02 02張川 新藥藥學(xué)部分研究的要求ppt課件

1、新藥藥學(xué)部分研討的要求第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院新藥研討中心張川.制備工藝合成、提取的研討制劑學(xué)研討質(zhì)量規(guī)范的制定穩(wěn)定性研討.一、制備工藝合成、提取的研討 西藥原料-合成 中藥提取物-提取.一根本要求 科學(xué)性 合理性 可行性.二需求思索的主要要素 大消費的可行性 消費本錢 消費人員的勞動維護 環(huán)境維護.二、制劑學(xué)研討一劑型的選擇 1、臨床需求 疾病的特點 疾病的部位 用藥對象.2、藥物性質(zhì) 化學(xué)性質(zhì) 物理性質(zhì) 生物學(xué)性質(zhì) 劑量.3、藥物的平安性質(zhì) 中藥注射劑 毒性成分的緩釋 .4、其他要素 醫(yī)藥工業(yè)開展程度 市場需求 經(jīng)濟要素本錢 傳統(tǒng)用藥習(xí)慣.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略內(nèi)容提綱 簡介 臨床研討

2、劑型 口服劑型選擇規(guī)范 生物等效 非胃腸道給藥劑型選擇規(guī)范 上市劑型 選擇規(guī)范 上市劑型研發(fā)過程 總結(jié).新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略簡介：新藥研發(fā)過程 發(fā)現(xiàn) 臨床前 研 究 一期臨床 二期臨床 三期臨床同意 &上市 新化合物動物實驗平安性生物利用度人體實驗(安康受試者)平安性藥代動力學(xué)人體實驗(患者)有效性有效劑量劑量范圍人體實驗(患者)平安性(長期)有效性- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 臨床研討劑型 上市制劑劑

3、型設(shè)計 工藝流程設(shè)計常規(guī)批次 正式過程驗證上市劑型非制劑研討 一期臨床 二期臨床 三期臨床.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略簡介：臨床研討劑型-上市劑型 臨床前劑型 上市劑型主要目的 獲取一個新藥的臨床運用信息 確保體內(nèi)運用藥性能和可靠的市場供應(yīng)關(guān)鍵點 臨床實驗的快速開場 確保穩(wěn)定的藥質(zhì)量量的消費過程 簡單的消費過程 合理的支出本錢 劑量的可調(diào)理性 簡單的供應(yīng)鏈質(zhì)量 質(zhì)量規(guī)范未完全確定 質(zhì)量規(guī)范已確定穩(wěn)定性 充分短期穩(wěn)定性(12年) 預(yù)期 有效期的長期穩(wěn)定性(25年)消費 過程未閱歷證 過程經(jīng)過正式驗證三期臨床應(yīng)運用接近上市劑型的劑型 該劑型的消費過程應(yīng)能表達上市劑型的消費過程 .新藥研發(fā)過程

4、中的劑型選擇研討戰(zhàn)略臨床研討劑型(口服劑型)-主要選擇規(guī)范 產(chǎn)品起始目的特征(TPP) 給藥途徑 給藥劑量 給藥頻率 立刻/維持釋放 目的分布.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略臨床研討劑型(口服劑型)-主要選擇規(guī)范 物理化學(xué)特征 化學(xué)穩(wěn)定性(固態(tài)和溶液中) 物理穩(wěn)定性(吸水性、結(jié)晶修飾、熔點等) 溶解性 分別系數(shù) 浸透性 與其他成分的兼容性.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略臨床研討劑型(口服劑型)-主要選擇規(guī)范 生物利用度 應(yīng)在臨床前研討中評價其在人體內(nèi)的特性： 在人體模型中運用體內(nèi)藥物吸收模型(如: CACO雙 細胞) 設(shè)計一個可以預(yù)測人體內(nèi)特征的動物模型(狗、猴子) 生物利用度 藥代動力學(xué)

5、(藥時曲線下面積，半衰期，最高血藥濃度) 新陳代謝 .新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略臨床研討劑型(口服劑型)-生物利用度約束 新藥的生物利用度遭到以下要素的約束 溶解/吸收行為 FDA生物制品分類系統(tǒng)(SUPAC指點原那么) BCS1:易溶于水，高吸收率 BCS2:難溶于水，高吸收率 有限的生物利用度 BCS3:易溶于水，低吸收率 需求運用特殊劑型 BCS4:難溶于水，低吸收率 其他影響要素，如：食物、消化道分解、快速消除等 .新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略臨床研討劑型(口服劑型)-主要選擇規(guī)范 時間 臨床研討最好能盡早開場，為了： 獲得人類在平安性和藥代動力學(xué)方面的關(guān)鍵信息 可以確定下一

6、步研發(fā)方案 可以調(diào)整下一個階段臨床研討的劑型 .新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略臨床研討劑型的選擇口服劑型情況A：無限的口服生物利用度(易溶，易吸收) 簡單的劑型：如 溶液 將原料裝入膠囊 將制劑裝入膠囊情況B：有限的口服生物利用度(難溶/難吸收) 需求特別方法/劑型，如 減小原料顆粒大小，采用無定型顆粒 脂質(zhì)載體SEDDS，微乳劑等 固體分散劑/溶液參與增溶劑情況C：有限的口服生物利用度(經(jīng)過消化道分解、快速消除等) 需求采用特殊方法：如前體藥物，改良釋放速率的劑型等 .新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略生物等效性劑型選擇的思索點臨床研討過程中的劑型改動需求思索如下幾點： 一期和二期臨床間的劑

7、型改動不是關(guān)鍵的，生物等效性通常能由 體外數(shù)據(jù)推斷(評價體外溶出特性) 為證明臨床研討劑型與上市劑型的療效的等效性，能夠需求進展 藥代動力學(xué)實驗，尤其是對于生物利用度低或應(yīng)變的化合物(“橋接) 關(guān)鍵的三期臨床實驗宜采用最終上市的劑型，以防止在研討終了時 還要進展生物等效性實驗。 通常需求對二期臨床和上市劑型間進展適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)研討通 常稱為“相關(guān)生物利用度研討 .新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略臨床研討劑型口服劑型普通戰(zhàn)略“橋接 體外數(shù)據(jù) 動物模型 起始目的產(chǎn)品特征(TPP) 新化合物特征 臨床前數(shù)據(jù) 時間選擇緣由一期臨床劑型提高生物利用度優(yōu)化穩(wěn)定性適宜的生物利用度確證穩(wěn)定性采用新的二期臨床

8、劑型不改動二期臨床劑型最終劑量TPP三期臨床 劑型 接近于上市劑型“橋接 體外數(shù)據(jù) 人體藥代動力學(xué)研討.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略臨床研討劑型的選擇非胃腸道給藥劑型新分子的穩(wěn)定性是決議劑型選擇戰(zhàn)略的關(guān)鍵： 化學(xué)穩(wěn)定性(水解，氧化等) 物理穩(wěn)定性(單個粒子大小，聚合度等) 其他穩(wěn)定性要素(浸潤，吸收，容器完好性等)。 平衡開場臨床研討的時間壓力 和潛在的穩(wěn)定性問題的戰(zhàn)略 運用凍干劑型 運用規(guī)范包裝(通常運用玻璃窗) .新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略上市劑型主要選擇規(guī)范上市劑型工藝選擇原那么商業(yè)要素目的產(chǎn)品特征 本錢，投資，供應(yīng)鏈 時限競爭情況下活性成分特性 溶解性 吸收速率 穩(wěn)定性 固態(tài)

9、特性 與其它成分的兼容性臨床數(shù)據(jù) 平安、有效的劑量 劑量范圍 生物利用度 藥代動力學(xué)特征質(zhì)量 質(zhì)量規(guī)范 法規(guī)要求 穩(wěn)定性 工藝穩(wěn)定一切影響要素都必需加以謹慎思索和平衡.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略上市劑型的選擇常規(guī)流程“最終目的產(chǎn)品特征0期 1期 2期 3期 上市Market Formulation Development 分子特征 藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) 風(fēng)險評價 藥品設(shè)計 工藝設(shè)計 過程控制戰(zhàn)略.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略上市劑型的選擇風(fēng)險評價 活性成分特性 風(fēng)險評價 藥品設(shè)計 工藝設(shè)計 過程控制戰(zhàn)略風(fēng)險來源 風(fēng)險確認 風(fēng)險控制 目的產(chǎn)品特征 物理-化學(xué)特征 生化特征 質(zhì)量 體內(nèi)性能 處

10、方 工藝選擇 工藝穩(wěn)定 設(shè)備/廠房選擇.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略上市劑型的選擇藥品設(shè)計 活性成分特性 風(fēng)險評價 藥品設(shè)計 工藝設(shè)計 過程控制戰(zhàn)略 定義廢品處方 根據(jù)科學(xué)原理確定定性和定量組成質(zhì)量，穩(wěn)定性，藥效 選擇消費過程工藝并確定關(guān)鍵步驟 確定決議廢品消費過程的原料特性 驗證預(yù)期生化特性 總體目的：了解藥品.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略上市劑型的選擇工藝設(shè)計 活性成分特性 風(fēng)險評價 藥品設(shè)計 工藝設(shè)計 過程控制戰(zhàn)略 確定關(guān)鍵步驟參數(shù) 闡明關(guān)鍵步驟參數(shù)間的相互作用 確證關(guān)鍵步驟參數(shù)的可接受范圍 定義主要成分的固態(tài)特征 總體目的：了解工藝.新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略總 結(jié)臨床研

11、討劑型的選擇戰(zhàn)略： 目的產(chǎn)品特征，物理特征和生物利用度是選擇一個新 化合物的臨床研討劑型的主導(dǎo)要素 臨床研討劑型應(yīng)確保足夠的暴露并穩(wěn)定存在適當(dāng)長的時間 在早期臨床研討中，為使臨床研討盡早開場，應(yīng)同時思索 采用較消費方法簡單并保證快速供應(yīng)的劑型)。 在晚期臨床研討中，臨床研討劑型應(yīng)與上市劑型接近 .新藥研發(fā)過程中的劑型選擇研討戰(zhàn)略總 結(jié)上市劑型的選擇戰(zhàn)略： 臨床數(shù)據(jù)，質(zhì)量和目的產(chǎn)品特性對上市劑型的選擇 起主要作用 確保上市劑型與臨床研討劑型具有同等療效 處方和工藝的選擇應(yīng)保證消費工藝的穩(wěn)定并保證藥 質(zhì)量量的穩(wěn)定.二制劑制備工藝的優(yōu)化 順應(yīng)和滿足消費工藝的需求 三樣品放大 消費現(xiàn)場檢查抽樣.三、質(zhì)

12、量規(guī)范的研討西藥：原料、制劑中藥：藥材、中間體、制劑.一稱號 漢語名 漢語拼音稱號 藥材拉丁學(xué)名 -按制劑命名原那么制定.藥品稱號：注射用長春西汀通用名：化學(xué)名：乙基13as，13bs-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氫-1H-吲哚3，2，1-de吡啶3，2，1-ij1，5-二氮雜萘-12-羧酸乙酯英文名：Vinpocetine For Injection漢語拼音：Zhusheyong Changchunxiting .二 處方/來源 稱號書寫規(guī)范 藥味、輔料陳列有序 處方量以出廢品1000單位計.制劑處方 長春西汀 10g 甘露醇 20g 凍干制成1000支.三制法 寫出全過程

13、 列出關(guān)鍵技術(shù)條件 控制半廢質(zhì)量量.1、原輔料質(zhì)量應(yīng)符合注射用質(zhì)量要求。2、膠塞用常水洗刷后，用2%氫氧化鈉液煮30分鐘，用常水沖洗，再用0.5%鹽酸液煮沸30分鐘，常水沖凈后用注射用水煮沸30分鐘，備用。3、取處方量的注射用長春西汀，用100ml注射用水溶解，參與稀鹽酸，邊加邊攪，直至長春西汀完全溶解，調(diào)理pH至4.5(4.06.0)，備用；取處方量的注射用甘露醇，用600ml的注射用水溶解，緩慢參與上述長春西汀溶液，邊加邊攪，然后加注射用水至1000ml，加0.02%活性碳攪拌吸附5分鐘，過濾，測定長春西汀的含量，合格后，藥液用0.22m的微孔濾膜濾過，濾液在100級干凈室分裝到2ml西林

14、瓶中，加蓋膠塞留有縫隙。4、-40預(yù)凍4小時，升溫至-10，減壓枯燥8小時，繼續(xù)升溫至0，減壓枯燥8小時。再次升溫至室溫，減壓枯燥4小時，封口，軋蓋。5、質(zhì)檢、包裝即得。.四 性狀劑型形狀、大小、色澤、外表、質(zhì)地、斷面、氣味等特征.【性狀】本品為白色疏松塊狀物。. 五 鑒別1、藥品注冊的鑒別要求 原那么上處方中各藥味均應(yīng)進展鑒別研討 根據(jù)實驗情況，選擇可行的鑒別方法列入質(zhì)量規(guī)范 君藥、貴重藥、毒性藥應(yīng)特別留意 留意環(huán)保.2、常用鑒別方法 方法要求專屬、靈敏、快捷、簡便理化鑒別顯微鑒別閱歷鑒別薄層色譜鑒別其他方法鑒別.顯微鑒別 是利用顯微鏡對生藥及處方制劑中藥味的組織、細胞或內(nèi)含物等特征進展鑒別

15、例：六味地黃丸 熟地黃 山茱萸(制) 牡丹皮 山藥 茯苓 澤瀉.其他鑒別方法氣相色譜鑒別 適于揮發(fā)性成分的鑒別高效液相色譜鑒別電泳鑒別紫外分光光度法鑒別近紅外光譜鑒別分子生物學(xué)鑒別.【鑒別】在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液中主峰的保管時間應(yīng)與對照品溶液中主峰的保管時間一致。取本品適量，參與0.01mol/L鹽酸乙醇溶液制成每1ml中含20g的溶液，照分光光度法中國藥典2000年版二部附錄IV A測定，在269nm與314nm的波優(yōu)點的吸收最大。.六 檢查1、制劑通那么規(guī)定的工程雜質(zhì)水份灰分酸不溶性灰分重金屬砷鹽農(nóng)藥殘留量有關(guān)的毒性成分浸出物測定.2、平安性 大孔吸附樹脂殘留物(苯、甲苯

16、、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烴類) 有機溶劑殘留物 毒性成分 重金屬和砷鹽 其他.制劑中含有馬兜鈴酸的技術(shù)要求 建議固定本品所用藥材的種類，并對所用藥材及制劑進展研討，查明所用藥材及制劑能否含有馬兜鈴酸，提供檢查方法的方法學(xué)研討資料(包括最低檢出限等)。假設(shè)不含有馬兜鈴酸，請將該檢查列入質(zhì)量規(guī)范，并規(guī)定“不得檢出馬兜鈴酸；假設(shè)含有馬兜鈴酸，如為仿制藥，建議放棄仿制。.3、有效性溶出度釋放度分散均勻性含量均勻度相關(guān)物質(zhì).4、新劑型濕敷劑口腔崩解片.【檢查】 pH值 取本品，加蒸餾水制成每1ml含長春西汀2mg的溶液， pH應(yīng)為4.06.0。2000年版二部附錄VI H。溶液的澄明度與顏色 取

17、本品，加蒸餾水5ml，制成每1ml含長春西汀2mg的溶液，依法檢查溶液的澄明度和顏色。溶液為澄明無色。水分 取本品，照水分測定法2000年版二部附錄 M第一法 A，含水分不得超越3.0。 *.七 含量測定測定對象測定方法方法學(xué)調(diào)查含量限(幅)度的制定.【含量測定】照高效液相色譜法2000年版二部附錄V D測定。色譜條件與系統(tǒng)順應(yīng)性實驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈：0.2mol/L醋酸銨溶液70：30為流動相；檢測波長為280nm。實際塔板數(shù)按長春西汀計算不得低于3000。長春西汀與雜質(zhì)峰之間的分別度應(yīng)符合要求。對照品溶液的制備 精細稱取長春西汀對照品，參與流動相溶解并定容成每ml含

18、50g的溶液以C22H26N2O2計，作為對照品溶液。供試品溶液的制備 精細稱取本品約15mg，置10ml容量瓶中，用流動相稀釋定容；精細量取1ml置10ml容量瓶中用流動相稀釋至刻度，為供試品溶液。測定法 分別精細汲取對照品溶液和供試品溶液20l，記錄色譜圖，測定峰面積，計算含量。.八功能與主治用法與用量留意.【作用與用途】本品用于改善腦堵塞后遺癥、腦出血后遺癥/腦動脈硬化癥等誘發(fā)的各種病癥。.九 規(guī)格分量裝量.【規(guī)格】10mg/支.十 貯藏.【貯藏】遮光，密閉，在陰涼處保管。.四、穩(wěn)定性的研討一穩(wěn)定性研討目的和意義1、目的： 經(jīng)過研討藥物在不同條件下隨時間變化的規(guī)律,為藥品的消費、包裝、儲

19、存、運輸條件的研討和有效期的建立提供科學(xué)的根據(jù) .2、意義：1穩(wěn)定性直接影響藥品平安性和有效性 制劑在制備和儲存過程中，因溫度、水分、光線、PH值、微生物等要素的影響，易發(fā)生蛻變，輕那么引起制劑外觀的變化，重那么導(dǎo)致藥效降低，甚至毒性增大，影響藥品的平安性和有效性 .2穩(wěn)定性研討結(jié)果和制備工藝、質(zhì)量研討相互關(guān)聯(lián)3穩(wěn)定性研討貫穿于藥品研發(fā)的一直.二穩(wěn)定性研討的實驗方法影響要素實驗加速實驗長期留樣實驗.1、影響要素實驗?zāi)康暮推胀ㄒ?調(diào)查藥品在極端條件下應(yīng)有的穩(wěn)定性，了解其降解途徑和能夠的降解產(chǎn)物，為保管條件確實定提供根據(jù) 影響要素實驗的結(jié)果還為藥品選擇適宜的包裝資料和容器提供支持，如產(chǎn)品對高濕不

20、穩(wěn)定，那么應(yīng)選擇對濕密封性好的包裝資料.影響要素實驗主要包括： 高溫實驗 高濕實驗25、RH90%5% 強光照射實驗照度4500Ix500 Lx 熱循環(huán)凍融實驗 .1 高溫實驗60下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測評價目的假設(shè)供試品有明顯的變化如含量下降5%，那么在40下同法進展實驗假設(shè)60下無明顯變化，不再進展40實驗 .2高濕實驗在25、RH90%5%下放置10天，于第5天和第10天取樣，目的可包括吸濕增重項假設(shè)吸濕增重5%以上，那么在25、RH75%5%下同法進展實驗；假設(shè)吸濕增重5%以下，且其他調(diào)查工程符合要求，那么不再進展些項實驗.3強光照射實驗照度4500Ix500 Ix下放置10天，于第5天和第10天取樣并進展測定.4熱循環(huán)凍融實驗先將藥品在一定溫度下使之冷凍，然后在一定溫度