T細胞非霍奇金淋巴資料

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。T細胞非霍奇金淋巴-T細胞非霍奇金淋巴瘤診療進展山西省腫瘤醫(yī)院張巧花侯淑玲T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是一種來源于T淋巴細胞的惡性克隆性增殖性疾病。異質(zhì)性強，病理診斷類型復(fù)雜，2008年WHO病理分20種類型，臨床表現(xiàn)與治療因不同發(fā)病部位、不同病理類型以及基因型而差異較大。T-NHL的發(fā)病機制尚不清楚，近年來隨著對T淋巴細胞作用機制以及T-NHL的生物學(xué)、細胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)研究的不斷深入，T-NHL的治療取得了矚目的進展。目前T-NHL尚無統(tǒng)一的最佳治療方案。NCCN指南一線治療非皮膚型PT

2、CL的原則：首選臨床試驗，其次為CHOP方案，再次為EPOCH方案，除低?；颊咄猓瑧?yīng)考慮行大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植。ALK+的ALCL由于預(yù)后較好，對于處于CR期者無需行干細胞移植。NCCN指南二線治療對于耐受大劑量化療的患者首選臨床實驗，其次為ESHAP方案、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案。不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床實驗，其次使用新藥。（三）PTCL不同亞型需不同治療方案成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATL)病因：HTLV-1感染?；疾∧挲g：中位55歲。臨床表現(xiàn)：淋巴結(jié)腫大（72%），皮膚病變（53%），肝腫大（47%），脾腫大（2

3、5%），高鈣血癥（28%）。急性型：表現(xiàn)為高鈣血癥、白血病表現(xiàn)和淋巴結(jié)腫大。預(yù)后最差，MST6月淋巴瘤型：表現(xiàn)為淋巴結(jié)、肝、脾、CNS、骨和胃腸道病變，循環(huán)中異常的淋巴細胞少(5%，MST24月。冒煙型：MST尚未取得。聯(lián)合化療：MST8月。CHOP減瘤后使用抗核苷、IFN-和口服VP16IFN-聯(lián)合As2O3治療。全反式維甲酸ATRA。IFN-疊氮胸苷：RR70%-90%，MST11-18月。新藥治療：denileukindiftitox和阿侖單抗。血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（AITL）是異質(zhì)性很強的疾病，有時可僅僅采用皮質(zhì)類固醇激素或其他免疫抑制劑治療。在皮質(zhì)激素或多藥聯(lián)合方案治療后復(fù)發(fā)的

4、患者中，環(huán)孢素曾顯示有效。本指南提出單藥皮質(zhì)類固醇激素可作為AITL的初始治療。然而，大部分AITL患者預(yù)后差，故治療此病時，應(yīng)著重考慮用于其他PTCL的方案。推薦對所有的PTCL-NOS或ALCL患者采用多藥方案作為誘導(dǎo)治療，另外，對于III期（低-中危）患者進行受累區(qū)域局部RT常顯示有效。建議的方案包括CHOP、EPOCH或HyperCVAD與甲氨喋呤和阿糖胞苷交替。在初始治療后，所有的患者需接受對全部陽性病變的復(fù)查，進行治療中期再次分期。如PET掃描陽性，應(yīng)在更改療程或治療前再次活檢。根據(jù)治療緩解情況（CR、PR、未緩解或疾病進展），患者可分為三組。之后的治療選擇取決于患者最初的疾病分期

5、是I-II期還是IIIIV期。皮膚T細胞HYPERLINK/lbl/淋巴瘤（cutaneousT-celllymphomas,CTCLs）是一組原發(fā)于皮膚而最終會侵及淋巴結(jié)、血液和內(nèi)臟器官的非霍奇金HYPERLINK/lbl/淋巴瘤。蕈樣肉芽腫（mycosisfungoides,MF）和Sezary綜合征（Sezarysyndrome,SS）是最常見的CTCL類型。MF占CTCL新發(fā)病例的60%，而SS則僅占5%。MF是一種原發(fā)皮膚的成熟T細胞結(jié)外非霍奇金HYPERLINK/lbl/淋巴瘤（NHL）。SS是CTCL的一種紅皮病性HYPERLINK/bxb/白血病變異型，以明顯的血液受侵和淋巴結(jié)

6、腫大為特征。在更新的CTCL的EORTC和WHO分類中,MF是一種以惰性表現(xiàn)為特征的腫瘤，而SS則以侵襲性為特征。然而，文獻表明，MF中部分患者可以發(fā)生向大T細胞HYPERLINK/lbl/淋巴瘤轉(zhuǎn)化，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是MF病灶活檢中大細胞數(shù)量大于25%。分期：蕈樣肉芽腫協(xié)作組（themycosisfungoidescooperativegroup,MFCG）制定的TNM分期系統(tǒng)已經(jīng)成為MF和SS患者分期和分類的標(biāo)準(zhǔn)。最近，基于MFCG分期系統(tǒng)發(fā)表后MF和SS免疫組化、生物學(xué)和預(yù)后方面新的數(shù)據(jù)，ISCL和EORTC推薦對此分期系統(tǒng)進行修訂。在這個修訂的分期系統(tǒng)中，所有不同分期的患者應(yīng)該具有明確的MF

7、/SS診斷。T1期定義為小于10%的皮膚表面受侵，病變?yōu)榘咂虬邏K狀，而T4則是至少80%皮膚彌漫受侵的紅皮病。根據(jù)病變占體表面積（bodysurfacearea,BSA）的百分數(shù)來評價皮膚受侵的程度，患者的手掌（不包括手指）相當(dāng)于0.5%的BSA。僅對臨床上異常的淋巴結(jié)（直徑1.5cm）才進行活檢來評價分期。除皮膚、淋巴結(jié)或血液外，其他內(nèi)臟器官的受侵，應(yīng)該經(jīng)過影像學(xué)證實。血液受侵分為3種：B0為不具有明顯的血液受侵（Sezary細胞5%)；B1定義為低腫瘤負荷（Sezary5%但未達到B2的標(biāo)準(zhǔn))；B2為高腫瘤負荷，Sezary細胞大于1,000/l。根據(jù)更新的分期系統(tǒng)，III期的患者進一步

8、分為IIIA和IIIB兩組，以區(qū)分血液受侵的程度（分別為B0和B1）。預(yù)后最重要的生存預(yù)后因素包括患者的年齡、皮膚受侵的程度和類型、總的分期（T-分類）、是否有皮膚外病變和外周血受侵221-224。局限性斑片/斑塊期的患者預(yù)后較好，而腫瘤期或紅皮病浸潤的患者預(yù)后較差，具有皮膚外病變患者的預(yù)后則更差。在一項包括525例MF和SS患者的回顧性研究中，年齡57歲患_者的5年OS顯著高于57歲的患者（80%對56%）。疾病進展、發(fā)生皮膚外病變或MF致死的風(fēng)險與初始分期有關(guān)。治療：1）.局部化療：激素，HN2，BCNU早期病變或緩解癥狀，CR50%-60%2.）光化學(xué)治療：PUVA長期治愈率15%-20

9、%。皮膚全層電子束治療（TSEBT）：早期病變IA期10y-RFS33-52;IB期以上10y-RFS16%。晚期病變T3、T4和N3的ORR分別是81%、61%和70%。T3、T4和N3的5y-OS分別是37%、44%和32%。3）.體外光分離置換：增強腫瘤的免疫原性。紅皮病（T4）：ORR83%,CR20%。難治MF/SS：ORR73%。全身治療：難治性MF。細胞毒藥物、INF-、維甲酸類、融合毒素、單抗。細胞毒藥物單藥治療：CR30%，ORR60%-70%。激素、烷化劑、甲氨喋呤、吉西他濱Pentostatin(脫氧助間霉素)。聯(lián)合治療：強的松和苯丁酸氮芥平均緩解期16.5月。EPOCH

10、方案ORR80%,CR27%。NK/T細胞淋巴瘤（NK/TCL）多數(shù)NK/T細胞淋巴瘤（NK/TCL）表現(xiàn)為局部病變，治療方案采用蒽環(huán)類為主的化療聯(lián)合受累野放療。有研究強調(diào)放療劑量至少為54Gy,采用54Gy放療的患者，其5年OS率明顯高于采用低劑量放療者（75.5%vs.46.1%，P=0.019）。已有報道顯示，系統(tǒng)性NK/TCL患者5年OS率為25%。北京腫瘤醫(yī)院勇威本教授報道，難治性NK/TCL患者應(yīng)用左旋門冬酰胺酶（L-asp）為基礎(chǔ)的化療方案行挽救治療，其5年OS率為55%。經(jīng)CHOP方案治療失敗的難治性NK/TCL患者，采用SMILE方案（類固醇+甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+依泊托苷+

11、L-asp）治療的期臨床試驗結(jié)果顯示,其ORR為67%，CR率為50%。應(yīng)用SMILE方案一線治療進展期或早期難治性NK/TCL的期臨床試驗正在進行中。5.腸病型T細胞淋巴瘤（ETCL）流行病學(xué)：腸上皮內(nèi)的T細胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤1%。既往史：有麩質(zhì)過敏，可表現(xiàn)為無腹腔疾病史臨床表現(xiàn)：老年男性，癥狀為腹痛、腹瀉、體重下降。并發(fā)癥：小腸穿孔、梗阻、胃腸道出血。高危因素：腹腔病變血清學(xué)標(biāo)志陽性抗麩朊抗體陽性。HLA表型：DQA1*0501DQB1*0201，DRB1*0304。預(yù)后不良：5y-OS20%；5年DFS3%。部分原因是由于患者一般狀況差。治療：積極營養(yǎng)治療：胃腸外或腸道營養(yǎng)。含阿霉素

12、方案聯(lián)合化療。明確有腹腔疾病的患者，堅持無麩質(zhì)飲食。6.皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(SCPTCL)：流行病學(xué)：最少見亞型。發(fā)病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮。臨床表現(xiàn)：皮下紫紅色結(jié)節(jié)和/或斑塊。SCPTCL（型）：惰性的臨床過程，較少并發(fā)全身性血液吞噬細胞綜合癥。分子遺傳學(xué)改變：CD8，TIA（T細胞內(nèi)抗原）。單克隆TCR基因重排和EB陽性。治療：聯(lián)合化療或局部放療有效。預(yù)后：MST2年（型5y-OS80%）。原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤型vs.型。MST166月vs.15月7.皮膚T細胞淋巴瘤(CGD-TCL)更具侵襲性，先前曾作為SCPTCL的表型。臨床表現(xiàn)：皮下病變，表皮、真皮、肌肉也可出現(xiàn)病變

13、，可并發(fā)血液吞噬細胞綜合征。分子遺傳學(xué)改變：TCR基因重排積極治療：采用局部治療加全身治療。局部治療：類固醇、補骨脂素、放療全身治療，INF-、INF-、CHOP、放療、HSCT.預(yù)后：皮下病變MST13月。表皮和真皮病變MST29月。8.新治療研究方興未艾核苷類抗腫瘤藥吉西他濱吉西他濱為一種脫氧胞苷類似物。已有研究證實，吉西他濱單藥治療復(fù)發(fā)PTCL的總有效率（ORR）為60%69%。英國的一項期臨床試驗顯示，吉西他濱（1g/m2，d1、8、15）+順鉑+甲基潑尼松（GEM-P方案）治療難治/復(fù)發(fā)PTCL的ORR為69%，CR率為19%，中位隨訪17個月，1年OS率為68%，中位至疾病進展時間

14、（TTP）為123天。另據(jù)報道，10例PTCL患者采用吉西他濱、長春瑞濱聯(lián)合粒細胞集落刺激因子治療，其ORR為70%。最近報道的一項期臨床試驗顯示，吉西他濱聯(lián)合CHOPE方案（CHOP-EG）治療26例PTCL患者，其OS率為77%，中位EFS為7個月。以吉西他濱作為一線治療的研究還包括美國西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）采用PEGS方案（順鉑+依托泊苷+吉西他濱+甲基潑尼松）進行的期臨床試驗，以及目前正在進行的吉西他濱聯(lián)合新型抗葉酸藥10-脫氮氨基蝶呤（pralatrexate）的期臨床試驗。組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑一種新的抗腫瘤藥物，如Vorinostat、Romidepsin和Bel

15、inostat在治療T細胞淋巴瘤方面均已顯示巨大潛力。Vorinostat是美國FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療難治性皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）的HDAC抑制劑。在一項復(fù)發(fā)/難治CTCLb期多中心臨床試驗中，患者口服Vorinostat400mgqd，ORR為29.7%，中位藥效持續(xù)時間（DOR）目前尚未達到，估計至少為185d。Romidepsin治療PTCL療效持久，在一項多中心期臨床試驗中，48例PTCL患者接受Romidepsin14mg/m2（d1、8、15，28天為一周期），結(jié)果顯示ORR為31%，中位DOR為9個月；4例CR（中位DOR為34個月），11例部分緩解（PR），7例疾病穩(wěn)

16、定（SD）。最常見毒性反應(yīng)為骨髓抑制、疲乏、惡心和食欲減退。期臨床試驗已顯示，患者對Belinostat耐受性好。一項正在進行的期臨床試驗中期結(jié)果表明，11例PTCL患者中2例（均為PTCL-u亞型）CR，5例SD。新型抗葉酸藥Pralatrexate一項針對復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的單中心期臨床試驗初步結(jié)果顯示，Pralatrexate對T細胞淋巴瘤有一定療效。在20例治療患者（大多對以往治療無效）中，10例獲得客觀緩解（9例CR），且部分患者可獲得持久治療反應(yīng)。患者耐受性好，劑量限制性毒性為血小板減少和口腔炎。Pralatrexate治療復(fù)發(fā)難治PTCL的期多中心臨床研究表明，在109例可評價患者中

17、，10例CR,18例PR，ORR為27%。蛋白酶體抑制劑硼替佐米最近報道的一項期臨床試驗顯示，12例復(fù)發(fā)CTCL或PTCL患者（主要為孤立的復(fù)發(fā)性皮膚病變）接受硼替佐米（1.3mg/m2iv，d1、4、8、11，21天為一周期）治療，其ORR為67%（例PTCL治療有效）。在本屆ASCO年會上，GELA的一項期臨床試驗（LNH05-1T）比較了ACVBP聯(lián)合硼替佐米與單用ACVBP方案治療初治PTCL的療效。結(jié)果顯示，與單用ACVBP方案相比，聯(lián)合硼替佐米方案似乎并未提高治療有效率。免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺來那度胺為沙利度胺結(jié)構(gòu)類似物。早期報道顯示，來那度胺治療CTCL有一定療效。一項多中心期臨床試

18、驗的早期數(shù)據(jù)表明，來那度胺治療PTCL有一定療效，9例可評估患者中，例PR，有效率為44%，最常見毒性反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性和感染并發(fā)癥。目前正進行來那度胺聯(lián)合化療的臨床試驗。單克隆抗體阿侖單抗（CD52單抗）為一種人源化單抗。一項前瞻性多中心臨床試驗中，24例PTCL患者采用CHOP方案聯(lián)合阿侖單抗（皮下注射30mg，d1）治療,其CR率為71%，預(yù)計2年無失敗生存（FFS）率為48%，但感染并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此，阿侖單抗聯(lián)合CHOP或EPOCH治療時，均需防治細菌、真菌和病毒感染。CD30是一種很有潛力的治療靶點，人源化CD30單抗治療耐藥性霍奇金?。℉D）、ALCL和其他CD30+淋巴瘤的研究目前已處于臨床試驗階段。Zanolimumab為完全人緣化單抗，其靶目標(biāo)為輔助性T細胞上表面CD4抗原。目前正進行的復(fù)發(fā)/難治PTCL期臨床試驗的初期結(jié)果令人鼓舞，21例患者有效率為23%，2例（1例PTCL-u和1例AITL）獲得CR，主要毒副反應(yīng)為暫時性骨髓抑制和輸注相關(guān)副反應(yīng)。免疫毒素/免疫偶聯(lián)物Denileukindiftitox為白介素-2受體融合蛋白，已被批準(zhǔn)用于CTCL治療。在一項期臨床試驗中，27例復(fù)發(fā)/難治PTCL患者接