大容量注射劑生產(chǎn)管理和驗(yàn)證課件

1、大容量注射劑生產(chǎn)管理和驗(yàn)證豐原藥業(yè) 沈菊平 2011-071內(nèi)容大容量注射劑簡(jiǎn)介無菌藥品GMP基本原則大容量注射劑生產(chǎn)管理要點(diǎn)大容量注射劑生產(chǎn)過程控制大容量注射劑驗(yàn)證小結(jié)2一、大容量注射劑簡(jiǎn)介大容量注射劑（LVP）最小包裝容量在50ml（含50ml）以上的注射劑。國(guó)外：大于等于100ml包裝形式輸液產(chǎn)品圖示玻璃瓶塑瓶軟袋工藝簡(jiǎn)介3關(guān)鍵特性無菌制劑無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度最終滅菌工藝待滅菌物在最終容器中或帶有包裝的狀態(tài)下進(jìn)行滅菌，并可測(cè)定或計(jì)算出滅菌后微生物殺滅量的滅菌方法。無菌藥品通常要求在可是實(shí)現(xiàn)SAL在10-6以下的條件下進(jìn)行最終滅菌。4二、無菌藥品GMP基本原則第3條應(yīng)最大限

2、度降低微生物、各種微粒和熱原的污染，生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）。第5條無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)5第6條物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行。第7條應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)EU GMP ANNEX 1 2008,2 也

3、有類似的原則要求（Principle and General ）6WHO2010 對(duì)無菌藥品要求7三、LVP生產(chǎn)管理要點(diǎn)質(zhì)量影響因素分析人員廠房設(shè)施 環(huán)境控制設(shè)備物料 工藝外源性影響因素內(nèi)源性影響因素8人員-(1)人員培訓(xùn)所有無菌藥品生產(chǎn)應(yīng)該由經(jīng)培訓(xùn)的人員操作。無菌藥品生產(chǎn)管理者應(yīng)有相關(guān)的知識(shí)，在無菌藥品的制備中有實(shí)際的和理論的經(jīng)驗(yàn)，在微生物學(xué)方面經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。只有經(jīng)過批準(zhǔn)，經(jīng)過專門培訓(xùn)的人員方可進(jìn)入無菌操作區(qū)內(nèi)，無論何時(shí)均需遵守這個(gè)原則。9人員-(2)合理的更衣程序只有更衣培訓(xùn)，經(jīng)過考核并衣著適當(dāng)?shù)娜藛T方可進(jìn)入無菌操作區(qū)。對(duì)人員更衣定期監(jiān)控并進(jìn)行趨勢(shì)分析，以確保進(jìn)入無菌區(qū)的所有人員是“會(huì)穿

4、無菌衣”的。有條件的話，QA部門應(yīng)攝下每個(gè)人的更衣程序并加以保存，作為染菌的研究資料，定期進(jìn)行檢查。10人員-(3)潔凈區(qū)行為規(guī)范盡量減少進(jìn)入潔凈區(qū)的人數(shù)和次數(shù)。僅用無菌工器具接觸無菌物料緩慢和小心移動(dòng)保持整個(gè)身體在單向氣流通道之外進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域后應(yīng)定期檢查著裝，尤其在進(jìn)行動(dòng)作幅度較大的操作之后應(yīng)確認(rèn)頭套、腳套是否穿戴緊密。11人員-(4)潔凈區(qū)行為規(guī)范人員在進(jìn)入無菌區(qū)域前應(yīng)用無菌的消毒劑消毒雙手，待消毒劑揮發(fā)干后方可進(jìn)入無菌區(qū)域。每次接觸物品后應(yīng)對(duì)雙手進(jìn)行消毒，晾干后進(jìn)行下一步操作。即使沒有接觸任何物品，也應(yīng)定期對(duì)雙手進(jìn)行再次消毒。用不危害產(chǎn)品無菌性的方式進(jìn)行必要的操作。在關(guān)鍵區(qū)域的任何情況下

5、，人員間應(yīng)保持一段距離，人員的著裝（包括無菌手套）不可相互接觸。在關(guān)鍵區(qū)域中的任何時(shí)候，雙手都不應(yīng)接觸地面。如果不小心接觸了地面，那么必須立即返回更衣室內(nèi)更換手套后方可進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域。（潔凈區(qū)行為）12廠房設(shè)施、設(shè)備-(1)廠房：布局合理HVAC系統(tǒng)應(yīng)設(shè)計(jì)良好并經(jīng)過驗(yàn)證、定期再驗(yàn)證且實(shí)施良好的維護(hù)措施。應(yīng)保持持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行，停機(jī)超出規(guī)定時(shí)間后，應(yīng)重新進(jìn)行確認(rèn)。本身不應(yīng)成為潔凈區(qū)的污染源?？紤]定期或不定期對(duì)全部或局部進(jìn)行熏蒸消毒。應(yīng)慎重考慮消毒必要性、消毒劑殘留的清除方式以及消毒劑對(duì)系統(tǒng)尤其是密封材料可能的腐蝕性。HEPA 過濾器的定期檢漏，過濾效率達(dá)99.97%以上13設(shè)高效過濾器的面積為1米2，

6、從送風(fēng)口到被保護(hù)面的距離為2.5米，按送風(fēng)速度0.45米/秒計(jì)每小時(shí)送風(fēng)量相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)： 0.45米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3(1m22.5m)=648次/時(shí)亂流100級(jí)，一般30-50次/小時(shí)層流百級(jí)-亂流百級(jí)：差別大！ 1米2.5米工作面0.45米/秒廠房設(shè)施、設(shè)備-(2)14層流與高效送風(fēng)比較廠房設(shè)施、設(shè)備-(3)潔凈區(qū)壓差控制 通則第五十一條：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻仍?8版GMP規(guī)定：空氣潔凈度等級(jí)不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5 帕。WHO、EU

7、、FDA、PIC/S等完全一致，對(duì)于無菌生產(chǎn)，明確規(guī)定“不同級(jí)別的相鄰房間之間的壓差應(yīng)為10-15帕斯卡”（指導(dǎo)值）。新標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)一致。15廠房設(shè)施、設(shè)備-(4)設(shè)備應(yīng)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)，易于清潔、消毒或滅菌，宜使用CIP/SIP系統(tǒng)進(jìn)行在線的清潔、消毒處理。設(shè)備應(yīng)避免產(chǎn)生死角，并合理布置和安裝。關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)安裝控制和記錄儀表，并應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)。無菌區(qū)的設(shè)備應(yīng)盡可能采用密閉系統(tǒng)。設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用。共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施。在現(xiàn)實(shí)和可能條件下，生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝方式，應(yīng)便于在潔凈區(qū)外操作、保養(yǎng)和維修。環(huán)境控制環(huán)境控制17防蟲濾器 新風(fēng) 高濕排風(fēng) 除濕干燥風(fēng) 化學(xué)轉(zhuǎn)輪除濕機(jī)

8、初效 中效 多葉調(diào)節(jié)閥送風(fēng)機(jī)新風(fēng)送風(fēng)管表冷器加熱器排風(fēng)熏蒸排氣鋁板網(wǎng)風(fēng)口回風(fēng)表冷器高 效過濾器高效過濾中效過濾低噪音風(fēng)機(jī)循環(huán)回風(fēng)簾膜A級(jí)區(qū)B區(qū)=無菌控制 C=萬級(jí)區(qū)回風(fēng) 10萬級(jí)區(qū)HHCCCCA級(jí)區(qū)D區(qū)：清洗區(qū)潔凈度級(jí)別和監(jiān)測(cè)潔凈級(jí)別分為A/B/C/D18潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3 At rest 靜態(tài)In operation 動(dòng)態(tài)Grade 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3520 00029 000不作規(guī)定Not definedWHO 20

9、07 A、B區(qū)的5.0粒子靜態(tài)均為1；5.0粒子動(dòng)態(tài)分別為1及2000.我國(guó)新版GMP、EU -GMP、WHO-GMP 2009建議稿標(biāo)準(zhǔn)一致。19級(jí)別b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小時(shí)c接觸碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A 1 111B10555C1005025D20010050表1：微生物污染限度a：a.表中各數(shù)值均為平均值。b.潔凈區(qū)四個(gè)等級(jí)的懸浮微粒分類標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)列表。c.單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可少于4小時(shí)。Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours.1碟 4h = 2碟2h我國(guó)

10、新版GMP、EU -GMP、WHO-GMP 2009建議稿標(biāo)準(zhǔn)一致。潔凈區(qū)微生物限度20和ISO潔凈級(jí)別關(guān)系表ISO14644-1允許設(shè)置中間級(jí)別A級(jí)： 5 ISO4.8級(jí)，按ISO14644-1計(jì)算后得18.45粒/米3 ，結(jié)合儀器電子噪聲，取20粒/米3 ，用于與B級(jí)區(qū)別；0.5m粒子取ISO 5的數(shù)值，否則歐美不統(tǒng)一。 FDA不測(cè)試5粒子，認(rèn)為0.5已能滿足要求。 B級(jí)：為ISO 52900為歐盟標(biāo)準(zhǔn) 與 WHO的2930 區(qū)別不大，我國(guó)級(jí)別采用了EU的標(biāo)準(zhǔn)。潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3靜態(tài)動(dòng)態(tài)0.5m5m0.5m5mA級(jí)3520/ISO520/ISO4.83520/ISO520/I

11、SO4.8B級(jí)3520/ISO5293520002900C級(jí)352000/ISO7293029000D級(jí)3520000/ISO829300不作規(guī)定不作規(guī)定CGMP-2004 標(biāo)準(zhǔn) 1000級(jí)/ISO635200/ISO6USP 321116表一Clean rooms are maintained under a state of operational control on the basis of dynamic (operational) data潔凈間保持動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) CGMP-04USP 32FDA標(biāo)準(zhǔn)：ISO5；ISO6ISO7；ISO821CGMP-2004 微生物所有級(jí)別均以有生產(chǎn)活

12、動(dòng)時(shí)，在靠近物料產(chǎn)品暴露點(diǎn)測(cè)試的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。ISO 14644-1 對(duì)不同工業(yè)領(lǐng)域的潔凈室采用統(tǒng)一的微粒濃度標(biāo)準(zhǔn)。ISO 5相當(dāng)于100級(jí)并與歐洲標(biāo)準(zhǔn)的級(jí)大體相當(dāng)。數(shù)據(jù)表示建議的環(huán)境質(zhì)量水平。企業(yè)也可根據(jù)操作或分析方法的類型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn)?？筛鶕?jù)需要，增加沉降碟數(shù)。100級(jí)(ISO 5)環(huán)境的樣品，正常情況下應(yīng)無微生物污染。 潔凈級(jí)別a(0.5m 粒子/ft3)ISO級(jí)別b 0.5 m particles/m3浮游菌糾偏限度c (cfu/m3 )沉降菌糾偏限度c,d(90mm; cfu/4h)10053,5201e1e1000635,2007310,0007352,000105100,

13、00083,520,00010050微生物指標(biāo)同B級(jí)微生物指標(biāo)??？以為FDA標(biāo)準(zhǔn)低于歐盟，是一種誤解！環(huán)境監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測(cè)方案，包括動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和靜態(tài)監(jiān)測(cè)。關(guān)鍵項(xiàng)目：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取樣計(jì)劃的影響因素：產(chǎn)品類型、生產(chǎn)過程、設(shè)施/工藝設(shè)計(jì)、生產(chǎn)密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)等。取樣點(diǎn)的選擇主要取決于潔凈室的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)要求。環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃案例。環(huán)境監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。23潔凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)1、A級(jí)區(qū)確認(rèn)時(shí)的采樣量不少于1m32、潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)懸浮粒子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵操作的全過程，對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行粒子監(jiān)測(cè)A級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)頻率、取樣量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級(jí)區(qū)

14、：類似于A級(jí)區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整C級(jí)區(qū)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定D級(jí)區(qū)：一般不作要求對(duì)于C/D級(jí)區(qū)的自凈時(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求參考無菌藥品附錄第十條24潔凈區(qū)驗(yàn)證取樣量及取樣點(diǎn)ISO14644-1 B.4.2 節(jié)有明確的采樣量的計(jì)算公式： 采樣量（升）=(20/級(jí)別中最大粒子限度）1000，顯然對(duì)于A 級(jí)，采樣量為(20/20)1000 = 1 米3 從上式中可見，級(jí)別要求越低，取樣量就越小取樣點(diǎn)數(shù)由B.1.1公式： 取樣點(diǎn)數(shù) NL = A ，A為潔凈區(qū)面積，例如10米5米的區(qū)域，取樣點(diǎn)應(yīng)為8（取整數(shù)） 取樣點(diǎn)均勻分布，位于工作面高度注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時(shí)加以采用25物料控制-(1)物料供

15、應(yīng)商確認(rèn)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估供應(yīng)/生產(chǎn)商的無菌保證體系。特別注意包裝完整性，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其它可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查和記錄。內(nèi)包材的設(shè)計(jì)及選擇要考察相互的匹配情況，通過試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品包裝的密封性，以充分保護(hù)產(chǎn)品在貯存期的無菌狀態(tài)。26物料控制-(2)應(yīng)對(duì)原輔料、內(nèi)包材的微生物、內(nèi)毒素進(jìn)行監(jiān)測(cè)和控制。取樣時(shí)應(yīng)避免取樣過程對(duì)物料造成污染。檢驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按SOP進(jìn)行，并有適當(dāng)?shù)牟僮饕?guī)程或措施，確保每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。物料的傳遞方式應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證明可以有效去除物料內(nèi)包裝表面的微生物或塵粒。傳遞方式不應(yīng)對(duì)物料本身產(chǎn)生不良影響。27工藝控制-(1)清潔工藝清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有

16、效防止污染和交叉污染。無菌區(qū)最終清洗、消毒劑和清潔劑的配制用水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備，在貯存過程中應(yīng)有防止二次污染的措施。應(yīng)盡可能縮短清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。28工藝控制-(2)滅菌工藝有的滅菌工藝都應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)盡可能采用熱力滅菌法。滅菌工藝的定期再驗(yàn)證（每年至少一次），設(shè)備有重大變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。待滅菌物品均須按規(guī)定SOP的要求滅菌（裝載方式、滅菌溫度、滅菌時(shí)間等）。已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的區(qū)分（標(biāo)記/滅菌指示帶等）。29工藝控制-(3)過濾系統(tǒng)LVP 一般過濾系統(tǒng)：預(yù)過濾器+最終過濾器；常用的最終過濾器：0.45m或0.2

17、2m；使用后，對(duì)最終過濾器進(jìn)行完整性檢查并記錄；過濾工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證：應(yīng)確定過濾能力、時(shí)間，及過濾器二側(cè)的壓力無纖維脫落或不含石棉濾器和產(chǎn)品的相互作用不得影響產(chǎn)品質(zhì)量 -發(fā)生反應(yīng) -釋放物質(zhì)或吸附作用使用時(shí)限 一個(gè)工作日 或驗(yàn)證過的時(shí)間30工藝控制-(5)無菌檢查控制用于無菌檢查的樣品應(yīng)具有代表性 , 該樣品應(yīng)包括批產(chǎn)品中污染風(fēng)險(xiǎn)最大的那部分產(chǎn)品 , 例如:對(duì)于無菌灌裝產(chǎn)品：-灌裝開始、灌裝結(jié)束以及出現(xiàn)重大干擾后灌裝的產(chǎn)品。對(duì)于最終滅菌產(chǎn)品：-考慮從可能的滅菌冷點(diǎn)處取樣。-同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽取。31四、LVP生產(chǎn)過程控制1，一般中間控制

18、（IPC），如：含量可見異物裝量2，塑料熔封產(chǎn)品的檢漏3，滅菌前產(chǎn)品微生物負(fù)荷(Bioburden)控制322，產(chǎn)品檢漏法規(guī)要求新版GMP附錄1第77條無菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，避免產(chǎn)品遭受污染。熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)作100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。第78條在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度33LVP熔封產(chǎn)品檢漏技術(shù)高壓電檢漏自動(dòng)在線高壓電檢漏手工高壓電檢漏真空壓差檢漏法詳細(xì)介紹343，產(chǎn)品滅菌前微生物負(fù)荷法規(guī)要求：新版GMP附錄1第55條最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)避免被再次污染。第

19、56條應(yīng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。第57條應(yīng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。第58條應(yīng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平 的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)控?zé)嵩图?xì)菌內(nèi)毒素。35EU 自2005起，有修改57. Bioburden assay should be performed on each batch for both aseptically filled product and termin

20、ally sterilised products. 最終滅菌及無菌過濾產(chǎn)品均應(yīng)測(cè)定生物負(fù)荷。 WHO 4.38（2009）最終滅菌及無菌過濾產(chǎn)品均應(yīng)測(cè)定生物負(fù)荷。 36產(chǎn)品滅菌前微生物負(fù)荷影響因素人員環(huán)境系統(tǒng)、設(shè)備原輔料內(nèi)包材過程取樣控制配制藥液生產(chǎn)結(jié)束時(shí)過濾膜未滅菌品37產(chǎn)品微生物負(fù)荷控制體系5cfu50個(gè)以下5cfu50個(gè)以下內(nèi)面10cfu/m2外面20cfu/m210cfu100mL以下膠塞膠塞清洗管口管口清洗輸液用膜制袋熱封原料藥藥液配制藥液過濾輸液袋管口熔接無菌操作環(huán)境1cfu/m3灌裝、加塞藥液 30cfu/袋以下袋外表面30cfu/袋注射用水指標(biāo)菌除菌水平LRV6.0指標(biāo)菌滅菌水

21、平LRV6.0滅菌最終產(chǎn)品SAL=110-6以軟袋輸液為例38人員人員及其活動(dòng)被視為最大的污染源。人員對(duì)環(huán)境的污染，間接影響產(chǎn)品的生物負(fù)荷。人員與物料或藥液可能的接觸，直接污染產(chǎn)品?？刂品椒ㄕ莆瘴⑸镏R(shí)、良好的衛(wèi)生習(xí)慣。適合的潔凈服、正確的更衣程序。進(jìn)入潔凈區(qū)人員的控制。設(shè)備設(shè)計(jì)、工藝及生產(chǎn)操作設(shè)計(jì)應(yīng)能盡量降低人員和生產(chǎn)操作導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)。39環(huán)境基本要求潔凈區(qū)潔凈級(jí)別(A/B/C/D)應(yīng)與生產(chǎn)要求相適應(yīng)?？照{(diào)系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，并保持持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行。空調(diào)系統(tǒng)停機(jī)超出規(guī)定時(shí)間后，應(yīng)重新進(jìn)行確認(rèn)。潔凈區(qū)環(huán)境應(yīng)定期監(jiān)控，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以此制定警戒限和糾偏限。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)應(yīng)通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，證明在動(dòng)態(tài)下

22、生產(chǎn)區(qū)的潔凈度能符合標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估環(huán)境的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。推薦頻率： C級(jí)區(qū)：每周2次（浮游菌、表面微生物）40原輔料進(jìn)行供應(yīng)商確認(rèn)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商的生產(chǎn)過程對(duì)微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。制定原輔料采購標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定微生物限度： 如不超過100cfu/g，并不得檢出致病菌。原輔料接收使用時(shí)，應(yīng)注意外包裝的完整性。嚴(yán)格管理倉儲(chǔ)條件，確保其儲(chǔ)存過程中質(zhì)量受控。如干燥、防蟲、防鼠等。41內(nèi)包材內(nèi)包材的設(shè)計(jì)及選擇要考察相互的匹配情況，可通過微生物侵入挑戰(zhàn)試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品包裝的密封性。內(nèi)包材驗(yàn)收時(shí)，對(duì)其影響密封性的外觀缺陷應(yīng)嚴(yán)格控制。內(nèi)包材也應(yīng)設(shè)定相應(yīng)的微生物負(fù)荷水平，以確保產(chǎn)品滅菌

23、前的微生物負(fù)荷符合要求。內(nèi)包材清洗設(shè)備的清洗效果、微生物殘留等應(yīng)通過確認(rèn)。42生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量控制工序樣品取樣要求注射用水注射用水藥液配制前藥液配制藥液送液中藥液過濾后過濾器、濾膜過濾后制袋灌裝組合蓋生產(chǎn)中管口生產(chǎn)中空袋（內(nèi)、外表面）制袋后灌裝中間品灌裝開始、每2小時(shí)、灌裝結(jié)束以某公司軟袋輸液為例，生產(chǎn)過程中微生物控制要求備注：一般做法，灌裝開始、中間、結(jié)束時(shí)取樣檢測(cè)43生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量控制過濾器及濾膜的微生物控制過濾器終端過濾膜44生產(chǎn)過程微生物質(zhì)量控制藥液在送液中、過濾后分別進(jìn)行取樣監(jiān)測(cè)。灌裝中間品在灌裝開始、每2小時(shí)、灌裝結(jié)束分別進(jìn)行取樣監(jiān)測(cè)。45五、LVP驗(yàn)證驗(yàn)證要點(diǎn)介紹工藝驗(yàn)證原

24、理關(guān)鍵工藝驗(yàn)證CIP&SIP驗(yàn)證滅菌工藝驗(yàn)證、BI試驗(yàn)、容器密封性驗(yàn)證、46大容量注射劑驗(yàn)證要點(diǎn)-1分類確認(rèn)/驗(yàn)證對(duì)象確認(rèn)驗(yàn)證要點(diǎn) 實(shí) 驗(yàn) 室廠房建筑動(dòng)物房/生物實(shí)驗(yàn)室、滅菌釜、無菌室、單向流操作臺(tái)公用系統(tǒng)除動(dòng)物房通風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)獨(dú)立外，其他和生產(chǎn)系統(tǒng)相同儀器設(shè)備HPLC、GC、UV 、IR、AAS、IC 等儀器需要安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)并定期驗(yàn)證檢驗(yàn)方法藥典方法只需按藥典要求進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性檢查，內(nèi)控方法或新方法應(yīng)按藥典要求實(shí)施驗(yàn)證檢驗(yàn)人員培訓(xùn)考核上崗證，資質(zhì)確認(rèn)47大容量注射劑驗(yàn)證要點(diǎn)-2分類確認(rèn)/驗(yàn)證對(duì)象確認(rèn)/驗(yàn)證要點(diǎn)、項(xiàng)目廠房公用系統(tǒng)廠房和HVAC布局合理、建筑適當(dāng)、易清潔、氣流方向、潔

25、凈度、壓差、自凈時(shí)間等原水符合飲用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)純化水符合純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)水能力注射用水符合注射用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)純蒸汽冷凝水符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)、蒸汽壓力滅菌冷卻水微生物（過熱水滅菌柜、水通過熱交換器）壓縮空氣/氮?dú)馕⑸铩⒂头?、水分、壓力微生物、純度、壓力、供氣?8大容量注射劑驗(yàn)證要點(diǎn)-3分類確認(rèn)/驗(yàn)證對(duì)象確認(rèn)/驗(yàn)證要點(diǎn)、項(xiàng)目生產(chǎn)設(shè)備洗瓶機(jī)洗瓶效果確認(rèn)：不溶性微粒、微生物、熱原等洗塞機(jī)洗塞效果確認(rèn)：不溶性微粒、微生物、熱原等濕熱滅菌柜熱發(fā)布、熱穿透能力、F0值/BI試驗(yàn)配制系統(tǒng)真空及充氮能力、升/降溫能力、攪拌、CIP/SIP效果灌裝機(jī)真空及充氮能力、裝量、密封性、加塞合格率、灌裝速度、CIP/SI

26、P效果過濾系統(tǒng)除菌能力、完整性測(cè)試、耐用性軋蓋機(jī)軋蓋密封完好性、速度、扭力矩計(jì)量?jī)x表確認(rèn)和定期校準(zhǔn)貼簽機(jī)包裝機(jī)條形碼、計(jì)數(shù)功能確認(rèn)、定期校驗(yàn)按設(shè)定方式堆放49大容量注射劑驗(yàn)證要點(diǎn)-4分類確認(rèn)/驗(yàn)證對(duì)象確認(rèn)/驗(yàn)證要點(diǎn)、項(xiàng)目生產(chǎn)工藝稱量、配液過濾、灌裝滅菌、貼簽、包裝模擬生產(chǎn)試生產(chǎn)在完成IQ、OQ的基礎(chǔ)上，進(jìn)行工藝驗(yàn)證，包含：性能確認(rèn)（PQ）和產(chǎn)品驗(yàn)證（試生產(chǎn)）此后：進(jìn)入工藝日常監(jiān)測(cè)和再驗(yàn)證階段，也稱持續(xù)監(jiān)控階段。使用正常的生產(chǎn)設(shè)備和系統(tǒng)，新品的投產(chǎn)和新工藝的確認(rèn)應(yīng)采用前驗(yàn)證的方式。3批完整的批生產(chǎn)記錄再驗(yàn)證應(yīng)采用周期性再驗(yàn)證或回顧性再驗(yàn)證的方式。不得采用小試、中試或工藝參數(shù)多次變更條件下最終產(chǎn)品

27、的檢驗(yàn)結(jié)果來進(jìn)行回顧性生產(chǎn)驗(yàn)證人員操作/管理培訓(xùn)考核驗(yàn)證，技能和資質(zhì)確認(rèn)50工藝驗(yàn)證51新版GMP對(duì)工藝驗(yàn)證要求第141條：采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品第142條：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等，發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)第143條：清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以

28、及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素52Process Validation5354Guidance for Industry PV draft55FDA 工藝驗(yàn)證指南56驗(yàn)證的不同方式前驗(yàn)證 Prospective Validation投產(chǎn)前須完成的驗(yàn)證同步驗(yàn)證 Concurrent Validation經(jīng)適當(dāng)驗(yàn)證或確認(rèn)后，邊生產(chǎn)邊收集數(shù)據(jù)的驗(yàn)證方式回顧性驗(yàn)證 Retrospective Validation注：新工藝、無菌生產(chǎn)中培養(yǎng)基灌裝、滅菌、除菌過濾、無菌檢查等不能采用此方式再驗(yàn)證 Revalidation生產(chǎn)系統(tǒng)/設(shè)備、生產(chǎn)工藝在完成驗(yàn)證投入使用后再定

29、期實(shí)施的驗(yàn)證。57無菌藥品需采用前驗(yàn)證方式58生產(chǎn)工藝驗(yàn)證59FDA引入新的理念指導(dǎo)工藝驗(yàn)證科學(xué)合理的關(guān)鍵因素60基本概念-161基本概念-262工藝驗(yàn)證的生命周期改進(jìn)63工藝設(shè)計(jì)/系統(tǒng)確認(rèn)V型模式64關(guān)鍵工藝驗(yàn)證CIP&SIP驗(yàn)證濕熱滅菌工藝驗(yàn)證和BI試驗(yàn)容器密封性驗(yàn)證651，CIP 和SIP 驗(yàn)證CIP 取樣淋洗水樣擦拭樣：表面殘留、表面微生物SIP需確認(rèn)溫度、時(shí)間66配制系統(tǒng)CIP 驗(yàn)證示意圖N2N2 投原 料 WFIWFIN2WFI清 潔WFI 至廢液罐 配制罐 配制罐0.22 m 1.2m1.2mN2 至灌裝 緩沖 罐 投原 料13426578罐裝頭內(nèi)表面也需取擦拭樣67配制系統(tǒng)SI

30、P驗(yàn)證示意圖N2N2 WFIWFIN2配液罐WFI灌裝機(jī) TT5142 TT5242 TT5145 TT5245thermocouple/熱電偶161551961203132121117no18呼吸濾器84141097配液罐 熱電偶使用前后均須在121及 0校正 裝在管道外側(cè), 加絕熱層, 再用硅膠封好 溫度用數(shù)據(jù)采集器記錄68 真 空N2N2 投原 料 WFIWFIN2WFI清 潔WFI 至 廢 液 罐 配制罐 配制罐T55000.22 m 1.2m1.2mN2 至灌裝 緩沖 罐 投原 料puresteampuresteampuresteam 疏 水 器配制系統(tǒng)疏水器位置示意圖69系統(tǒng)SIP

31、時(shí)注意點(diǎn)配液罐罐在線滅菌方式示意圖地漏地漏灌裝純蒸汽？換熱器70時(shí)限管理系統(tǒng)CIP相同產(chǎn)品之間批與批之間的清潔每天生產(chǎn)結(jié)束后的CIP每天生產(chǎn)前系統(tǒng)清洗下次生產(chǎn)前系統(tǒng)微生物狀況研究 （CIP后系統(tǒng)保存時(shí)間確認(rèn)）更換產(chǎn)品，系統(tǒng)必須進(jìn)行CIP系統(tǒng)SIP定期的臨時(shí)性的71 滅菌工藝開發(fā) 滅菌程序確認(rèn)設(shè)計(jì)方法裝載方式工藝類型程序開發(fā)性能確認(rèn)日常控制滅 菌 科 學(xué) 多孔/ 堅(jiān)硬 裝載 液體裝載 飽和蒸汽 空氣過壓 裝載特性 參數(shù) 物理的 生物的 過度殺滅 按具體產(chǎn) 品特性-確 定 常規(guī)放行 定期再確認(rèn) 系統(tǒng)適用性 變更控制-關(guān)健的 -重要的-預(yù)真空-重力法-蒸汽-空氣混合 氣體-過熱水2，滅菌工藝驗(yàn)證EM

32、EA 溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇產(chǎn)品是否可以在 121濕熱滅菌 15 分鐘產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌 Fo8 分鐘，達(dá)到 SAL10-6采用高壓滅菌鍋121、15 分鐘否是藥液能否適合過濾是否可以通過微生物滯留過濾器過濾否采用濕熱滅菌Fo8 分鐘是無菌配制和灌封否除菌過濾和無菌工藝相結(jié)合是73中國(guó)對(duì)注射劑無菌保證工藝要求注射劑無菌保證工藝研究及評(píng)價(jià)的原則要求-2007化學(xué)藥品注射劑基本要求2007（征求意見P13）-注射劑滅菌工藝1）輸液劑的滅菌應(yīng)采用熱壓滅菌，首選過度殺滅法，保證滅菌后的SAL1012，如不能耐受過度殺滅，可考慮殘存概率法，但需保證SAL106。必要時(shí)可通過優(yōu)化處方工藝以改善藥物的耐

33、熱性。74GMP對(duì)滅菌工藝驗(yàn)證要求Before any sterilization process is adopted, its suitability for the product & its efficacy in achieving the desired sterilizing conditions in all parts of each type of load to be processed should be demonstrated by physical measurements and by biological indicators, where appropria

34、te. The validity of the process should be verified at scheduled intervals, at least annually, 新版GMP附錄1第63條：任何滅菌工藝在投入使用前，必須通過物理檢測(cè)手段和生物指示劑試驗(yàn)，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果。第64條：應(yīng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。75濕熱滅菌工藝驗(yàn)證滅菌工藝驗(yàn)證資料包括滅菌設(shè)備的安裝確認(rèn)滅菌設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)滅菌工藝的驗(yàn)證先對(duì)設(shè)備溫度儀表和驗(yàn)證用儀表進(jìn)行校準(zhǔn)空載熱分布找到滅菌過程中滅菌設(shè)備的最冷點(diǎn)不同裝載形式、不同

35、裝量規(guī)格產(chǎn)品的熱穿透試驗(yàn)產(chǎn)品獲得的F0生物指示劑（BI）驗(yàn)證-微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)76滅菌設(shè)備的 PQ空載熱分布和滿載熱分布試驗(yàn)溫度探頭 10-20支，探頭精確度 0.5 必須有探頭與腔室原探頭并列放置檢測(cè)報(bào)警和安全系統(tǒng)的可靠性真空系統(tǒng)的可靠性 (產(chǎn)生的效率、維持時(shí)間等)滅菌程序一般選擇12120分鐘滅菌設(shè)備的 PQ空載熱分布和滿載熱分布試驗(yàn)多孔/堅(jiān)硬裝載：在滅菌恒溫段內(nèi)，所有探頭溫度都在平均溫度的1.5以內(nèi)；在任何時(shí)間各點(diǎn)最大溫差不超過2 ；實(shí)際滅菌時(shí)間控制在期望值的1%以內(nèi)；實(shí)際滅菌壓力控制在期望值的1.6%以內(nèi)；冷點(diǎn)位置固定 液體裝載：在滅菌恒溫段內(nèi)，所有探頭溫度都在平均溫度的1以內(nèi)；在任何

36、時(shí)間各點(diǎn)最大溫差不超過1.5 ；實(shí)際滅菌時(shí)間控制在期望值的1%以內(nèi)；其它各項(xiàng)性能指標(biāo)均一 重復(fù)試驗(yàn)至少 3次以證明重現(xiàn)性.滅菌工藝的PV每種裝載方式下的熱穿透試驗(yàn)證明特定滅菌程序殺滅微生物的均一性和有效性;重復(fù)性試驗(yàn)證明滅菌程序的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性;證明滅菌程序?qū)Ρ粶缇锲返倪m用性；非過度殺滅法：8F0平均值3STD產(chǎn)品滅菌F0值上限；過度殺滅法：12各點(diǎn)F0值產(chǎn)品滅菌F0上限容器內(nèi)部產(chǎn)品的熱穿透試驗(yàn) 證明在每種裝載方式下： -各點(diǎn)溫度分布的均一性 -滅菌結(jié)果的重現(xiàn)性;證明最冷點(diǎn)達(dá)到了設(shè)定要求。高中低不同滅菌溫度下的滅菌率滅菌溫度 滅菌率L1000.0081050.0251120.1261150.2511160