醫(yī)學免疫學：09T細胞及其介導的細胞免疫應答 上

1、T細胞及其介導的細胞免疫應答 T細胞的表面分子及其作用 T細胞的分化發(fā)育 T細胞亞群 T細胞的活化 T細胞介導的細胞免疫 T細胞的表面分子及其作用T細胞表面分子1、TCR-CD3復合物2、輔助受體CD4和CD83、共刺激分子TCR-CD3復合物由TCR, CD3 和 鏈組成T細胞受體（T cell receptor ,TCR）T細胞的特異性標志 識別抗原雙重特異性 MHC限制性 抗原特異性 不具備傳導活化信號的功能 TCR的結(jié)構(gòu) 異源二聚體：TCR ( 95%) or TCR (5%) 結(jié)構(gòu)上類似抗體CD3的結(jié)構(gòu) 恒定蛋白，所有的T細胞表達一樣的CD3分子 不識別抗原，轉(zhuǎn)導TCR識別抗原所產(chǎn)生

2、的活化信號免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM)CD3分子18個氨基酸組成含兩個拷貝的序列：酪氨酸-X-X-亮氨酸/纈氨酸介導TCR復合物的信號傳導CD4分子和CD8分子 輔助TCR識別抗原 CD4 MHC II 類分子限制性 CD8 MHC I 類分子限制性 參與T細胞活化信號的傳導成熟T細胞： CD4+T細胞和CD8+T細胞CD4 和CD8的結(jié)構(gòu)共刺激分子 co-stimulator CD28 ICOS CTLA-4 PD-1 CD40L識別APC表面的協(xié)同刺激分子，提供T細胞活化所需的第二信號，根據(jù)效應不同，可分為正性共刺激分子和負性共刺激分子 T 細胞的分化發(fā)育T細胞成熟場所：胸腺T細胞在

3、胸腺發(fā)育過程中的核心事件 功能性TCR的表達 自身MHC限制 自身免疫耐受的形成根據(jù)CD4和CD8的表達 雙陰性階段 (CD4-CD8-) 雙陽性階段 (CD4+CD8+) 單陽性階段 CD4+ CD8+胸腺中T細胞的分化階段 雙陰性胸腺細胞雙陽性胸腺細胞單陽性胸腺細胞鏈基因開始重排鏈基因發(fā)生重排開始表達有功能性TCR陽性選擇陰性選擇CD4+CD8+ 雙陽性胸腺細胞: To be CD4 or CD8?T細胞發(fā)育過程中的選擇過程 陽性選擇雙陽性階段選擇與自身MHC能有效結(jié)合的單陽性細胞 陰性選擇單陽性階段清除與自身抗原肽-MHC復合物有高親和力的T細胞獲得中樞免疫耐受的主要機制意義：保證只有表

4、達有用的特異性受體的T細胞才能發(fā)育成熟，進入外周免疫系統(tǒng)，發(fā)揮免疫功能 T 細胞亞群T 細胞亞群分類 T細胞 和 T 細胞 初始T細胞（Nave T cells） 效應T細胞（Effector T cells） 記憶T細胞（Memory T cells） CD4+T 細胞 和 CD8+T細胞 輔助性CD4+T細胞（T helper, Th) 細胞毒性CD8+T細胞 (Cytotoxic T cells, CTLs) 調(diào)節(jié)性CD4+T細胞(Regulatory T cells , Tregs) T細胞和T細胞 T細胞 TCR缺乏多樣性， 無MHC限制性，識別多種病原體表達的共同抗原成分 大多數(shù)為

5、CD4- CD8- 主要分布于皮膚和黏膜組織 具有抗感染和抗腫瘤作用，以及介導炎癥反應根據(jù)表達TCR雙鏈的類型根據(jù)所處的活化階段 初始T細胞 效應T細胞 記憶性T細胞 從未接受過抗原刺激的成熟T細胞; CD45RA+CD62Lhi，參與淋巴細胞再循環(huán) 主要功能為識別抗原 最終分化為效應T細胞和記憶性T細胞初始T細胞 存活期短，抗原清除后死亡 CD44hi和CD45RO 主要向外周炎癥部位或某些器官組織遷移 活化的T細胞，行使效應功能，清除外來抗原效應T細胞 存活期長，抗原清除了仍然能持續(xù)存在 表型與效應T細胞相似 介導再次免疫應答，接受相同刺激后可迅速活化 根據(jù)歸巢特性和效應功能 中樞性記憶T

6、細胞：CCR7+效應性記憶T細胞：CCR7-記憶性T細胞Naive T cellsEffector T cellsMemory T cellsMigrationPreferentially to peripheral lymphoid tissuesPreferentially to inflamed tissuesPreferentially to inflamed tissues, mucosal tissuesFrequency of cells responsive to particular antigenVery lowHighLowEffector functionsNoneCy

7、tokine secretion; cytotoxic activityNoneCell cyclingNoYes+/-Surface protein expressionHigh-affinity IL-2 receptorLowHighLowPeripheral lymph node homing receptor (L-selectin, CD62L)HighLowLow or variableAdhesion molecules: integrins, CD44LowHighHighChemokine receptor: CCR7HighLowVariableMajor CD45 is

8、oform (humans only)CD45RACD45ROCD45RO; variableMorphologySmall; scant cytoplasmLarge; more cytoplasmSmall活化T細胞膜分子的改變CD4+T細胞和CD8+T細胞 根據(jù)T細胞表達CD4或CD8分子CD8+ CTLCD8+ T cell: peptide+MHC class ICD4+ T cell: peptide + MHC class IITh1 cellsTh2 cellsTh17 cellsTfh cellsTreg cellsCD4+CD25+ Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞 高表達CD25

9、和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 負調(diào)節(jié)免疫應答和誘導自身免疫耐受分類 自然調(diào)節(jié)性T細胞 適應性調(diào)節(jié)性T細胞 自然調(diào)節(jié)性T 細胞 直接從胸腺中分化而來 占外周血CD4+T細胞的5%-10% 適應性調(diào)節(jié)性T 細胞 來自初始CD4+T細胞 在外周由抗原或其他因素（TGF-)誘導產(chǎn)生自然Treg適應性Treg 其他CD4+調(diào)節(jié)性T細胞（不表達Foxp3)Tr1：分泌IL-10和TGF-Th3：分泌TGF-T細胞亞群ClassFunctionsAntigen receptor and specificitySelected markersPercent of total lymphocytes (human) T

10、 lymphocytesBloodLymph nodeSpleenCD4+ helper T lymphocytesB cell differentiation (humoral immunity)Macrophage activation (cell-mediated immunity) heterodimersDiverse specificities for peptide-class II MHC complexesCD3+, CD4+, CD8-50-60*50-6050-60CD8+ cytotoxic T lymphocytesKilling of cell infected w

11、ith microbes, killing of tumor cells heterodimersDiverse specificities for peptide-class I MHC complexesCD3+, CD4-, CD8+20-2515-2010-15Regulatory T cellsSuppress function of other T cells (regulation of immune responses, maintenance of self-tolerance) heterodimersCD3+, CD4+, CD25+ (Most common, but

12、other phenotypes as well)Rare1010 T lymphocytesHelper and cytotoxic functions (innate immunity) heterodimersLimited specificities for peptide and nonpeptide antigensCD3+, CD4, and CD8 variable T細胞的活化 T細胞特異活化的第一步 需要APC提呈抗原肽-MHC復合物 抗原特異性和MHC限制性抗原識別T細胞活化需要APC 非特異性結(jié)合表面粘附分子與APC表面相應配體結(jié)合可逆而短暫 特異性結(jié)合TCR識別相應的

13、特異性抗原肽-MHC復合物免疫突觸(Immunological synapse)APC和T細胞相互作用 其他細胞因子（第三信號）決定T細胞應答的性質(zhì)或強度 第一信號TCR特異性識別抗原肽-MHC分子復合物 第二信號T細胞與APC表面多對協(xié)同刺激分子相互作用T細胞活化的雙信號假說雙信號假說Signal 1抗原識別不足以引起T細胞的完全活化活化的APC提供的協(xié)調(diào)刺激分子APCT CellB7CD28Signal 2B7.1 (CD80)B7.2 (CD86)T細胞表達的協(xié)同刺激分子 CD28 ICOS CTLA-4 PD-1 CD40L不參與抗原識別，而是識別APC表達的共刺激分子，提供T細胞活化

14、所需的第二信號，主要是調(diào)控（正向或負向）適應性免疫應答的免疫效應CD28 familyCD28 第一個被鑒定的識別APC表達的B7分子的協(xié)同刺激分子 提供第二信號，誘導IL-2的產(chǎn)生，參與初始T細胞的活化B7 分子研究最清楚的協(xié)同刺激分子 包括 B7.1(CD80) and B7.2(CD86) 主要表達于 APCs 是CD28和CTLA4的共同配體ICOS (Inducible co-stimulator) 配體為ICOSL 表達于活化的T細胞 調(diào)節(jié)活化T細胞產(chǎn)生細胞因子，促進T細胞增殖 CTLA-4 識別APC表達的B7分子，結(jié)合B7的親和力顯著高于 CD28 表達于活化T細胞 產(chǎn)生抑制性信號，下調(diào)或終止T細胞活化 ITIM（免疫受體酪氨酸抑制基序）負性調(diào)節(jié)T細胞應答CTLA-4的免疫抑制作用機制競爭性結(jié)合B7抑制T細胞活化信號傳導PD-1(Programmed death-1) 配體為PD-L1和