第15章-細胞信息傳導課件

1、第十五章 細胞信息傳導（signal transduction）第一節(jié) 信息物質第二節(jié) 受體第三節(jié) 信息的轉導途徑第四節(jié) 信息轉導途徑的交互聯(lián)系第五節(jié) 信息轉導與疾病第一節(jié) 信 息 物 質 細胞間信息物質（第一信使） 由細胞分泌的調節(jié)靶細胞生命活動的化學物質 一 細胞間信息物質 化學本質： 蛋白質和肽類、氨基酸及其衍生物、類固醇激素、脂酸衍生物等（一）神經遞質 又稱突觸分泌信號，由神經元突觸前膜釋放，是神經系統(tǒng)胞間通訊的化學信號分子，作用時間短。 Eg：乙酰膽堿、去甲腎上腺素（二）內分泌激素 是由特殊分化的內分泌細胞釋放的化學信號分子，通過血液循環(huán)到達靶細胞，經受體介導對靶細胞發(fā)生作用 按化學

2、組成分為含氮激素和類固醇激素 按受體性質分為胞內受體激素和胞膜受體激素（三）局部化學介質 又稱旁分泌信號，分泌到細胞外液后，絕大多數(shù)通過擴散作用于附近的靶細胞，作用時間短。 包括組胺、花生四烯酸及其代謝產物（四）氣體信號如NO和CONO 由NOS氧化精氨酸胍基生成CO 由血紅素加單氧酶氧化血紅素產生除以上四種外，還有自分泌信號二 細胞內信息分子 在細胞內傳遞細胞調控信號的化學物質，稱為細胞內信息物質 其中的小分子物質如Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP稱為第二信使(secondary messenger)cAMP的生成ACcGMP的生成GC磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)

3、三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇特異的磷脂酶C (PI-PLC)+IP3和DAG的生成第三信使 指負責細胞核內外信息傳遞的物質，是一類可與靶基因特異序列結合的核蛋白，如立早基因編碼蛋白。 c-fos c-jun AP1第二節(jié) 受 體受體：細胞膜上或細胞內能特異識別生物活性分子并與之結合，把信號傳遞到細胞內部，進而引起生物學效應的特殊蛋白質，個別是糖脂 配體：能與受體呈特異性結合的生物活性分子，包括細胞間信息物質、藥物、維生素、毒物等受體分類 胞內受體：DNA結合蛋白 膜受體：絕大多數(shù)是鑲嵌糖蛋白一 受體的一般結構和功能（一）膜受體 環(huán)狀受體：配體依賴性離子通道 G蛋白偶聯(lián)受體

4、： 七個跨膜受體 單個跨膜螺旋受體 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體1. 環(huán)狀受體： 配體依賴性離子通道2. G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs） G-protein coupled receptors 又稱七個跨膜螺旋受體 配體包括生物胺、感覺刺激、脂類衍生物、肽類等（1）特點： 由一條肽鏈組成的糖蛋白，N端在胞外側，C端在胞內，中段形成七個跨膜螺旋結構，有三個胞外環(huán)和三個胞內環(huán)，胞內的第二、三個環(huán)能與G蛋白偶聯(lián)ExtracellularCytoplasmicCOOH-NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRYG-protein-coupled receptors400

5、-600個氨基酸殘基組成的多肽-S-S-與配體結合G蛋白作用部位Hormone Receptor G-protein Enzyme Secondary messenger protein kinase Enzyme or functional protein biological effect（2）G蛋白： 一類和GTP或GDP相結合、位于細胞膜細胞漿面的外周蛋白，由三個亞基、組成G蛋白有兩種構象 非活化型：以、三聚體存在并與GDP結合 活化型：是亞基與GTP結合并導致、二聚體脫落GLEffectorG-proteinsSignal已發(fā)現(xiàn)多種G蛋白 常見的有： 激動型 Gs（stimulato

6、ry G protein） 抑制型 Gi （inhibitory G protein） 磷脂酶C型 Gp （PI-PLC G protein）Gi/oGsGpG12/13 inhibition of cAMP production inhibition of Ca2+ channelsactivation of GIRK K+ channelsG-protein subtypes increased synthesis of cAMPactivation of Ca2+ and K+ channelsactivation of PLC leading toactivation of PKC (

7、DAG)intracellular Ca2+ release (IP3) mediates signalling between GPCRs and RhoA (GTPase) function under investigationG種類效應分子細胞內信使靶分子sAC活化cAMPPKAiAC抑制cAMPPKAp磷脂酶c活化Ca2+, IP3, DAGPKCtcGMP磷酸二酯酶活化cGMPNa+通道關閉G蛋白的亞基的效應分子及其功能3. 單個跨膜螺旋受體酪氨酸蛋白激酶受體型 EGF、IGF-1、PDGF、FGF非酪氨酸蛋白激酶受體型 GH、IFN、EPO、IL-2、6這類R均為糖蛋白，只有1個

8、跨膜螺旋結構配體主要是細胞因子、生長因子和胰島素等具有絲/蘇氨酸蛋白激酶的受體轉化生長因子受體 （TGF）型、型酪氨酸蛋白激酶受體型 IGF-1 非酪氨酸蛋白激酶受體型 IFN受體4. 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體膜受體 由同源的三聚體或四聚體組成 配體 心鈉素（ANP） 鳥苷蛋白 部位 心血管細胞 小腸 精子 視網膜桿狀細胞cGMP的生成GCGuanylate cyclase，GCGTPcGMP鳥苷酸環(huán)化酶Guanylate cyclase ,GC（二）胞內受體 多為反式作用因子配體有類固醇激素、甲狀腺素等包含四個區(qū) 高度可變區(qū) DNA結合區(qū) 激素結合區(qū) 鉸鏈區(qū)N端C端二 受體作用的特點 高度

9、專一性高度親和力可飽和性可逆性特定作用模式三 受體活性的調節(jié) 包括R上調和R下調1. 磷酸化和脫磷酸化作用2. 膜磷脂代謝的影響3. 酶促水解作用4. G蛋白的調節(jié)第三節(jié)信息的傳遞途徑 一 膜受體介導的信息傳遞 cAMP-蛋白激酶A途徑：Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑cGMP-蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶（TPK）途徑核因子-B途徑TGF-途徑 該途徑是激素調節(jié)物質代謝的主要途徑（如胰島素、胰高血糖素、腎上腺素、ACTH等）（一）cAMP-蛋白激酶途徑1 cAMP的合成和分解 AC 磷酸二酯酶ATP cAMP 5-AMP ppi 水cAMP的生成AC Gs(s)-GDPH+R HR s-GTPi

10、-GTP ATP cAMP 5-AMP H 磷酸二酯酶 +-+AC 2. cAMP的作用機制 cAMP 的調節(jié)作用通過蛋白激酶A實現(xiàn) 蛋白激酶A（protein kinase A, PKA） PKA是1種四聚體酶（C2R2） 4cAMPC2R2 2C 2（R-2cAMP）無活性 有活性 3. PKA的作用 PKA pr-OH pr-pi（1）對代謝的調節(jié)作用血糖腎上腺素對糖代謝的調節(jié)磷酸化酶b激酶磷酸化酶a磷酸化酶b磷蛋白磷酸酶糖原分解腎上腺素+受體腎上腺素-受體復合物PKAcAMP糖原合成酶ATP糖原合成G蛋白ACcAMP應答元件（CRE） cAMP response elementcAMP

11、應答元件結合蛋白（CREB） cAMP response element bound protein（2）對基因表達的調節(jié)作用 Gs(s)-GDPH+R HR s-GTP C2R2 ATP cAMP 2C（有活性PKA） pr-OH pr-piAC+總結 1. Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑1種以IP3、DAG為第二信使的雙信號途徑（二） Ca2+-依賴性 蛋白激酶途徑磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC）磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（ PIP2 ）蛋白激酶C（PKC ） 促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿激素通過該途徑發(fā)揮作用靶蛋白磷酸化促Ca2+進入細胞促Ca2+進入肌漿網2. Ca

12、2+-鈣調蛋白依賴性途徑 鈣調蛋白（calmodulin，CaM） 當Ca2+濃度高至10-2mmol/L時， Ca2+與CaM結合，可使許多底物磷酸化（三）cGMP-蛋白激酶途徑1. cGMP的生成 GC 磷酸二酯酶GTP cGMP 5-GMP ppi 水cGMP依賴性蛋白激酶G（PKG）cGMP-dependent protein kinase2. GC的種類膜結合型GC胞漿可溶性GC 3. 轉導途徑激活胞漿可溶性心鈉素 腦鈉素激活膜結合性GTP cGMP激活PKG磷酸化靶蛋白引起血管舒張等生物學效應（四）酪氨酸蛋白激酶體系 酪氨酸蛋白激酶（ TPK） tyrosine-protein k

13、inase 在細胞的生長、增殖、分化等過程有調節(jié)作用，與腫瘤的發(fā)生有密切關系受體型TPK（細胞膜） Eg：胰島素R、EGF-R等 當配體與R結合后，R二聚化，TPK被激活，促使對方磷酸化非受體型TPK（胞液） Eg：底物酶JAK、某些原癌基因編碼的TPK等 與非催化型受體偶聯(lián)1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2：一種接頭蛋白growth factor receptor bound protein 2SOS：一種鳥苷酸釋放因子son of sevenless（1） 配體催化型R AC R自身磷酸化 多種磷脂酶磷酸化R與GRB2-SOS復合物結合 激活Ras蛋白Ras蛋白由原癌基因ra

14、s編碼的1條單體蛋白分子量21kD，又名p21 蛋白膜結合型蛋白，可與GDP（無活性）或GTP（有活性）結合可活化Raf蛋白Raf蛋白：具有Ser、Thr蛋白激酶活性可激活MAPK系統(tǒng)MAPK（有絲分裂原激活蛋白激酶）mitogen-activated protein kinase1種酶兼底物的蛋白分子催化Ser、Thr、Tyr殘基磷酸化（2） 活化的Ras蛋白活化Raf蛋白激活MAPK系統(tǒng)催化Ser、Thr、Tyr殘基磷酸化各種生物學效應2. JAKs-STAT途徑STAT（Signal transductors and activator of transcription）信號轉導子和轉錄

15、激動子 生長激素、干擾素、紅細胞生長素、粒細胞集落刺激因子和一些白細胞介素通過該途徑介導INF+受體結合并磷酸化JAK激酶結合并磷酸化STAT入核誘導靶基因表達促進多種蛋白合成，進而增強細胞抵御病毒感染能力IFN Signal Passway（五）核因子B途徑 該體系主要涉及機體防御反應、組織損傷、應激、細胞分化和凋亡、腫瘤生長抑制過程的信息傳遞 核因子B （NF-B） Nuclear factor- B NF-B包括NF-B1、 NF-B2、某些癌基因蛋白Cer及其激酶體系PKCPKA等途徑NF-B非活性復合物I-BI-BP活性NF-B移入細胞核，激活基因轉移（六）TGF-途徑 轉化生長因子（TG