多發(fā)性骨髓瘤的分層治療課件

1、多發(fā)性骨髓瘤的分層治療血液科多發(fā)性骨髓瘤的主要臨床表現(xiàn)/并發(fā)癥 單克隆蛋白骨髓浸潤(rùn)細(xì)胞因子釋放骨質(zhì)破壞無(wú)功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛貧血，出血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)（1997）主要標(biāo)準(zhǔn)1. 組織活檢證實(shí)有漿細(xì)胞瘤2. 骨髓漿細(xì)胞增多 30%3. 過(guò)量血清M蛋白3.5 g/dL IgG2.0 g/dL IgA尿中k 或 l輕鏈 1.0 g/24小時(shí)次要標(biāo)準(zhǔn)A. 骨髓漿細(xì)胞增多 10-30%B. M蛋白未達(dá)主要標(biāo)準(zhǔn)的第3項(xiàng)C. 溶骨性病變D. 正常 Igs 降低IgM 500 mg/dLIgA 1 g/dLIgG 6 g/dL確診條件2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)1個(gè)主要

2、 + 1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)1+B, 1+C, 1+D 2+B, 2+C, 2+D3+A, 3+C, 3+D包含A及B的三個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)A+B+C, A+B+D最低診斷標(biāo)準(zhǔn) （同時(shí)符合下列二項(xiàng)）骨髓單克隆漿細(xì)胞10%(或雖10%但證實(shí)為克隆性)和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白（低于主要診斷標(biāo)準(zhǔn)）；如未檢測(cè)出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細(xì)胞30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項(xiàng)）有癥狀或無(wú)癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn):符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)任何ROTI。無(wú)癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn):符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。沒(méi)有任何ROTI的癥狀與體征 分 型 IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型

3、輕鏈型雙克隆型不分泌型 多發(fā)性骨髓瘤臨床分期系統(tǒng)多發(fā)性骨髓瘤國(guó)際分期（ISS)Durie和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)染色體異常的危險(xiǎn)度分級(jí) Durie 和Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)(1975)分期 瘤細(xì)胞數(shù) 分期標(biāo)準(zhǔn)I期 100g/dl； 2）血清鈣正常 3）X線無(wú)溶骨病變； 4）IgG50g/L；IgA30g/L 輕鏈型： 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3) 進(jìn)展性溶骨性病變 4) IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿輕鏈型 12g/24hA:血肌苷 2.0mg/dl2M=serum 2 microglobulin in mg/dL; ALB=serum albumin in

4、g/dL2M 3.5 and ALB 3.5ALB Stage 22M 3.5ALB 3.5or Stage 32M 5.5Stage 1ALB 3.5 andStage 2ALBor Stage 3多發(fā)性骨髓瘤國(guó)際分期(ISS )Greipp PR, et al. Blood 2005; 102: 190aNational Cancer Institute. C/cancertopics/pdq/treatment/myeloma/HealthProfessional2M 3.55.5診斷時(shí)分期5年生存率中位生存期I期50%60 個(gè)月II期40%41個(gè)月III期10-25%

5、23個(gè)月患者生存期 - 依據(jù)分期ISS分期與D-S分期相比三期間有顯著的生存差異（P 4 無(wú)13q-; t (4;14); 17p缺失 血清2M 65 歲）:不建議移植過(guò)去的標(biāo)準(zhǔn)方案是MP目前的標(biāo)準(zhǔn)方案是MP 新藥MM主要治療方法化療：傳統(tǒng)化療方案細(xì)胞因子：主要為干擾素a靶向治療：包括反應(yīng)停和衍生物L(fēng)enalidomide及蛋白體酶抑制劑（PS-341萬(wàn)珂）造血干細(xì)胞移植：主要為Auto-sct并發(fā)癥及對(duì)癥支持治療 對(duì)于可能接受自體干細(xì)胞移植的患者應(yīng)當(dāng)限制使用骨髓毒性藥物（包括烷化劑和亞硝基脲類），以免在干細(xì)胞采集前引起干細(xì)胞儲(chǔ)備不足適合移植者初治方案VADDex沙利度胺/ DexDVDLen

6、alidomide/ Dex （2B類）萬(wàn)珂/ Dex （2B類）萬(wàn)珂/ 阿霉素/ Dex （2B類）不適合移植者初治方案MPMPT（1類）萬(wàn)珂+ MP （2B類）VADDex沙利度胺/ DexDVD （2B類）MM化療方案維持治療方案強(qiáng)的松 （2B類） 干擾素（2B類） 解救治療方案重復(fù)上次方案（若 6個(gè)月后復(fù)發(fā)）萬(wàn)珂（1 類）萬(wàn)珂/ DexLenalidomide/ DexLenalidomide環(huán)磷酰胺-VAD大劑量環(huán)磷酰胺沙利度胺沙利度胺/ DexDT-PACEDexMP方案MP為傳統(tǒng)的經(jīng)典一線方案。 用法：M 9mg/m2.d P 100mg/d,連用4天 28天為一療程 M 5mg

7、/m2.d P 40mg/d,連用7天。28天為一療程。 年齡65歲（65-92歲）113例應(yīng)用MP方案治療，有效率69%，-期中位生存期70個(gè)月；期患者為38個(gè)月。（美國(guó)東部癌癥協(xié)作組）VAD方案用法：長(zhǎng)春新堿（V）：0.4mg靜滴d1-d4 阿霉素（A）：9mg/ m2 靜注d1-d4 地塞米松（D）：40mg口服d1-d4、 d9-d12、d17-d20 4周為一療程，4個(gè)療程的療效對(duì)初治患者有效率約為75%，對(duì)復(fù)發(fā)或難治患者有效率約為50%。C-VAD的療效與VAD相似。VAD方案VAD以往是治療復(fù)發(fā)和難治性MM的最佳方案。 有效率較高，對(duì)骨髓抑制作用較小。 近年經(jīng)常與靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用

8、，取得了滿意效果， 其療效主要為大劑量地塞米松的作用。因此在制定方案時(shí)最好不要減少用地塞米松的劑量和天數(shù)。地塞米松治療MM應(yīng)用大劑量地塞米松死亡率可達(dá)10%，E4A03試驗(yàn)小劑量死亡率小于2% 小劑量地塞米松大多能提高生存率，與減少感染率相關(guān)死亡率（低劑量地塞米松120-160mg/周期而不是經(jīng)典的12天一周期即480mg/周期） 小劑量地塞米松與其他藥物如硼替唑米聯(lián)合可以獲得很好的緩解率 未來(lái)方向地塞米松聯(lián)合新藥，減少激素應(yīng)用方案MM的細(xì)胞因子治療a-干擾素（IFN a） IFN a用于治療MM已30余年，對(duì)具有免疫缺陷的老年MM患者能起到調(diào)節(jié)免疫，幫助抗病毒感染的作用外，主要還能夠下調(diào)IL

9、-6R和抑制瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。因此曾作為MM的誘導(dǎo)緩解或維持治療。其療效至少需要持續(xù)應(yīng)用3個(gè)月方可評(píng)價(jià)。歐洲多中心評(píng)價(jià)IFN-a-2b長(zhǎng)期應(yīng)用的效果，共583例，均用MP方案，隨機(jī)對(duì)比用或不用IFN效果，并于1、6、12、24、36、48個(gè)月隨訪并評(píng)價(jià)病人的生活質(zhì)量，第1年應(yīng)用組經(jīng)常伴有發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐、肌痛、食欲減退及皮膚干燥等副作用，24個(gè)月60%病人仍存在上述問(wèn)題，雖然應(yīng)用組的穩(wěn)定期較未用組延長(zhǎng)56個(gè)月，由于存在較多的副作用，影響日常生活，因此得不償失（Wisloff，1996）靶向治療反應(yīng)停及衍生物蛋白酶體抑制劑反應(yīng)停西德研制成功（1953）為谷氨酸衍生物英國(guó)按催眠藥推廣應(yīng)用（1

10、957）世界46個(gè)國(guó)家用于孕婦止吐（1957-1961）海豹兒畸形而禁用美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市（1998）用于治療瘤型麻風(fēng)、AIDS相關(guān)并發(fā)癥、GVHD、結(jié)節(jié)性紅斑以及MM、MDS等治療機(jī)理抑制了體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b FGF）的促血管新生作用，切斷微環(huán)境的支持抑制高TNF的合成從而降低MM細(xì)胞依賴的IL-6自分泌和旁分泌的水平抑制整合素的表達(dá)從而制止MM細(xì)胞的轉(zhuǎn)移以及與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘連作用增加CD8+細(xì)胞（Th1）降低CD4+/CD8+比例從而促進(jìn)IFN-、IL-2的分泌，影響MM細(xì)胞的增值 （Bellamy等，1999） Th對(duì)初治、復(fù)發(fā)和難治性MM均有

11、效，與化療合用具有協(xié)同作用，亦可用于腎衰以及長(zhǎng)期透析的MM病人，亦可作為Auto-SCT前代替VAD方案作為第一線治療，因此適應(yīng)癥的范圍較廣。 (Caro.2005)Th的標(biāo)準(zhǔn)用法起始量 200mg/d若無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可耐受者每?jī)芍茉黾?200mg/d最高劑量為 800mg/d療程至少4周反應(yīng)停的不良反應(yīng)乏力、困倦、抑郁食欲減退、便秘發(fā)熱、皮疹神經(jīng)功能失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、末梢神經(jīng)炎高凝狀態(tài)到深靜脈血栓（DVT）為比較重的副作用。個(gè)體化用藥多數(shù)作者認(rèn)為起始劑量應(yīng)為100mg/d，一般增至 400mg/d即可，個(gè)人耐受良好的病人可增至800mg/d，所得較好療效后維持量約200mg/d，睡前頓服，療

12、程至少3個(gè)月，有的強(qiáng)調(diào)12個(gè)月，甚至已用44個(gè)月，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。蛋白酶體抑制物通稱 Bortezomib (硼替佐米)又名Velcade（萬(wàn)珂），代號(hào)PS-341，是2003在歐美上市的治療MM的新藥主要用于復(fù)發(fā)和難治性MM患者，亦可作為一線應(yīng)用。 （Mitisiades 2005）應(yīng)用硼替佐米治療8例MM分享 某醫(yī)院血液科萬(wàn)珂治療病例硼替佐米治療患者臨床資料男 7例 女 1例；平均年齡 74 歲 (36-82) ； 分期 III A 5例 IIIB 3例；中位WBC 2.7109/L (1.0-9.7)；中位HB 78 g/L(60-145) ；中位PLT 75109/L (36-198）。硼

13、替佐米治療臨床資料IgG型 4例 IgA 2例 Light chain 2例；中位硼替佐米首治療程2(2-4)療程；治療方案治療方案為V-D硼替佐米劑量1.01.3mg/m2 d1，4，8，11; 結(jié) 果初治再治療CR20VGPR2PR22應(yīng)用硼替佐米治療8例MM療效不良反應(yīng)不良反應(yīng)首治再治療血小板減少23粒細(xì)胞減少33乏力12帶狀皰疹1其它13應(yīng)用硼替佐米再治療8例MM不良反應(yīng)常規(guī)化療方案應(yīng)用于初治患者的療效MP緩解率為60，CR/nCR一般不超過(guò)5%VAD的緩解率與MP相似，但緩解出現(xiàn)可能較快DVD與VAD療效相近，安全性較好Dex（地塞米松）的緩解率為411沙利度胺/ Dex的緩解率為6

14、3，CR*為4% 1萬(wàn)珂多種聯(lián)合方案（VD/PAD/VMP）的緩解率（CR+PR）為80-95%， CR/nCR為20-40% *CR: 免疫固定電泳陰性，且骨髓漿細(xì)胞65歲，或不適合自體干細(xì)胞移植者血Cr176mmol者VAD、TD、PAD 、DVD直到獲得PR及以上療效血Cr176mmol者M(jìn)P、M2、MPV、MPT直到獲得PR及以上療效強(qiáng)化治療化療大劑量化療+自體移植異基因移植自體干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行；有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第

15、二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進(jìn)行。第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗(yàn)進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。 ASCT與常規(guī)化療的比較 臨床效果 IFM隨機(jī)對(duì)照研究: N=200, 隨訪7年 ASCT CT CR 38 14 EFS 16% 8% OS 43 25 非隨機(jī)對(duì)照：初治反應(yīng)率7590， CR 2060 異基因干細(xì)胞移植對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體-降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植后半年內(nèi)進(jìn)行。清髓性異基因干細(xì)胞移植移植可在年輕患者中進(jìn)行。 維持治療維持治療時(shí)機(jī)：不進(jìn)行干

16、細(xì)胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植后達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行維持治療藥物：反應(yīng)停50200mg/d，QN強(qiáng)的松50mg/d,QOD干擾素3MU, QOD治療階段維持的監(jiān)測(cè)和管理 維持階段如無(wú)ROTI的證據(jù)第一年每3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)；第二年以上每6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。原發(fā)耐藥MM患者的治療換用未用過(guò)的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細(xì)胞移植；符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)MM復(fù)發(fā)的治療 化療后復(fù)發(fā)緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過(guò)的新方案；緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無(wú)效者，換用以前未用過(guò)的新方案；條件合適者進(jìn)行干細(xì)胞移

17、植（自體、異基因）；移植后復(fù)發(fā)異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植； 復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤硼替佐米+小劑量馬法蘭（21例） -ORR 47，CR/nCR 15 ；PFS 8 月 -3/4級(jí)不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和低鈣血癥。 當(dāng)再加入沙利度胺和強(qiáng)的松后，ORR上升至67，但是CR/nCR變化不大（17）硼替佐米、馬法蘭、沙利度胺和地塞米松 -ORR 66 ，CR/nCR37%，PFS 9.6月 -3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括血小板減少、粒細(xì)胞減少、貧血和周圍神經(jīng)病變 MM

18、療效標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）完全緩解(CR)接近完全緩解(nCR)非常好的部分緩解(VGPR)部分緩解(PR)微小緩解(MR)無(wú)變化(NC)平臺(tái)期疾病進(jìn)展(PD)完全緩解后復(fù)發(fā)完全緩解（CR）必須符合以下所有條件：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細(xì)胞瘤消失；溶骨病變?cè)诜秶驍?shù)量上沒(méi)有增加；骨髓漿細(xì)胞5（如對(duì)不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均5）。嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）、接近完全緩解（nCR） sCR在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞。 nCR除免疫固定電泳陽(yáng)性以外，其它各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)。非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解 （PR） VGPR：血M蛋白下降90和尿輕鏈100mg/24h但又未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)。PR：必須符合以下所有條件血清M蛋白下降50（對(duì)不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降50）；24h尿輕鏈下降90或小于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小50；溶骨病變?cè)诜秶驍?shù)量上沒(méi)有增加。微小緩解（MR） 必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降25