質(zhì)子泵抑制劑-課件

1、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）PPI胃酸分泌的生理PPI的藥理及作用機(jī)制臨床使用PPI的注意事項(xiàng)胃酸分泌的生理壁細(xì)胞的模型質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程質(zhì)子泵的模型胃壁細(xì)胞上的質(zhì)子泵類型P-type：載體蛋白利用ATP使自身磷酸化，發(fā)生構(gòu)相的改變來轉(zhuǎn)移質(zhì)子或其他離子，如植物細(xì)胞膜上的H+泵，動物細(xì)胞膜上的H+-K+-ATP酶等。質(zhì)子泵（H+-K+-ATP酶）結(jié)構(gòu)包括和兩個蛋白質(zhì)亞基。亞基是由1033或1034個氨基酸組成的單鏈蛋白質(zhì)，它折疊往返通過小管膜78次，分別伸入胞漿和小管腔，實(shí)現(xiàn)H+和K+交換。亞基是由290或291個氨基酸組成的單鏈肽，有關(guān)它在泌酸過程中的作用尚不清楚。PPI的藥理及藥效機(jī)制為什么口服

2、的PPI均為腸溶制劑？PPI的時代PPI已成為治療胃酸異常分泌及相關(guān)疾病的一線藥物。1988年奧美拉唑誕生相繼問世蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑及埃索美拉唑、艾普拉唑、泰妥拉唑等全球最常用的處方藥之一2010年，全美PPI銷售額達(dá)139億美元，高居藥物銷售額第三位PPI發(fā)展史上市時間開發(fā)商化學(xué)名商品名1988瑞典阿斯利康奧美拉唑洛賽克1991日本武田蘭索拉唑達(dá)克普隆1994德國BYK潘妥拉唑泰美尼克1999日本衛(wèi)材雷貝拉唑波利特2000瑞典阿斯利康埃索美拉唑耐信質(zhì)子泵抑制劑傳統(tǒng)的PPI為弱堿性的苯并咪唑化合物。質(zhì)子泵模型PPI作用機(jī)理血液中的PPI進(jìn)入胃壁細(xì)胞，聚集在強(qiáng)酸性的分泌小管中，轉(zhuǎn)化為活

3、性的次磺酰胺類化合物，與質(zhì)子泵的半胱氨酸殘基上的巰基共價結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌不同PPI對質(zhì)子泵作用位點(diǎn)的比較與Cys 813，Cys822結(jié)合在時間上同抑制質(zhì)子泵的效應(yīng)相一致，但cys822 是抑制質(zhì)子泵的不可逆位點(diǎn)可逆不可逆PPI的作用模式圖PPI為何對胞漿內(nèi)的“靜止泵”無作用pH 7pH 1HCl壁細(xì)胞PPIpH7.4次磺酰胺（活化）小管泡系分泌膜PPI的作用與質(zhì)子泵的循環(huán)再生PPI的作用過程酸積聚和酸活化 這兩個過程都需在酸性環(huán)境（H+）中完成 這兩個過程都與PPI內(nèi)在特性- pKa密切相關(guān)Sachs G, et al. Aliment Pha

4、rmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28. PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1決定第一次質(zhì)子化（嘧啶環(huán)）, 導(dǎo)致PPI在壁細(xì)胞的積聚; pKa2則決定第二次質(zhì)子化（苯并咪唑）, 導(dǎo)致壁細(xì)胞中PPI酸活化的速率。當(dāng)前PPI最大活化速率總體依賴第二次質(zhì)子化，即pKa2。 Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.不同PPI間的pKaSachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.PPI 酸活化過快

5、（pKa2值大），會快速與位于質(zhì)子泵內(nèi)腔前庭的cys813 結(jié)合發(fā)揮作用，而阻止了PPI進(jìn)一步與位于ATPase深部的cys822位進(jìn)行結(jié)合。Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.PPI作用消退的三種機(jī)制機(jī)制1：胞漿內(nèi)的“靜止泵”補(bǔ)充進(jìn)入分泌膜機(jī)制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離機(jī)制3 ：重新合成新的質(zhì)子泵半壽期54hCys 822難以解離 3天達(dá)最大效應(yīng)PPI作用的靶位器官水平：胃細(xì)胞水平：壁細(xì)胞亞細(xì)胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵 (H+-K+-ATP酶）分子基團(tuán)：半胱氨酸殘基 (cys8

6、13,cys822)藥效的產(chǎn)生口服制劑的胃不溶性是關(guān)鍵只有吸收后到達(dá)分泌小管腔的藥物分子才能發(fā)揮抑酸作用所有口服PPI均為腸溶包衣制劑代謝藥效的產(chǎn)生藥劑學(xué)過程(崩解/釋放)藥動學(xué)過程藥效學(xué)過程(結(jié)合/抑酸)治療學(xué)過程(修復(fù)/愈合)藥劑學(xué)過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥動學(xué)過程(ADME）治療學(xué)過程(修復(fù)/愈合)藥效學(xué)過程(結(jié)合/抑酸)同一PPI間差異不同PPI間差異PPI與H2RA間差異抑酸藥與其他藥物類型間差異常見PPI藥動學(xué)參數(shù)各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別但抑酸效應(yīng)的維持時間有差異從藥理學(xué)角度影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度優(yōu)化PPI作

7、用的主要途徑延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間不同治療目的，對胃內(nèi)最適pH值所需的維持時間也不同 酸相關(guān)性消化不良 pH3 12h以上/天十二指潰瘍 pH3 18h以上/天反流性食管炎 pH4 18h以上/天根除幽門螺桿菌 pH5 18h以上/天上消化道出血 pH6 20h以上/天小時胃內(nèi) pH 4持續(xù)時間2468101214161820220204060801008周后患者的治愈率%Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.反流性食管炎愈合和胃內(nèi)pH 4持續(xù)時間的關(guān)系常用PPIs的臨床評價2009年美國俄勒岡州衛(wèi)生與科學(xué)大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心對5種（奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉

8、唑、雷貝拉唑）7個規(guī)格PPIs進(jìn)行的頭對頭系統(tǒng)比較與再評價顯示，上述5種PPIs的抑酸效果與不良反應(yīng)并無顯著區(qū)別。臨床選擇PPI個體化藥物的相互作用藥品的價格患者的反應(yīng)CYP2C19遺傳多態(tài)性的影響質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的代謝CYP3A4CYP2C19PPI無活性代謝物不同PPI代謝對CYP2C19的依賴程度Omp80%Eso70%Lan50%Pan雖主要經(jīng)CYP2C19代謝，但對其親和力較小Rab主要經(jīng)NADP代謝其次為CYP2C19與CYP3A4埃索美拉唑代謝的立體構(gòu)象選擇性 (Stereoselective)代謝物砜5- 羥基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A4

9、2C19R-OMP 2%埃索美拉唑細(xì)胞色素P450細(xì)胞色素P450bel, et al. 2000.= 14.6CL*int tot= 42.5CL*int tot*(ml/min)/mg protein Li等使用了人類肝臟微粒體制備物（HIM）和重組CYP2C19（rCYP2C19 ）來研究奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)YP2C19抑制的效力和特異性。5種PPI對CYP2C19的Ki（M）數(shù)值a通常認(rèn)為Ki越小，表示對該同工酶抑制效力越強(qiáng)。蘭索拉唑?yàn)?.4到1.5 M。奧美拉唑?yàn)?6 M，埃索美拉唑約為8 M，雷貝拉唑?yàn)?721 M，泮托拉唑?yàn)?469 M。CYP2

10、C19酶活性的基因量效關(guān)系CYP2C19酶活性受一對等位基因調(diào)控突變純合子(mut /mut)雜合子(wt /mut)野生型純合子(wt /wt)4時間% OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267. 給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mg bid 40 mg qd藥效學(xué)角度分次用藥增加了PPI “捕獲”活性質(zhì)子泵的機(jī)率影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長單次給藥的抑酸持續(xù)時

11、間如果一個單次劑量的PPI已能達(dá)到所期望的胃內(nèi)pH,則再增加劑量對胃內(nèi)pH的升高更顯著，而對維持時間的延長不及增加給藥次數(shù)。提示不同治療目的，對胃內(nèi)最適pH值所需的維持時間也不同 酸相關(guān)性消化不良 pH3 12h以上/天十二指潰瘍 pH3 18h以上/天反流性食管炎 pH4 16h以上/天根除幽門螺桿菌 pH5 18h以上/天上消化道出血 pH6 20h以上/天2014中國GERD共識意見GERD治療最優(yōu)胃酸抑制需要在24小時中胃內(nèi)PH大于4，時間至少16h。而PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量qd服用，多數(shù)難以達(dá)到治療目標(biāo)。急性非靜脈曲張性上消化道出血指南推薦埃索美拉唑靜脈用法：靜推80mg后每小時8mg維持酸

12、夜間突破（NAB）的臨床意義和治療措施夜間酸突破(NAB)的概念應(yīng)用PPI每日2次的患者在夜間(22：006：00)胃內(nèi)pH40且持續(xù)超過60 min的現(xiàn)象在服用PPI的患者中(成年人和兒童)，其發(fā)生率超過70。與胃食管反流病的關(guān)系和臨床意義國外報(bào)道，NAB在胃食管反流病(GERD)用奧美拉唑20 mg，每日2次口服的發(fā)生率高達(dá)6974而國內(nèi)相關(guān)報(bào)道缺失。與胃食管反流病的關(guān)系和臨床意義NAB對于無癥狀和無并發(fā)癥的GERD患者，尤其是食管清除機(jī)制正常者似乎意義不大對于嚴(yán)重的反流性食管炎、Barrett食管的患者，NAB現(xiàn)象卻具有重要的臨床意義與胃食管反流病的關(guān)系和臨床意義研究發(fā)現(xiàn)在洛杉磯分級C級

13、和D級的嚴(yán)重反流性食管炎患者中，夜間食管pH30維持1618 h能加速十二指腸球部潰瘍愈合如果pH40維持1718 h。則預(yù)期愈合率達(dá)到100若胃液pH30的時間小于6 h，則愈合不佳。血小板的聚集和血漿凝血功能與胃液pH關(guān)系密切，產(chǎn)生胃內(nèi)凝血塊的最佳pH是74，隨著胃pH值的下降，血小板和血漿的凝血系統(tǒng)功能會受到抑制當(dāng)pH54時，血小板聚集和血漿凝血功能則明顯受損當(dāng)pH 40時，胃蛋白酶可被激活溶解暫時形成的血凝塊在pH 60時，體液及血小板誘導(dǎo)的止血作用才能發(fā)揮。升高并持續(xù)使胃內(nèi)pH60以上才能達(dá)到止血目的，同時預(yù)防再出血及復(fù)發(fā)出血的發(fā)生而NAB有可能打破這一持續(xù)性。預(yù)防NAB的發(fā)生對于治

14、療上消化道出血應(yīng)該具有重要的意義NAB的可能發(fā)生機(jī)制夜間缺少食物刺激，激活的質(zhì)子泵數(shù)量少，PPI的血漿半衰期短(051 h)，僅對活化的質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，而未被結(jié)合的質(zhì)子泵在PPI血藥濃度下降后激活，逃逸PPI，導(dǎo)致PPI抑酸作用降低。胃酸分泌有晝夜節(jié)律，夜間迷走神經(jīng)興奮性增高，促進(jìn)胃酸分泌，午夜達(dá)到高峰，但胃泌素分泌無晝夜節(jié)律，提示胃泌素不是胃酸夜間分泌高峰的原因。迷走神經(jīng)切除則可減少夜間胃酸的基礎(chǔ)分泌，同時H2RA能降低基礎(chǔ)胃酸的分泌，提示迷走神經(jīng)和組胺聯(lián)合作用可能是夜間基礎(chǔ)胃酸分泌增加的原因。肝藥酶CYP2C19的基因多態(tài)性是NAB發(fā)生的一個重要原因，其直接影響PPI的代謝，導(dǎo)致血藥濃度變

15、化。該酶在人體內(nèi)存在基因多態(tài)性，即強(qiáng)代謝型EM和弱代謝型PM，其在不同的人種中各有特點(diǎn)，白種人中EM型占7075，亞洲人中EM型占3040，多數(shù)為PM型。第1代PPI中的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑以肝藥酶CYP2C19為主要代謝途徑，易受CYP2c19酶基因多態(tài)性的影響。因而有理由假定，在強(qiáng)代謝型EM型個體中，正是由于PPI的快速代謝分解才導(dǎo)致酸分泌的迅速恢復(fù)，這也是導(dǎo)致NAB發(fā)生的原因之一。NAB的治療措施由于對NAB的發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚，至今仍無理想的治療方法。抑酸治療依然是NAB的首選方法，包括改變飲食習(xí)慣，加大PPI劑量，調(diào)整PPI給藥方式，睡前加服H2RA和選擇半衰期更長的PPI

16、等。調(diào)整傳統(tǒng)的PPI給藥劑量和給藥方式有研究發(fā)現(xiàn)NAB與PPI劑量關(guān)系明確，加大劑量可以減少pH40的時間。PPI給藥時間的不同也對其24 h抑酸作用有顯著的影響。PPI晨服者多出現(xiàn)在22：00-6：00，PPI早、晚餐前服用者多發(fā)生在1：004：00。PPI聯(lián)合H2RA有臨床試驗(yàn)表明，無論是每日1次奧美拉唑，加睡前1次法莫替丁，或是每日2次奧美拉唑，加睡前1次法莫替丁，均能有效控制NAB的發(fā)生。H2 RA對NAB的控制是暫時的，在連續(xù)用藥1周后，抑酸效果會因H2 RA的耐受而下降，目前這種耐藥性的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，可能與使用H2 RA治療后胃泌素含量升高有關(guān)。 PPI H2RA不可逆性抑制P

17、P與活性PP接觸的機(jī)會一定濃度的持續(xù)時間競爭性拮抗H2受體在受體處與His的濃度比濃度作用方式?jīng)Q定因素效應(yīng)依賴于壁細(xì)胞模式圖H2RA產(chǎn)生快速耐受性的機(jī)理G細(xì)胞胃泌素ECL細(xì)胞合成與釋放組胺壁細(xì)胞H+H2受體迷走神經(jīng)Ach胃酸分泌抑制H+高胃泌素血癥質(zhì)子泵 劑量越大耐受性產(chǎn)生越快基于目前的證據(jù)，尚不能認(rèn)為睡前加服H2RA能有效抑制NAB的發(fā)生，還需要更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究來為睡前加服H2RA抑制NAB的有效性和安全性提供證據(jù)。目前為了防止長期使用H2RA產(chǎn)生耐藥性，建議可采取間歇性或按需給藥方式。如何才能更好得控制夜間酸突破？一、研發(fā)更好的PPI二、研發(fā)比PPI更好的藥物選擇半衰期更長

18、的PPI長效PPI艾普拉唑在抑酸治療中顯示出了明顯的優(yōu)勢，可能具有良好的應(yīng)用前景。其血漿半衰期為7 h，幾乎是其他苯丙咪唑類PPI的7倍，抑酸作用強(qiáng)、持續(xù)時間長，受服藥時間和飲食的影響小，可能在治療NAB的效果較好。國內(nèi)上市的艾普拉唑（壹麗安 麗珠制藥）國外日本上市的泰妥拉唑（日本東京東田、三菱、北陸公司）鉀競爭性酸阻滯劑鉀競爭性酸阻滯劑是一種新型藥物，該類藥物通過競爭性地結(jié)合K+而抑制H+-K+-ATP酶的活性，其作用機(jī)制明顯不同于上述PPI，因此可稱為酸泵阻滯劑（P-CABs 瑞伐拉贊）。韓國柳韓公司；英國GS公司；國內(nèi)無上市鉀競爭性酸阻滯劑抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關(guān)，臨床上明顯減少NA

19、B的發(fā)生，本類藥進(jìn)行的期臨床已證實(shí)其作用快和強(qiáng)，相信該類藥及改造產(chǎn)品會減少甚至克服NAB。PPI應(yīng)用的風(fēng)險研究顯示，在澳大利亞、愛爾蘭和英國接受PPI治療的患者中，分別有63%、33%和67%不符合其所在國家的用藥標(biāo)準(zhǔn) 美國舊金山公共衛(wèi)生部研究認(rèn)為，美國2/3 PPI處方不合理PPI應(yīng)用的適應(yīng)證PPIs口服制劑適應(yīng)癥：十二指腸潰瘍、胃潰瘍，反流性食管炎，Zollinger-Ellison綜合征，預(yù)防非甾體抗炎藥引起的胃黏膜損傷，與抗菌藥物聯(lián)合用于殺滅幽門螺門桿菌，消化不良（關(guān)于治療消化不良的指南則建議，對此類患者應(yīng)進(jìn)行為期1個月的經(jīng)驗(yàn)性試驗(yàn)）。PPIs注射劑適應(yīng)癥：消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出

20、血；應(yīng)激狀態(tài)時并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；預(yù)防重癥疾?。ㄈ缒X出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷等）應(yīng)激狀態(tài)及胃手術(shù)后引起的上消化道出血等；全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎；作為當(dāng)口服療法不適用時下列病癥的替代療法：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及卓-艾氏綜合征的治療 PPI應(yīng)用安全性藥物本身不良反應(yīng)PPI與噻吩吡啶類藥物減少礦物質(zhì)和維生素的吸收機(jī)體感染的風(fēng)險PPI與骨折 PPI與低鎂血癥藥物本身不良反應(yīng)胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、脹氣、腹痛、腹瀉、便秘等。另外由于長期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，可引起胃內(nèi)細(xì)菌過度生長、胃內(nèi)亞硝酸鹽水平以及血漿胃泌素水平

21、升高。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、頭暈、乏力、耳鳴、嗜睡、失眠、焦慮、足麻木等，嚴(yán)重的可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)、意識障礙和神經(jīng)精神異常等。皮膚及過敏反應(yīng)：紅斑、全身瘙癢、蕁麻疹、皰疹等。 肝腎功能的損害.其他：如罕見的急性間質(zhì)性腎炎PPI與噻吩吡啶類藥物FDA對在服用氯吡格雷的患者中應(yīng)用奧美拉唑（及埃索美拉唑）提出了警告。美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）/美國胃腸病學(xué)會（ACG）/美國心臟協(xié)會（AHA）2010年推出的關(guān)于PPI與噻吩吡啶類藥物（包括噻氯吡啶、氯吡格雷）并用問題的專家共識中重申兩藥可通過CYP2C19的代謝而抑制氯吡格雷的活化，從而抵消其抗血小板作用。建議對不同患者根據(jù)胃腸道和心血管危險的風(fēng)險/

22、獲益平衡決定用藥方法。他汀類藥物他汀類藥物是通過CYP3A4代謝，兩者合用會增加他汀藥物的血藥濃度，從而增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。機(jī)體感染風(fēng)險應(yīng)用PPI后，患者胃內(nèi)pH值升高，某些細(xì)菌得以增殖，正常菌群比例被改變PPI還可抑制中性粒細(xì)胞的吞噬作用消化道感染風(fēng)險：如艱難梭菌相關(guān)性腹瀉 2012年2月8日，美國食品與藥物管理局（FDA）發(fā)布聲明稱，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的使用可能與難辨梭菌相關(guān)腹瀉（CDAD）風(fēng)險增加相關(guān)。CDAD表現(xiàn)為水樣便、腹痛和發(fā)熱，極易引起醫(yī)院內(nèi)傳播。FDA建議，對于有腹瀉表現(xiàn)且接受PPI治療的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮CDAD的診斷。 肺部感染的風(fēng)險等PPI與骨折美國食品與藥物管理局（FDA）對質(zhì)子泵抑制劑 （PPI）