凡瑞克安立生坦課件

1、1.介紹肺 動(dòng) 脈 高 壓 （ PA H ） 是 一 種 罕 見 的 、 令人衰弱的、經(jīng)常致命的疾病。其發(fā)病率是 2-4例/百萬(wàn)人/年1,2，女性發(fā)病率是男性發(fā)病 率的近2倍3。PAH可以是特發(fā)性、家族性或 與其他疾病伴發(fā)，如結(jié)締組織?。–TD）。 患者存在呼吸困難和疲勞等癥狀，常因?yàn)檫@ 些癥狀的非特異性而被延誤診斷。內(nèi)皮素通路功能障礙已成為PAH發(fā)展進(jìn) 程中的主要病理生物學(xué)因素之一4。內(nèi)皮素-1 是已知的最有力的血管收縮劑之一，此外還 可刺激肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖 4 。內(nèi)皮素 受體拮抗劑（ERA）的應(yīng)用是PAH治療中一 種被公認(rèn)為較好的治療策略 5 。然而研究已 證實(shí)，之前可用的磺酰胺ER

2、A存在肝臟毒性 和藥物相互作用（DDIs）的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)6,7。凡瑞克（安立生坦）是第一個(gè)獲得上 市許可的非磺酰胺、丙酸類ERA8。它是一 種選擇性內(nèi)皮素A型受體拮抗劑，可以有效 改 善 PA H 患 者 的 運(yùn) 動(dòng) 能 力 和 癥 狀 ， 還 可 以 延長(zhǎng)臨床惡化的出現(xiàn)時(shí)間。此外，由于化學(xué) 結(jié)構(gòu)與之前上市藥物不同，凡瑞克的肝臟 毒性發(fā)生率和藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)都較低。凡 瑞克的良好藥代動(dòng)力學(xué)特征允許每日1次給 藥，可空腹或與食物同服5,8。凡瑞克適用于治療PAH功能分級(jí)為II或 III級(jí)的患者，可改善患者的運(yùn)動(dòng)功能8。已在 特發(fā)性PAH和伴CTD的PAH患者中證實(shí)了其 療效。介紹3本專論的內(nèi)容包括：

3、 1. 肺動(dòng)脈高壓的背景知識(shí) 2. PAH中內(nèi)皮素作用的闡述 3. 關(guān)于凡瑞克化學(xué)性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)概況的信息 4. 凡瑞克臨床試驗(yàn)的詳細(xì)資料，包括 1mg和 2.5mg劑量； 但是，因?yàn)檫@些劑量在歐洲沒有獲得批準(zhǔn)，本文并沒有列 出這些劑量的研究結(jié)果。42.肺動(dòng)脈高壓肺 動(dòng) 脈 高 壓 （ P A H ） 是 肺 循 環(huán) 高 壓（PH）的一種形式，是肺小血管阻力逐步 增 加 引 起 的 一 種 呼 吸 困 難 和 疲 勞 臨 床 綜 合 征，但不存在明確的心臟或呼吸系統(tǒng)病因。 PAH是以肺血管阻力（PVR）逐步增加導(dǎo)致 右心室衰竭和過早死亡為特征的一組疾病9。P A H 的 定 義 是

4、在 海 平 面 狀 態(tài) 下 、 靜 息 時(shí) 、 右 心 導(dǎo) 管 檢 查 肺 動(dòng) 脈 平 均 壓 (mPAP) 25mm Hg，并且肺毛細(xì)血管楔壓 (PCWP)15 mm Hg4。在疾病的早期階段，可能癥狀很少或無 癥狀。病人最早出現(xiàn)的癥狀通常是體力活動(dòng) 時(shí)出現(xiàn)呼吸困難、疲勞和心悸。出現(xiàn)這些癥 狀的原因是：血液中的氧氣濃度降低和肺動(dòng) 脈壓力越來越高，對(duì)心臟造成的負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重。隨著病情的進(jìn)展，這些癥狀對(duì)患者生活 質(zhì)量（QOL）的影響越來越大，甚至可以在 休息時(shí)出現(xiàn)呼吸困難等癥狀。PAH患者還可 以出現(xiàn)其他癥狀，包括心絞痛、暈厥、外周 水腫和腹脹10。PAH是世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)肺循 環(huán)高壓分類

5、中5個(gè)類別的第一類11。這種分類 方法將肺循環(huán)高壓按病理生理、臨床和治療 的相似性進(jìn)行分組。PAH分為：特發(fā)性和家 族性（分別稱為IPAH和FPAH）、與其他疾 病相關(guān)的PAH，如CTD（如硬皮病）、門脈 高壓、HIV感染、使用食欲抑制劑，以及先 天性體肺分流。此外，靜脈或肺病相關(guān)的 肺動(dòng)脈高壓和新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓則分 入最后一類（表2.1）。肺動(dòng)脈高壓5表2.1. 肺循環(huán)高壓的臨床分類（Dana Point 分類 2008）111. 肺動(dòng)脈高壓（PAH）3. 與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓1.1特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓3.1慢性阻塞性肺疾病1.2遺傳性肺動(dòng)脈高壓3.2間質(zhì)性肺疾病1.2.1 骨

6、形成蛋白受體基因(BMPR2)突變3.3其他同時(shí)存在限制性和阻塞性通氣功能障礙的肺1.2.2 活化素受體樣激酶(ALK-1)，轉(zhuǎn)化疾病生長(zhǎng)因子-受體(endoglin)（伴3.4睡眠呼吸障礙或不伴遺傳性出血性毛細(xì)血管增多3.5肺泡低通氣綜合征癥）基因突變3.6慢性高原病1.2.3 未知基因突變3.7肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良1.3藥物和毒物誘導(dǎo)4.慢性血栓栓塞性肺高壓1.4相關(guān)因素所致1.4.1 結(jié)締組織病1.4.2 HIV感染5. 不明原因或多種因素所致肺高壓1.4.3 門脈高壓1.4.4 先天性心臟病5.1血液系統(tǒng)疾病：骨髓增生性疾病，脾切除1.4.5 血吸蟲病1.4.6 慢性溶血性貧血5.2全

7、身性疾?。航Y(jié)節(jié)病，肺朗罕氏組織細(xì)胞增 多癥，淋巴管肌瘤病，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，1.5新生兒持續(xù)性肺高壓血管炎1.6.肺靜脈閉塞病和/或肺毛細(xì)血管瘤5.3代謝性疾?。禾窃鄯e病，高雪氏病，甲狀腺2. 左心疾病相關(guān)性肺高壓疾病5.4其他：腫瘤性阻塞，纖維性縱隔炎，長(zhǎng)期透析2.1收縮功能障礙的慢性腎衰竭2.2舒張功能障礙2.3心臟瓣膜疾病現(xiàn) 已 明 確 在 PA H 的 發(fā) 病 機(jī) 制 中 有 三 條62.1. 病理生理學(xué)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的原因是發(fā)生在肺小動(dòng) 脈的肺動(dòng)脈壓力/ 血管阻力逐步增加，主要 事件包括：血管收縮、血管重塑（平滑肌細(xì) 胞增殖和肥大導(dǎo)致血管壁增厚）和原位血栓形成4 。雖然PAH的病理

8、生理機(jī)制尚未完全 闡明，但是，可能是遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo) 致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙或肺血管系統(tǒng)損傷（圖2.1）9。這 些 因 素 的 綜 合 作 用 導(dǎo) 致 血 管 收 縮 因 子 和 擴(kuò) 張 因 子 的 失 衡 ， 細(xì) 胞 生 長(zhǎng) 抑 制 因 子 和促有絲分裂因子的失衡，以及抗血栓和促 血 栓 成 分 的 失 衡 。 這 種 失 衡 改 變 了 生 化 環(huán) 境，引起肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管系統(tǒng)發(fā)生 血 管 收 縮 、 平 滑 肌 和 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 增 殖 及 原 位 血栓形成。這些機(jī)制啟動(dòng)了肺動(dòng)脈高壓的病 理性阻塞病變，并導(dǎo)致其進(jìn)展，進(jìn)而升高了 PVR9。主要的生化途徑發(fā)揮了關(guān)鍵作用。它們是內(nèi)

9、 皮 素 通 路 ， 前 列 環(huán) 素 通 路 和 一 氧 化 氮 通 路（圖2.2）。內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致具有血管舒 張和抗增殖作用的前列環(huán)素和一氧化氮合成 受損，這兩種物質(zhì)具有血管舒張和抗增殖作 用，以及內(nèi)皮素-1和血栓素A2的產(chǎn)生過剩， 這兩者是血管收縮劑，并可促進(jìn)細(xì)胞增殖和 血管重塑 9 。炎癥在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病中也 起著重要作用，肺動(dòng)脈高壓患者可見血漿促 炎性細(xì)胞因子水平升高12。圖2.1. PAH的發(fā)病機(jī)制 9易感性（如遺傳傾向，例如BMP受體-2）基質(zhì)、血小板、炎癥細(xì)胞內(nèi)皮功能障礙血管收縮增殖 炎癥血栓肺血管性疾病PAH的臨床癥狀血管平滑肌細(xì)胞功能障礙風(fēng)險(xiǎn)因素及相關(guān)疾?。ㄈ鏑TD，食欲

10、抑制劑）肺血管損傷72.2. 功能分類PAH的功能分類描述了患者出現(xiàn)的癥狀 及其對(duì)體力的限制。它可以預(yù)測(cè)死亡率，在 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的隊(duì)列研究14 中，功能分級(jí)為I/II級(jí)的PAH患者的中位生存 期近5年，而分級(jí)為III級(jí)的患者為2.6年，IV 級(jí)者僅有6個(gè)月。根據(jù)功能分類也可以用來 評(píng)估病人對(duì)治療的反應(yīng)，在許多臨床試驗(yàn)中 可作為臨床結(jié)局的評(píng)估指標(biāo)。1998年，在法國(guó)埃維昂舉行的第二屆 世界肺動(dòng)脈高壓研討會(huì)上，WHO修改了紐 約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）關(guān)于心功能衰竭癥狀 的分類。這個(gè)分類包括4個(gè)級(jí)別，根據(jù)患者 出現(xiàn)的呼吸困難嚴(yán)重程度、癥狀和對(duì)體力活 動(dòng)的限制進(jìn)行分級(jí)（表2.2）10。內(nèi)

11、皮素通路血管舒張內(nèi)皮素-1一氧化氮通路血管腔前列環(huán)素通路L-精氨酸L-瓜氨酸一氧化氮CGMPCAMP血管收縮和增殖內(nèi)皮素 受體B前內(nèi)皮素原內(nèi)皮素受體A內(nèi)皮素-1內(nèi)皮素受體B內(nèi)皮素原內(nèi)皮 細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CGMP：5型磷酸二酯酶5型磷酸二酯酶血管舒張和 抗增殖血管舒張和 抗增殖血 管 壁前列環(huán)素（前列腺素I ）2前列腺素I2花生四烯酸圖2.2. 肺動(dòng)脈高壓的病理生理中涉及的3條重要生化通路1382.3. 流行病學(xué)PA H 是 一 種 罕 見 病 。 據(jù) 估 計(jì) ， PA H 的 發(fā)病率是15-25例/百萬(wàn)人1，年發(fā)病率是2-4 例/百萬(wàn)人1,2。PAH可以發(fā)生在任何年齡和階 段，但是通常女性的發(fā)病

12、率是男性的近2倍（比例是1.7:1）3。PA H 的 預(yù) 后 很 差 。 在 還 沒 有 專 門 針 對(duì) 這種疾病的治療方法之前，IPAH患者的中 位 生 存 期 是 2 . 8 年 1 4 。 自 加 強(qiáng) 和 完 善 對(duì) 該 病 的評(píng)估和治療后，預(yù)后已經(jīng)得到了改善。但是，由于癥狀的非特異性，診斷仍有難度， 從發(fā)病到診斷的時(shí)間平均會(huì)延誤2年以上， 約75%的患者在確診時(shí)就已經(jīng)存在嚴(yán)重癥狀（NYHA/WHO心功能III級(jí)）1。一 項(xiàng) 法 國(guó) 的 全 國(guó) 性 登 記 研 究 收 集 了 有 關(guān) PA H 患 者 的 數(shù) 據(jù) ， 使 我 們 可 以 了 解 到 PAH的各種亞型分布1 。從這些數(shù)據(jù)中

13、可以 得 知 ， PA H 最 常 見 的 類 型 是 特 發(fā) 性 肺 動(dòng) 脈 高壓(IPAH），然后是CTD相關(guān)性PAH（圖 2.3）。與IPAH患者相比，CTD相關(guān)性PAH 患者的預(yù)后較差，對(duì)治療的反應(yīng)性亦較差15。表 2.2. 肺動(dòng)脈高壓的NYHA/WHO功能分類10級(jí)別描述I級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者體力活動(dòng)不受限，日?；顒?dòng)不引起呼吸困難、疲勞、胸痛或先兆 暈厥。II級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無癥狀，日常活動(dòng)即可引起呼吸困 難、疲勞、胸痛或先兆暈厥。III級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無癥狀，輕微日?；顒?dòng)即可引起呼吸 困難、疲勞、胸痛或先兆暈厥。IV級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者不能從

14、事任何體力活動(dòng)，并可能有右心室衰竭體征。休息時(shí)可出 現(xiàn)呼吸困難和/或疲勞，且?guī)缀跞魏误w力活動(dòng)后癥狀都會(huì)加重。9近期的研究表明，患者確診PAH時(shí)的平均年齡比以前文獻(xiàn)報(bào)道的要高（圖2.4）16。圖2.4. 患者確診PAH時(shí)的平均年齡日益增高16圖2.3. 肺動(dòng)脈高壓的類型分布1IPAH 39.2%存在兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素4.3%FPAH 3.9%使用食欲抑制劑9.5%CTD 15.3%CHD 11.3%PH 10.4%HIV 6.2%6050403020100Mean age at referral (years)4149521982-19961996-20022002-200610來 自 一 項(xiàng) 加 拿

15、 大 的 流 行 病 學(xué) 研 究 數(shù) 據(jù) 表明，確診為PAH的患者介于40至50歲之 間，其中約20的患者在65歲以上17。在法 國(guó)的登記研究中，患者的平均年齡為5015 歲，絕大多數(shù)患者在確診時(shí)年齡已超過70歲（9.1）1。人 口 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 研 究 表 明 ， 許 多 PA H 患 者 伴有其他疾病，如糖尿病和高血壓18。以美 國(guó)為主的REVEAL登記研究顯示，招募的患 者 中 有 6 0 存 在 兩 種 或 更 多 種 合 并 癥 （ 圖 2.5）。15%32%16%14%13%051015合并癥（%）20253035圖2.5. PAH患者的合并癥18高血壓甲狀腺功能減退硬皮病臨床抑郁癥

16、糖尿病11P A H 的 診 斷 需 要 一 系 列 的 檢 查 才 能 確 診 ， 包 括 PA H 的 臨 床 分 級(jí) ， 評(píng) 估 患 者 的 功 能 和 血 流 動(dòng) 力 學(xué) 障 礙 。 歐 洲 心 臟 病 學(xué) 會(huì)（ESC）指南推薦進(jìn)行一系列的檢查，包括四個(gè)步驟：首先，臨床懷疑PH；第二，證 實(shí)PH；第三，對(duì)PH進(jìn)行臨床分類；最后， 對(duì)PAH進(jìn)行評(píng)估9。表2.3列出了診斷時(shí)需要 的檢查技術(shù)。2.4. 診斷ABG：動(dòng)脈血?dú)夥治?；CT：計(jì)算機(jī)斷層掃描；ECG：心電圖；TT：經(jīng)胸壁；VO2：耗氧量表2.3. PAH的診斷方法9臨床懷疑PH癥狀和體格檢查篩查程序偶然發(fā)現(xiàn)PH的證實(shí)ECG胸部X線TT

17、超聲心動(dòng)圖PH的臨床分級(jí)肺功能檢查和ABG 肺通氣/灌注掃描 高分辨率CT 螺旋CT 肺血管造影PAH評(píng)估血液和免疫學(xué)檢查類型HIV檢測(cè)腹部超聲掃描運(yùn)動(dòng)耐量6分鐘步行距離VO2峰值血流動(dòng)力學(xué)右心導(dǎo)管檢查血管反應(yīng)性122.5. 治療在出現(xiàn)專門針對(duì)PAH的治療方法以前， 常規(guī)使用的治療方法有許多種，但并無臨床 試驗(yàn)對(duì)這些治療方法進(jìn)行充分評(píng)估。這些治 療措施包括：口服抗凝劑如華法令，以逆轉(zhuǎn) PA H 患 者 的 血 栓 前 變 化 ， 降 低 原 位 血 栓 形 成的風(fēng)險(xiǎn)；利尿劑減少右心衰相關(guān)的體液潴 溜，如外周水腫；氧療則可維持血氧飽和度 在90以上；約10的PAH患者（如果其 血管反應(yīng)性測(cè)試為陽(yáng)

18、性）使用CCB可能有效（圖2.6）9 。目前，PAH有了特異性的治療方法，它 能針對(duì)導(dǎo)致疾病惡化的基本病理生理途徑， 包括前列環(huán)素（及其類似物）、5型磷酸二 酯酶（PDE5）抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）等。合成的前列腺素、依前列醇和前列環(huán)素 類似物（如曲前列素和伊洛前列素）作用于 前列環(huán)素途徑，具有舒張血管的作用 9 。這 些治療方法通常通過持續(xù)靜脈輸注、皮下注 射或吸入給藥。這些藥物增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸 腺苷（cAMP）水平，從而誘導(dǎo)血管的平滑肌細(xì)胞舒張。前列環(huán)素也是一種強(qiáng)力的血小 板聚集和細(xì)胞增殖抑制劑9。PDE5抑制劑通過增加細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸 鳥苷（cGMP）形成水平來促進(jìn)血管舒張和 平

19、滑肌細(xì)胞的抗增殖作用。 西地那非是 一 種 口 服 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 劑 ， 可 用 于 治 療 PAH，已證實(shí)可改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量。9,19E R A 通 過 阻 斷 內(nèi) 皮 素 引 起 的 血 管 收 縮 和 細(xì) 胞 增 殖 來 發(fā) 揮 作 用 9 。 現(xiàn) 在 有 兩 種 磺 酰 胺 類 的 E R A 波 生 坦 和 西 他 生 坦 （ 已 撤 市 ） 。 波 生 坦 是 一 種 非 選 擇 性 E R A ， 而 西 他 生 坦 則 選 擇 性 作 用 于 內(nèi) 皮 素 A 型 受 體（ETA；更多信息請(qǐng)參見第3部分）。已證實(shí) 這些磺酰胺類ERA可以有效改善PAH的運(yùn)動(dòng) 耐量和癥狀；但它們存在肝臟毒性和藥物相 互作用的風(fēng)險(xiǎn)（見第9部分和第10部分）。 6,7 凡瑞克是第一個(gè)獲得上市批準(zhǔn)的非磺酰 胺ERA類藥物，作為一個(gè)丙酸類分子，已證 實(shí)了對(duì)PAH有效，且藥物相互作用（DDI） 風(fēng)險(xiǎn)降低，肝功能（LFT）異常發(fā)生率亦較 低8。13圖2.6