抗生素藥效學(xué)研究與臨床應(yīng)用

1、抗菌藥PK/PD研究與臨床合理用藥 2007年9月1抗菌藥細(xì) 菌人 體 耐藥性藥效學(xué)感染抗感染（免疫）不良反應(yīng)體內(nèi)處置抗菌藥、細(xì)菌、人體相關(guān)示意圖2選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素藥物對(duì)細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生3抗菌藥治療失敗的主要原因4抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學(xué)（Pharmacodynamic PD）（即藥物體外細(xì)菌 培養(yǎng)MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90 值的2-10倍。）給藥間隔時(shí)間*：以藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）擬定*早期僅

2、以常規(guī)每天3次缺點(diǎn)：藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間未作動(dòng)態(tài)的互相影響的結(jié)果來(lái) 確定。5 PK/PD藥代條件下的藥效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC67抗菌藥藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系研究PK/PD關(guān)系曲線(xiàn)8 抗菌藥物的PK/PD分類(lèi)抗菌藥分類(lèi)PK/PK 參數(shù)藥物時(shí)間依賴(lài)型（短PAE）TMIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、碳青霉烯類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶時(shí)間依賴(lài)型（長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴(lài)型AUC24/MIC or Cmax/MI

3、C氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B9三種抗生素-綠膿桿菌10頭孢唑啉-克雷伯氏菌30 min 60min 120min11抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義12PK/PD研究與給藥方案的制定與優(yōu)化優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥 13藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力（動(dòng)物模型）參數(shù) 藥物高于MIC時(shí)間青、頭孢、碳青烯、氨曲、大 環(huán)、克林24h AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四環(huán)、萬(wàn)古、鏈陽(yáng)峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮14（一）新藥用藥方案的擬定 美國(guó)FDA要求新抗菌藥物的報(bào)批時(shí)必須具有該藥的PK/PD參數(shù)

4、，其他國(guó)家亦有類(lèi)似要求。15實(shí)例1：莫西沙星（拜復(fù)樂(lè)）Moxifloxacin的PK/PD參數(shù)與用藥方案：莫西沙星的PK/PD參數(shù)給藥方式靜脈口服參數(shù) （中位數(shù)）AUC*Cmax/MICAUC*Cmax/MICMIC90 0.125mg/L31332.527923.6MIC90 0.25mg/L15616.214011.8MIC90 0.5mg/L788.1705.9用藥方案：住院病人臨床治愈期望值：AUC/MIC125，Cmax/MIC 810門(mén)診病人要求參數(shù)值：AUC/MIC304016實(shí)例2：抗菌藥緩（控）釋制劑PK/PD參數(shù)的要求：頭孢菌素類(lèi)： 頭孢氨芐，頭孢克洛：TMIC 與等量原制

5、劑一致氟喹諾酮類(lèi)： 環(huán)丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax與等量原制劑一致17（二）合理用藥方案的確定18第一大類(lèi)： 時(shí)間依賴(lài)殺菌作用 （持續(xù)后效應(yīng)-無(wú)或輕、中度）-內(nèi)酰胺類(lèi)（P、Cef、氨曲、碳烯類(lèi)），克林和大環(huán)（紅、克）、四環(huán)在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴(lài)于接觸時(shí)間超過(guò)MIC時(shí)間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)19-內(nèi)酰胺類(lèi)超過(guò)MIC的時(shí)間（抗肺炎鏈球菌）20氨基糖苷類(lèi)屬于濃度依賴(lài)性抗菌藥體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)24h AUC/MIC與療效相關(guān)對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性菌均具有PAE（0.757.5hr）第二大類(lèi)：氨基糖苷類(lèi)21氨基糖苷類(lèi)耳腎毒性腎小管對(duì)氨基

6、糖苷類(lèi)攝取的飽和性，一定范圍類(lèi)的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類(lèi)22低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥氨基糖苷類(lèi)23氨基糖苷類(lèi)藥物每日一次給藥理論依據(jù)充分臨床療效不變或更好毒副反應(yīng)少更具經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值氨基糖苷類(lèi)24氟喹諾酮類(lèi)的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：環(huán)丙沙星耐藥菌， MIC4ug/ml氟喹諾酮類(lèi)AUC/MIC的有效范圍3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)25MPC新概念現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類(lèi)藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念26Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 療效佳，無(wú)突變MSW 療效可，易突變 MIC 無(wú)效，亦無(wú)突變Time