醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：10 B細(xì)胞及其介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答下

1、B細(xì)胞及其介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 B細(xì)胞的表面分子及其作用 BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制 B細(xì)胞的分化發(fā)育 B細(xì)胞亞群 B細(xì)胞的功能 B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型體液免疫應(yīng)答的階段 B細(xì)胞特異性識別抗原 B細(xì)胞活化、增殖和分化 特異性抗體的產(chǎn)生及發(fā)揮效應(yīng)功能BCR抗原識別的特點(diǎn) 識別多種性質(zhì)的抗原 特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象 識別的抗原無需APC的加工和處理， 也無MHC限制性T和B細(xì)胞對抗原識別特性的比較B細(xì)胞T細(xì)胞和抗原相互作用的結(jié)構(gòu)抗原-BCR雙分子復(fù)合物MHC-抗原肽-TCR三分子復(fù)合物可否直接結(jié)合完整抗原可否抗原的化學(xué)特性蛋白質(zhì)、多糖、脂類、核酸等主要為蛋白質(zhì)對MHC分子、A

2、PC的依賴性不依賴依賴：胞內(nèi)加工的線性肽段，與MHC分子結(jié)合表位特性構(gòu)象表位，組成肽段的氨基酸可連續(xù)與不連續(xù)順序表位BCR在B細(xì)胞活化中的作用 抗原識別，傳遞活化信號 內(nèi)化、加工處理抗原并提呈抗原給抗 原特異性Th細(xì)胞B細(xì)胞識別的抗原 T細(xì)胞依賴性抗原（TD-Ag） T細(xì)胞非依賴性抗原（TI-Ag）絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原如病原微生物、血細(xì)胞、血清蛋白。微生物成分，如細(xì)菌胞壁、多聚蛋白質(zhì)、脂多糖等TI-AgTD-Ag特點(diǎn)TD-Ag TI-Ag組成Th細(xì)胞輔助免疫應(yīng)答抗體類型免疫記憶抗原種類B和T細(xì)胞表位 重復(fù)B細(xì)胞表位必需 不需要體液和細(xì)胞免疫 體液免疫各類Ig IgM有 無蛋白質(zhì)抗原如病原微生物、

3、 LPS、莢膜多糖血細(xì)胞、血清蛋白 聚合鞭毛素TD-Ag 與 TI-Ag的特性比較B細(xì)胞活化的雙信號模式 第一信號BCR識別特異性抗原 第二信號獨(dú)立于抗原受體的協(xié)同刺激 TD-Ag：輔助性T細(xì)胞提供，CD40L-CD40發(fā)揮重要作用 TI-Ag：來自抗原自身，TLR通路發(fā)揮重要作用B細(xì)胞活化雙信號示意圖胸腺依賴性抗原（TD-Ag）非胸腺依賴性抗原（TI-Ag）B細(xì)胞活化的第一信號B細(xì)胞對TD-Ag的免疫應(yīng)答需要T細(xì)胞的輔助對大多數(shù)蛋白抗原的免疫應(yīng)答需要T-B細(xì)胞的相互作用B細(xì)胞活化、增殖和終末分化過程中，均需Th細(xì)胞的輔助。 識別階段： T和B細(xì)胞識別同一抗原 活化階段： 活化的Th細(xì)胞提供B

4、細(xì)胞活化的第二信號：表達(dá)CD40L和分泌多種細(xì)胞因子克隆增殖分化階段： Th細(xì)胞輔助：抗體分泌、Ig的類別轉(zhuǎn)換、親和力成熟、漿細(xì)胞的形成、記憶B細(xì)胞生存 Th細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞活化的機(jī)制 CD40L-CD40刺激B細(xì)胞增殖、早期分化和生發(fā)中心的形成 T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分化促進(jìn)Ig的類別轉(zhuǎn)換Th細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞活化的機(jī)制DC提呈抗原，活化T細(xì)胞活化T細(xì)胞表達(dá)CD40L，分泌細(xì)胞因子細(xì)胞因子和CD40途徑活化B細(xì)胞B細(xì)胞增殖、分化 DC攝取抗原，提呈給T細(xì)胞 Th細(xì)胞活化，誘導(dǎo)表達(dá)CD40L和細(xì)胞因子 B細(xì)胞識別抗原，活化 B細(xì)胞處理和提呈抗原，遷移到T細(xì)胞區(qū) T和B細(xì)胞在T-B交

5、界區(qū)相互作用，促進(jìn)B細(xì)胞的活化 T-B交界區(qū)形成小的濾泡外初級中心，發(fā)生某些類型轉(zhuǎn)換和Ig分泌活化的B細(xì)胞遷移回濾泡，形成生發(fā)中心，晚期生發(fā)中心區(qū)反應(yīng)：體細(xì)胞高頻突變和親和力成熟，Ig的類型轉(zhuǎn)變，漿細(xì)胞形成，記憶性B細(xì)胞產(chǎn)生T細(xì)胞依賴的體液免疫應(yīng)答發(fā)生過程淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)T細(xì)胞依賴的體液免疫應(yīng)答生發(fā)中心反應(yīng)生發(fā)中心 Germinal Center，GCT細(xì)胞依賴性的體液免疫應(yīng)答過程中于外周淋巴組織的B細(xì)胞區(qū)（初級濾泡）內(nèi)形成的一個特殊的結(jié)構(gòu)。在GC內(nèi),受抗原刺激而活化的B細(xì)胞進(jìn)行克隆擴(kuò)增、體細(xì)胞高頻突變、親和力成熟以及Ig類別轉(zhuǎn)換,最終形成記憶性B細(xì)胞或是分泌抗體的漿細(xì)胞。 B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化

6、成熟 體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟 Ig的類別轉(zhuǎn)換 漿細(xì)胞的形成 記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生一、體細(xì)胞高頻突變 somatic hypermutation 抗原誘導(dǎo)的 生發(fā)中心B細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因發(fā)生的高頻率 的點(diǎn)突變 產(chǎn)生一系列相關(guān)但對抗原有不同親和力的BCR 有助于BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣 性，導(dǎo)致抗體的親和力成熟 Ig親和力成熟（Affinity maturation） 少數(shù)體細(xì)胞高頻突變產(chǎn)生的BCR能夠更好地結(jié)合 抗原，表達(dá)這些突變受體的B細(xì)胞更易于選擇并成 熟為抗體分泌細(xì)胞活化B細(xì)胞迅速增長的GC B細(xì)胞中，IgV區(qū)發(fā)生體細(xì)胞高頻突變攜帶低親和力表面Ig的GC B細(xì)胞攜帶高

7、親和力表面Ig的GC B細(xì)胞B細(xì)胞凋亡記憶B細(xì)胞漿細(xì)胞二、Ig的類別轉(zhuǎn)換 (class switching) 免疫應(yīng)答中首先分泌的IgM隨后可表達(dá)IgG、IgA或 IgE，而其Ig V區(qū)不發(fā)生改變，這種可變區(qū)相同而Ig 類別發(fā)生變化的過程 遺傳學(xué)機(jī)制：同一V區(qū)基因與不同重鏈C基因的重排 調(diào)節(jié)機(jī)制：CD40L和多種細(xì)胞因子同種型轉(zhuǎn)換（isotype switching)重鏈類型轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制不依賴于T細(xì)胞信號依賴于T細(xì)胞信號（CD40L和細(xì)胞因子）Ig 類別轉(zhuǎn)換過程中兩個轉(zhuǎn)換區(qū)（s區(qū)）形成環(huán)狀分子而環(huán)出完成類別轉(zhuǎn)換抗原刺激 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的類別轉(zhuǎn)換漿細(xì)胞的形成 B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞 主要特點(diǎn)：分泌

8、大量抗體，不再與抗原起 反應(yīng)，失去了與Th細(xì)胞相互作用的能力 遷入骨髓，較長時間內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生抗體漿細(xì)胞和靜息B細(xì)胞的比較記憶性B細(xì)胞 進(jìn)入血液參與再循環(huán)？次級淋巴器官？ 生存期長 再次應(yīng)答時可迅速活化，產(chǎn)生大量抗 原特異的抗體 記憶B細(xì)胞產(chǎn)生的再次抗體應(yīng)答不同于初次抗體應(yīng)答未致敏個體的初次應(yīng)答致敏個體的再次應(yīng)答體液免疫應(yīng)答的階段抗原和Th細(xì)胞活化B細(xì)胞漿細(xì)胞分泌抗體中和作用調(diào)理作用補(bǔ)體活化作用ADCCB細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答根據(jù)激活B細(xì)胞的方式分為 TI-1抗原 TI-2抗原TI抗原：激活初始B細(xì)胞不需要Th細(xì)胞的輔助，如細(xì)菌多肽，多聚蛋白及脂多糖等B細(xì)胞對TI-1抗原的免疫應(yīng)答TI-1抗原：

9、不僅能結(jié)合BCR，還能結(jié)合B細(xì)胞上的絲裂原受體，如LPS。 激活成熟和不成熟的B細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM TI-1刺激的免疫應(yīng)答發(fā)生較早，在抗某些胞外病原體感染中發(fā)揮重要作用 單獨(dú)不足以誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換，抗體親和力成熟及記憶性B細(xì)胞形成B細(xì)胞對TI-2抗原的免疫應(yīng)答TI-2抗原：多為細(xì)菌胞壁和莢膜多糖，具有高度重復(fù)結(jié)構(gòu) 只能激活成熟B細(xì)胞 主要應(yīng)答細(xì)胞：B-1細(xì)胞，產(chǎn)生IgM和IgG 高度重復(fù)的抗原表位使B細(xì)胞廣泛交聯(lián)而被激活 效應(yīng)機(jī)制：調(diào)理作用，激活補(bǔ)體，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對病原體的吞噬初次和再次免疫應(yīng)答 初次應(yīng)答(primary response) 特定抗原初次刺激機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答 再次應(yīng)答 (secondary response)初次應(yīng)答中形成的記憶淋巴細(xì)胞當(dāng)再次接觸相同抗原刺激后可迅速、高效、持久的應(yīng)答初次應(yīng)答初次應(yīng)答中，機(jī)體產(chǎn)生抗體的階段1、潛伏期2、對數(shù)期3、平臺期4、下降期再次應(yīng)答主要特征1、潛伏期短2、抗體濃度增加快，平臺高3、抗體持續(xù)時間長4、誘發(fā)再次應(yīng)答所需抗原劑量小5、主要產(chǎn)生高親和力抗體IgG抗體水平抗體親和力重復(fù)免疫抗體親和力和數(shù)量都增加固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要特點(diǎn)固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答主要參與細(xì)胞粘膜上皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、NK、NK T、 T、B-1 T、B-2主要參與分子補(bǔ)體、細(xì)胞因子、抗菌蛋白、酶類物質(zhì)