶血造血干細(xì)胞移植 近年來發(fā)現(xiàn)，臍帶血中的造血祖細(xì)胞數(shù)比成年人外周血多得多；他們處于血細(xì)胞較早發(fā)育階段其增殖能力明顯高于骨髓，CD34+CD38-細(xì)胞占4%高于骨髓的1% 。e. CD34+造血細(xì)胞移植 CD34+是一種高度糖基化的型跨膜糖蛋白。可選擇性地表達(dá)人類造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞。一.骨髓細(xì)胞的來源及適應(yīng)癥1.三種來源及適應(yīng)癥 1)自身骨髓:自身

32、骨髓先抽出來,接受照射后再輸入,此種不易產(chǎn)生GVHR,效果好. 2)同種骨髓移植:a.同基因骨髓移植,同卵雙生。b.人白細(xì)胞抗原(HLA)主要組織相容性抗原。2. 適應(yīng)癥1)偏重的極重度骨髓型放射病2)輕度腸型放射病（8Gy以上） 腦型放射病,由于N、S癥狀,病程僅數(shù)天,不適于骨髓移植。上?！?.25”鈷源事故，有兩名分別受到12Gy及11Gy照射，臨床診斷為極重度骨髓型放射病，照后11d和7d做骨髓移植， 12Gy者移植失敗，照后25d死于敗血癥。第二例11Gy照射的病人移植成功，全身狀況良好，造血功能恢復(fù)，而后隨GVHR的發(fā)展，于照后90天即骨髓移植后83天因間質(zhì)性肺炎，感染并發(fā)癥而死亡。

33、 3. 最適條件 什么是最適條件?即輸注骨髓的時(shí)間: 1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多在照后數(shù)小時(shí)至1天內(nèi)移植。 2）而人的病程較動(dòng)物慢，可在照后510天內(nèi)進(jìn)行，不宜過遲，一般輸入細(xì)胞量以35X1078/Kg,總數(shù)不應(yīng)少于1.5X109二、 骨髓移植的主要并發(fā)癥1.移植物抗宿主反應(yīng)(graft versus host reaction,GVHR) 1)發(fā)生GVHR反應(yīng)的條件有三個(gè): 受體免疫功能喪失不能很快恢復(fù)者。 供體的骨髓細(xì)胞內(nèi)含有一定量的免疫活性細(xì)胞,在宿主內(nèi)不斷增殖者。 供體與受體的MHC相容性抗原不一致。同種骨髓移植分類：同基因骨髓移植，指同卵攣生者之間的骨髓移植，無免疫遺傳學(xué)差異，不發(fā)生GVHR，易

34、成功；（P200)HLA相合骨髓移植，這是目前應(yīng)用最多的一種，但是這種相合者只有0.01%,在同胞(親兄弟姐妹)中， HLA相合率為25%。 HLA不完全相合，易發(fā)生并發(fā)癥MHC或HLA不相合骨髓移植。2）為防止GVHR采取那些措施A. 組織配型 MHC及HLA相合。B. T細(xì)胞分 離 T細(xì)胞是引起GVHR的主要效應(yīng)細(xì)胞，去除T細(xì)胞，減少GVHR發(fā)生。C. T細(xì)胞滅活 用抗血清封閉或破壞骨髓細(xì)胞及外周血細(xì)胞中的表面受體，再輸入到宿主體內(nèi)，使造血功能重建。D. 免疫抑制劑 大量免疫抑制劑的應(yīng) 用，可提高防治效果。近年來，腎皮質(zhì)激素用于E. 胎肝細(xì)胞輸注 作用：1）暫時(shí)發(fā)揮造血功能；2）刺激造血；

35、3）非特異性免疫刺激作用 胎肝來源：a 再障孕婦終止妊娠 b 超計(jì)劃生育 c 非法懷孕者F. 臍帶造血干細(xì)胞移植G. 造血因子的應(yīng)用2.宿主抗移植物反應(yīng)(host versus graft reaction,HVGR)宿主抗移植物反應(yīng)又稱為排斥反應(yīng)-是指臨床上進(jìn)行器官或組織移植時(shí),受體排斥移植物的免疫反應(yīng)。這是臨床上遇到的重大難題。例如皮膚移植時(shí)的排斥反應(yīng) 一般皮膚移植后67天出現(xiàn)淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞浸潤,皮片內(nèi)血管變形擴(kuò)張,血流緩慢,血管內(nèi)皮損傷并有血栓形成,導(dǎo)致局部缺血,15天皮片壞死脫落。輻照（250 Gy）皮膚后，可延長時(shí)間正常皮膚生長周期 未受照皮膚 照射后 21天 14天 30天1）

36、排斥反應(yīng)的類型 超急性排斥反應(yīng)：指受體與供體在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)。 急性排斥反應(yīng)：一般在移植后610天出現(xiàn)。 慢性排斥反應(yīng)：數(shù)月或數(shù)年出現(xiàn)。2）排斥反應(yīng)機(jī)理發(fā)生HVGR條件有兩個(gè)：（1）供體與受體MHC不相合。（2）受體本身具有一定免疫能力。第五節(jié) 局部照射對造 血系統(tǒng)的影響一、局部照射后骨髓的變化(1)局部照射區(qū)包括部分骨髓組織，累積劑量達(dá)到20-40Gy時(shí)，白細(xì)胞數(shù)迅速下降，損傷的性質(zhì)與急性照射無差別，但損傷程度輕，恢復(fù)快。因局部損傷的毒性物質(zhì)被稀釋清除，正常干細(xì)胞遷移至受照區(qū)。（P197） (2)若累積劑量超過30Gy，有些機(jī)體不能進(jìn)行骨髓的造血重建。因?yàn)榇髣┝空丈浜蠊撬柩?/p>

37、和血竇受到嚴(yán)重?fù)p傷，發(fā)生脂肪化骨髓，進(jìn)而產(chǎn)生骨髓纖維化，不能受納干細(xì)胞遷入。 二、局部照射后淋巴結(jié)的變化 (1) 30Gy局部照射淋巴結(jié)漸進(jìn)性壞死，細(xì)胞變性壞死，數(shù)量減少。 (2) 淋巴小結(jié)再形成，淋巴細(xì)胞又分裂，結(jié)締組織增多。 (3) 2周后淋巴小結(jié)又萎縮，淋巴細(xì)胞消失。 (4) 淋巴竇阻塞,原有組織結(jié)構(gòu)消失，發(fā)生纖維化三、造血器官放射損傷的后果 （1）感染 由于大量免疫抑制劑的使用，患者免疫功能低下，易發(fā)生感染。(1)輻射造血綜合癥的近期后果 急性放射損傷出現(xiàn)“輻射造血綜合征”，也因毛細(xì)血管纖維化，出現(xiàn)持久性造血功能低下。 (2)輻射造血綜合癥的遠(yuǎn)期后果 經(jīng)過3-8年后，有的可發(fā)生白血病、

38、再生障礙性貧血、骨髓纖維化。有的發(fā)生紅細(xì)胞增多癥。輻射致癌流行病學(xué)評估1.因良性和惡性疾病而受到過照射治療;2.受到過職業(yè)性照射的人(如線操作者);3. 原子彈爆炸后幸存者; 以上人員中都觀察到了發(fā)生白血病的危險(xiǎn)增高。它卻是在受照后最常報(bào)告的一種疾病。 第七章 電離輻射對免疫 系統(tǒng)的作用 受大劑量 照射后除造血功能障礙外，將發(fā)生嚴(yán)重的免疫功能低下：主要表現(xiàn)為免疫活性細(xì)胞的減少，抗體形成抑制或紊亂，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失常等。 急性全身照射對免疫功能的影響取決于照射劑量。 一般在0.5Gy以上的劑量照射即可顯示輻射對免疫系統(tǒng)的抑制作用，劑量愈大，抑制愈深，時(shí)間愈久。第一節(jié) 免疫系統(tǒng)的組成 及其輻射敏

39、感性一、免疫系統(tǒng)的組成 1. 免疫組織 中樞免疫器官：骨髓和胸腺 外周免疫器官：脾臟 淋巴結(jié)2. 免疫活性細(xì)胞 淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞（骨髓中的單核吞噬細(xì)胞和多形核小吞噬細(xì)胞）、天然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、 K細(xì)胞3. 細(xì)胞因子：白介素、（IL- 1,IL-2)、其它淋巴因子、腫瘤壞死因子、干擾素、集落刺激因子等4. 免疫細(xì)胞間的協(xié)調(diào)作用5. 免疫系統(tǒng)的整體調(diào)節(jié)二、免疫系統(tǒng)的放射敏感性1.免疫組織的放射敏感性 淋巴樣組織對射線十分敏感，0.5Gy即可引起淋巴細(xì)胞的變化。 脾胸腺 恢復(fù)順序與照射面積有關(guān)。局部照射恢復(fù)淋巴結(jié)再生速度快脾；全身照射脾淋巴結(jié) 2. 免疫細(xì)胞的放射敏感性 BT ; NKK T

40、H Ts 免疫刺激后TH和 Ts放射敏感性降低 D0可從12-5Gy增加到10Gy以上。 胸腺細(xì)胞各亞群的放射敏感性順序（ P212） 3. 免疫反應(yīng)的放射敏感性 包括體液免疫和細(xì)胞免疫，致死劑量全身照射后兩種免疫反應(yīng)均受抑，其敏感性：體液免疫細(xì)胞免疫。 第二節(jié) 急性全身照射的免疫效應(yīng)一.生理防御功能的變化（一）分類 1.皮膚粘膜屏障 非特異性 2. 炎癥反應(yīng)分為兩類 3.吞噬功能 4.非特異性體液因子 特異性體液 細(xì)胞(二) 特點(diǎn)1. 先天免疫(innate immunity)又稱非特 異性免疫 (1)首先，完整的皮膚、粘膜的屏障作用是阻擋微生物入侵，并且分泌殺菌物質(zhì)。 (2)經(jīng)血液循環(huán)向局

41、部輸送粒細(xì)胞和大單核，吞噬細(xì)菌進(jìn)行胞內(nèi)消化。 (3)進(jìn)入血流的微生物被肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮成分殺滅。 照射后: 1.皮膚、粘膜屏障破壞 呼吸道、胃腸道粘膜脫落造成菌、毒血癥。 2.炎癥反應(yīng)異常 急性放射病時(shí)的炎癥帶有乏細(xì)胞炎癥，壞死性咽峽炎，潰瘍出血性腸炎，出血壞死性肺炎等。 3.吞噬功能障礙 中性粒細(xì)胞(小噬細(xì)胞)和大單核(巨噬細(xì)胞) 防御功能破壞。 2. 特異性免疫 特異性免疫又稱獲得性免疫 特異性免疫是個(gè)體生活過程中與病原微生物或與抗原接觸所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。中樞免疫器官：骨髓、胸腺、法氏囊(或哺乳動(dòng)物囊類似物) 周圍免疫器官：淋巴結(jié)、脾臟和其它淋 巴組織 T淋巴細(xì)胞在抗原剌激下，增殖分 化為淋

42、巴母細(xì)胞一部分形成記憶細(xì)胞，一部分為致敏的淋巴細(xì)胞即細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞。致敏T細(xì)胞再次與抗原接觸時(shí)，兩者發(fā)生特異性結(jié)合， 改變靶細(xì)胞的通透性和胞內(nèi)滲透壓， 引起靶細(xì)胞腫脹、溶解、死亡。 T細(xì)胞又可攻擊其它靶細(xì)胞。 (2) B細(xì)胞受特異性抗原剌激后，迅速增殖、分化、產(chǎn)生漿母細(xì)胞，一部分形成記憶細(xì)胞，一部分為成熟漿細(xì)胞，產(chǎn)生或分泌抗體。抗原被吞噬之后在胞內(nèi)進(jìn)行加工消化。(3) K淋巴細(xì)胞(Killer Lympphocyte)，又稱抗體依賴性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(Antibody-Dependent Cytotoxic Cell,ADCC)，系由骨髓多能干細(xì)胞分化形成 ，通過K細(xì)胞膜上的IgG與抗原結(jié)

43、合，將靶細(xì)胞殺滅。二.自身穩(wěn)定功能的變化 免疫耐受性機(jī)體在胚胎發(fā)育期或出生后早期接觸某種抗原，以后對該抗原不發(fā)生免疫反應(yīng)，保證機(jī)體對自身組織不發(fā)生有害作用。輻射與自身免疫的關(guān)系 1. 輻射誘發(fā)淋巴細(xì)胞突變 致死劑量照射天后的小鼠脾細(xì)胞，注入同系正常小鼠皮內(nèi)，引起明顯反應(yīng)，而照后1日的脾細(xì)胞則不起反應(yīng)。 2. 組織的放射損傷可導(dǎo)致自身抗原釋放 大鼠多次引入稀土和堿土放射性核素后，產(chǎn)生對肝和腎組織的抗體，先有肝臟酶功能紊亂，而后形態(tài)學(xué)改變。3. 輻射與衰老的關(guān)系 小劑量輻射可促進(jìn)自身免疫狀態(tài)的發(fā)生，大劑量有免疫抑制作用，依輻射的種類、劑量、劑量率、年齡、營養(yǎng)等因素有關(guān).三. 免疫監(jiān)視功能的變化 1

44、.免疫系統(tǒng)對惡性腫瘤的監(jiān)視作用 除特異性T細(xì)胞參與抗瘤作用外，巨噬細(xì)胞有吞噬、消化功能，分泌單核因子(其中有TNF),能識(shí)別正常與轉(zhuǎn)化的細(xì)胞抑制瘤細(xì)胞生長。K細(xì)胞具有Fc受體與瘤細(xì)胞表面抗原相結(jié)合，以識(shí)別瘤細(xì)胞，將其溶解。NK細(xì)胞受干擾素和IL-2的剌激而加強(qiáng)活性，溶解瘤細(xì)胞。 2.輻射對免疫監(jiān)視功能的影響T、B淋巴細(xì)胞對射線很敏感； 巨噬細(xì)胞有較大的輻射抗性；NK易受射線破壞。第三節(jié) 慢性照射的免疫效應(yīng)慢性低劑量全身照射對免疫功能的的影響，主要取決于照射劑量、劑量率和累積劑量。1.長期核素治療的患者及天然鈾礦開采的工人長期低劑量接觸會(huì)引起淋巴細(xì)胞的波動(dòng)，最終引起3H-TdR參入量的降低。2.

45、射線操作人員及從事核素治療的醫(yī)生，初期無明顯變化。 輻射近期效應(yīng)（90d)，照后(90d)稱成為遠(yuǎn)期效應(yīng)。第四節(jié) 局部照射的免疫效應(yīng)局部照射（放射治療腫瘤）引起免疫功 能抑制。事故照射引起局部損傷所致免疫功能低下。 放射治療盡量減少照射面積，合理選擇分次射程。第五節(jié) 低水平輻射的免疫效應(yīng)低水平概念: 是指低劑量、低劑量率的輻射，低劑量是指0.2Gy以內(nèi)的低LET輻射或0.05Gy以內(nèi)的高LET輻射；低劑量率是指0.05mGy/min以內(nèi)的各種照射。如果劑量率超過0.05mGy/min，而劑量在0.2Gy以內(nèi)均稱為低劑量輻射。一、低劑量輻射免疫增強(qiáng)作用1. 淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性絲裂原刺激的淋巴細(xì)胞，

46、增殖反應(yīng)增強(qiáng)，脾細(xì)胞對conA、PHA和LpS的反應(yīng)不同。conA刺激使淋巴細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)；而LPS刺激使三者增強(qiáng)的幅度較小。2.輻射對抗體形成的影響 加入抗原后 不同時(shí)間照射抗體產(chǎn)生的量不同，照前248h注射抗原，可刺激抗體形成；如照前1 h注射抗原，抗體形成受抑制?？鼓[瘤的細(xì)胞毒作用NK、 K 、CTL（細(xì)胞毒T細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞等的作用是殺傷腫瘤細(xì)胞、病毒感染和其它異常細(xì)胞。低劑量輻射對人體NK活性具有刺激作用K細(xì)胞對輻射具有一定抗性，低劑量輻射對瘤細(xì)胞毒性效應(yīng)增強(qiáng)，4Gy可抑制活性 二、 低劑量輻射增強(qiáng)免疫的生物意義 低劑量低LET電離輻射在一定條件下可以增強(qiáng)免疫功能

47、。 高本底地區(qū)長期居住的人群中也發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。 外周血淋巴細(xì)胞對PHA的反應(yīng)性增高。1） 80年代初期國內(nèi)外放射生物學(xué)界十分重視低劑量電離輻射生物效應(yīng)的研究，連續(xù)幾次國際學(xué)術(shù)會(huì)議上專題討論這一問題，引起了廣泛的興趣。 特別是在1986年11月在我國南京召開的“低水平輻射生物效應(yīng)國際討論會(huì)”；1988年在廣東召開的“天然高本底輻射研討會(huì)”報(bào)告和討論了低劑量輻射對免疫系統(tǒng)的影響。2）低劑量輻射增強(qiáng)免疫的生物學(xué)意義 低劑量誘導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)，是過去20年前研究的熱點(diǎn)課題； 低水平輻射作用下癌癥的發(fā)生認(rèn)為是有一定的閾劑量；在閾劑量以下癌癥發(fā)生率有所下降，可能與適應(yīng)性反應(yīng)有關(guān)。只有當(dāng)劑量超過一定限度后，癌癥

48、的危險(xiǎn)則顯示有劑量依賴關(guān)系。三、低劑量誘導(dǎo)的適應(yīng)性反應(yīng)（一）低劑量全身照射 整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：行低劑量照射后再較大劑量的照射可以降低骨髓及生殖細(xì)胞染色體畸變率。 人體接受極低劑量率照射后，淋巴細(xì)胞對急性 損傷性照射產(chǎn)生一定的適應(yīng)性反應(yīng)。 （二）低劑量照射離體細(xì)胞 一定劑量范圍內(nèi)的電離輻射能誘導(dǎo)外周血淋巴細(xì)胞、CHO細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞遺傳適應(yīng)性反應(yīng)，明顯降低大劑量照射誘發(fā)的染色體畸變，研究最多的是人外周血淋巴細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)的研究。四、輻射對免疫系統(tǒng)的遠(yuǎn)期效應(yīng) 1. 惡性腫瘤的發(fā)生 電離輻射引起的腫瘤屬于隨機(jī)性效應(yīng)，即無閾值。帶有偶然性。1）危險(xiǎn)度：指單位劑量引起某種隨機(jī)性有害效應(yīng)的概率或發(fā)生率。 2

49、）輻射致癌機(jī)制細(xì)胞突變和染色體畸變病毒活化免疫抑制細(xì)胞動(dòng)力學(xué)變化與激素調(diào)節(jié)的改變2. 癌癥發(fā)生電離輻射可引起癌癥，這一點(diǎn)是肯定的。原因：正常細(xì)胞染色體DNA損傷 DNA正確修復(fù)失敗 特異的腫瘤始動(dòng)突變出現(xiàn) 癌前的促進(jìn)生長 轉(zhuǎn)化為明顯的惡性表型惡性進(jìn)展和腫瘤擴(kuò)散第八章 電離輻射所致出血 綜合征和感染并發(fā)癥第一節(jié) 出血綜合征出血綜合征： 是指出血發(fā)生時(shí)間、出血部位、嚴(yán)重程度、病理變化、臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)理等方面有一定特點(diǎn)和規(guī)律，稱為出血綜合征。 急性放射病的兩期出血 急性放射病的兩期出血，即早期出血和極期出血，放射病早期出血一般出現(xiàn)在初期和假愈期，小鼠和大鼠受致死劑量照射624h可觀察到骨髓、淋巴結(jié)

50、、腸系膜和耳廓等出血。 極期出血與照射劑量有關(guān)，極期出血廣泛，極期出血發(fā)生在外周血血小板和白細(xì)胞最低值的時(shí)期，因此，感染是加重出血的主要原因。 1. 出血的程度 按照出血的嚴(yán)重程度分為四度: 實(shí)驗(yàn)室 散在性粘膜 點(diǎn)狀、片狀 體表和器官出血變化 出血 身體各部出血 大出血2. 出血發(fā)生的時(shí)間 初期 極期 恢復(fù)期點(diǎn)狀出血 斑狀或片狀 出血減輕、消退 一般出血是在照后早期，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。3.出血部位及范圍 好發(fā)部位是粘膜。 嚴(yán)重者可重要臟器（胃、心、肺）出血導(dǎo)致死亡。二、出血綜合征的發(fā)病機(jī)理 1. 血凝障礙 正常機(jī)體內(nèi)，血凝、抗凝和纖溶系統(tǒng)處于經(jīng)常不斷的矛盾斗爭和統(tǒng)一的狀態(tài)中，完整的血管系統(tǒng)內(nèi)，

51、血液始終保持循環(huán)流動(dòng)狀態(tài)。（1）血凝、抗凝和纖溶系統(tǒng) 凝血因子是直接參與血液凝固的因子（P231)。（2）急性放射病時(shí)的凝血障礙 主要表現(xiàn)為出血時(shí)間的延長。 凝血過程的發(fā)病機(jī)制凝血前階段障礙凝血第一階段障礙凝血第二階段障礙凝血第二階段障礙血塊退縮異常纖維系統(tǒng)障礙 2.血小板的變化(1)血小板數(shù)量的變化 輻射骨髓造血抑制巨核細(xì)胞再生血小板生成障礙外周血中血小板數(shù)出血(2)血小板形態(tài)的變化電鏡下觀察: 出現(xiàn)多種形態(tài)變化，包括偽足消失或收縮；致密體內(nèi)5-HT等活性物質(zhì)減少 ， -顆粒空泡化，顆粒腫脹，液化，進(jìn)而顆粒溶解等。（3）血小板生化的變化 （4）血小板粘附和聚集功能變化（5）血小板對血管壁保護(hù)

52、作用的變化 3. 血管變化在輻射出血綜合征 發(fā)病中的作用1)血管病理學(xué)變化2）血管舒縮功能的變化 兒茶酚胺輻照早期交感神經(jīng)興奮血管緊張素 5-HT血管收縮30分鐘后血管緊張性下降血管擴(kuò)張血流緩慢造成出血的主要原因3）血管通透性和脆性的變化血管通透性某種物質(zhì)通過血管壁的能力；脆性血管壁受損，堅(jiān)韌性降低，易破壞性增高，使血液成分漏出血管外。大劑量照射通透性血管緊張素組織胺、類組織胺血管擴(kuò)張血壓下降第二節(jié) 感染并發(fā)癥根據(jù)感染途徑分為：內(nèi)源性感染和外源性感染根據(jù)感染面積分為：全身性和局部性一、內(nèi)源性感染內(nèi)源性感染（Endogenous Infection)是由正常寄居在體內(nèi)的條件致病菌所引起的感染過程

53、。致病菌來源：早期入侵的細(xì)菌主要是起源于上呼吸道和口腔的革蘭氏陽性菌； 較晚期主要是起源于腸道的革蘭氏陰性桿菌。細(xì)菌侵入及擴(kuò)散途徑骨髓型放射病的內(nèi)源性感染過程根據(jù)細(xì)菌侵入和擴(kuò)散的途徑分為：1.無菌期（感染初期，組織器官培養(yǎng)不出細(xì)菌）2.局部蔓延期（細(xì)菌侵入局部淋巴結(jié)）3.防御功能相對代償期（放射病極期，菌血癥期）4.防御功能代償不全期（白血癥期）二、外源性感染細(xì)菌來源：由體外致病微生物引起的感染過程。主要是由于機(jī)體受照后免疫功能低下，對外界致病菌抵抗力降低的緣故。1.機(jī)體對感染的敏感性1）受照機(jī)體對病原微生物的敏感性；2）對感染種屬的抵抗力存在3）對病毒的敏感性4）對不同感染的敏感性 2. 感

54、染過程特點(diǎn):1)對病菌、病毒感受性增高，感染量減少2）潛伏期縮短和病情加重3）機(jī)體反應(yīng)異常 （包括熱型、白細(xì)胞反應(yīng)、使白細(xì)胞減少、皮膚變態(tài)反應(yīng)）4）潛在感染的活化5）中毒過程的改變?nèi)?、感染并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制1. 機(jī)體方面 機(jī)體非特異性和特異性免疫功能的降低。2. 微生物方面 在機(jī)體防御功能降低的情況下，正常菌叢大量繁殖，致病力增強(qiáng) 。第九章 電離輻射對生殖系統(tǒng)的作用 第一節(jié) 性腺的放射敏感性一、睪丸的輻射敏感性正常哺乳動(dòng)物的生殖細(xì)胞（精子），從個(gè)體發(fā)育成熟到死亡，其發(fā)育階段分為：精原細(xì)胞、初級精母細(xì)胞、次級精母細(xì)胞、精細(xì)胞和成熟精子幾個(gè)時(shí)期，逐漸成熟。發(fā)育時(shí)間：小鼠體內(nèi)6周；人體內(nèi)需要10周。1

55、. 敏感順序是：精原細(xì)胞精母細(xì)胞精子 細(xì)胞精子精子和精子細(xì)胞的輻射抗性較高對于人需230Gy照射可影響精子的活動(dòng)力；對于動(dòng)物（家兔）650Gy照射仍有授精能力。由于廣泛的染色體損傷引起胚胎死亡。（247）對于大動(dòng)物（公牛）劑量更大6400Gy照射才引起31%精子死亡。 當(dāng)大劑量照射時(shí)，殺死了大量的精原干細(xì) 胞，造成暫時(shí)性不育，由于A型精原干細(xì)胞的分裂增殖，仍然可以使精子生成過程得到恢復(fù)。另外動(dòng)物種屬不同，精原細(xì)胞的放射敏感性也存在一定的差異。比如，人比動(dòng)物敏感，同樣的劑量照射小鼠、大鼠和人的睪丸，發(fā)現(xiàn)其精原細(xì)胞依次下降到正常的35%、25%和8% 。2.雄性細(xì)胞的輻射敏感性 AS A1-4 M

56、、 精子細(xì)胞 成熟精子 (精原干C) ( 分化型干細(xì)胞)(精母細(xì)胞)在雄性生殖細(xì)胞中，精原干細(xì)胞的輻射敏感性要比它各類精細(xì)胞高。B型精原細(xì)胞敏感性 A型精原細(xì)胞 但是A型精原干細(xì)胞對輻射損傷有較高的抗性。 在日本福隆丸號漁民受落下灰照射后 生精功能的變化： 研究21例中，16例照后3個(gè)月精子減少，另5例4個(gè)月也減低。 鏡下可見精子活動(dòng)減弱和形態(tài)異常的精子增加，一般2年后恢復(fù)，21例中除1例死胎，2例流產(chǎn)外，多數(shù)受害者均生育健康男女后代。二、卵巢的放射敏感性雌性哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞（卵子）的發(fā)育、成熟與精子在時(shí)間上是不同的。因?yàn)樵谂咛r(shí)期就已經(jīng)發(fā)育到了卵母細(xì)胞的階段。 出生3天后無論是小鼠還是人的全

57、部卵母細(xì)胞都進(jìn)入了休止期，所以在雌性個(gè)體中沒有生殖干細(xì)胞，只有三種卵泡：未成熟卵泡、接近成熟和成熟卵泡。雌性生殖細(xì)胞的輻射敏感性: 1.外照射 在種屬間,卵原細(xì)胞對輻射的敏感性有很大差異,(248)對于人來講,年齡的大小對輻射敏感性不同,年輕的女性原始卵泡對輻射抗性大,而40歲以后的女性原始卵泡易被射線迅速殺死. 2.內(nèi)照射 內(nèi)照射核素誘發(fā)睪丸染色體畸變、精子畸形、受精卵染色體畸變、顯性致死及致畸的有關(guān)放射遺傳毒理效應(yīng)。包括內(nèi)污染核素所致的DNA鏈斷裂等。 放射核素對睪丸內(nèi)照射的效能可以用3H-TdR的方法，注射后睪丸重量進(jìn)行性下降，恢復(fù)較慢。 動(dòng)物種屬不同，引起哺乳動(dòng)物精子缺少的劑量相差23

58、倍，人精子缺乏的劑量不到1Gy；小鼠3Gy。表9.4 男 性暫時(shí)或永久性不育的劑量 效 應(yīng) 耐受劑量, Gy暫時(shí)性不育 0.11.0,分次 1.5 3.0 1.0 2.0,分次 2.5 4.0永久性不育 2.0 3.0,分次 9.5 6.0 5.0 6.0 . 4.5 6.0,分次 對于臨床上診斷、治療中廣泛使用的放射性核素，如碘（131I）在臨床上使用過的所有婦女中，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的改變，而在動(dòng)物中實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果。為安全起見，以能量較低的125I代替131I。 第二節(jié) 生殖效應(yīng) 電離輻射對生殖的影響，對動(dòng)物或人均可引起暫時(shí)性不育或永久性不育。 影響不育的劑量：1.男性暫時(shí)性不育的劑量閾值，睪

59、丸單次照射的吸收劑量0.15Gy，在遷延照射條件下，劑量閾值為0.4Gy/年；永久性不育為3.5-6Gy。對于雄性動(dòng)物：暫時(shí)性不育的最小急性 劑量是13Gy。輻射劑量愈大，不育出現(xiàn)愈早，持續(xù)時(shí)間愈長。 在一定條件下，劑量率的高低，嚴(yán)重影響不育率；分次照射的效率要比單次劑量產(chǎn)生的效應(yīng)更為明顯。2. 女性永久性不育劑量的閾值約為2.5-6Gy,遷延照射條件下，永久性不育劑量率的閾值約為0.2Gy/年。 第三節(jié) 輻射內(nèi)分秘效應(yīng)1.垂體對睪丸的內(nèi)分秘功能調(diào)節(jié)主要通過腺垂體促性腺激素細(xì)胞合成和釋放黃體生成素(LH)和促卵泡激素（FSH ）實(shí)現(xiàn)的，兩者同時(shí)受促性腺激素調(diào)節(jié)。睪丸間質(zhì)的間質(zhì)細(xì)胞（Leydin

60、g cell)合成和分泌睪丸酮。睪丸曲精細(xì)管上皮支持細(xì)胞（Sertoli cell)主要合成和分泌抑制素。這兩種細(xì)胞對輻射均有一定的抗性。 .2.卵巢主要分泌雌激素和孕激素 卵泡的顆粒細(xì)胞 黃體細(xì)胞 第四節(jié) 分次照射和劑量率效應(yīng) 分次照射比單次照射更易引起不育。 （P253)劑量率效應(yīng)（見P254表9.6） 低水平輻射的遺傳問題還沒有定論第五節(jié) 輻射對性器官發(fā)育的影響性器官的輻射敏感性與發(fā)育不同時(shí)期有關(guān)：在雄性生殖細(xì)胞中精原干細(xì)胞的輻射敏感性要比發(fā)育后期的各類精細(xì)胞高。 低劑量輻射的適應(yīng)性反應(yīng)發(fā)現(xiàn)：給予小鼠0.01Gy的照射,23h后再給予一個(gè)0.75Gy的照射,初級精母細(xì)胞染色體畸變率低于單