替格瑞洛新型抗血小板藥物

1、替格瑞洛新型抗血小板藥物阿司匹林的應(yīng)用降低了心血管疾病的病死率和發(fā)病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗現(xiàn)象驅(qū)使人們尋找更有效的抗血小板藥物。氯吡格雷的活化活性代謝物SR26334非活性代謝物CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶氯吡格雷：藥效動(dòng)力學(xué)特性活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活口服后2小時(shí)起效，連續(xù)用藥3-7天達(dá)穩(wěn)態(tài)(聚集率抑制40-60%),停藥5天恢復(fù)女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱背景 冠心病合并慢性腎病的患病率為24.8%，氯吡格雷治療這類患者能否獲得理想療效出血風(fēng)險(xiǎn)是否增加?氯吡格雷治療冠心病合并慢性腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)張麗，翟所迪 中國(guó)藥

2、學(xué)雜志 2010 45卷24期1933合并CKD3期主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況 張麗，翟所迪 中國(guó)藥學(xué)雜志 2010 45卷24期1933合并CKD3期出血的發(fā)生情況 張麗，翟所迪 中國(guó)藥學(xué)雜志 2010 45卷24期1933結(jié) 論氯吡格雷治療冠心病合并CKD 患者，對(duì)于CKD及亞組CKD1、2期的Meta分析結(jié)果表明，盡管治療組增加了出血的發(fā)生率，但是治療組的心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的終點(diǎn)事件發(fā)生率的降低，對(duì)臨床治療方案有參考價(jià)值，臨床醫(yī)生可在密切監(jiān)控出血風(fēng)險(xiǎn)情況下，采用氯吡格雷治療的方案，以達(dá)到患者獲益的目的氯吡格雷治療合并CKD3期患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率增高，且出血風(fēng)險(xiǎn)也大大提高，治療上弊大

3、與利，臨床上沒(méi)有使用的意義，不建議對(duì)這類患者選用此藥藥師應(yīng)提醒醫(yī)生，氯吡格雷治療冠心病合并CKD 患者有必要進(jìn)行亞組分期，以避免CKD3期患者誤用張麗，翟所迪 中國(guó)藥學(xué)雜志 2010 45卷24期1933氯吡格雷：藥物基因組學(xué)CYP2C19慢代謝者氯吡格雷的活化降低，活性代謝物減少，抗血小板活性降低慢代謝者中間代謝者 70% Gurbel 2009:E最大 IPA58%Gurbel 2009:F血小板功能恢復(fù)710 天Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:AGurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Pl

4、avix package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010. aIPA 數(shù)據(jù)來(lái)自O(shè)NSET/OFFSET 研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月氯吡格雷的潛在局限性中度的總體PD血小板抑制水

5、平平均 IPA 55%人群中的高度變異性反應(yīng)14%的患者血小板抑制水平極低 抗血小板作用起效緩慢急性期需要300-600mg 的負(fù)荷劑量Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299.Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.P-糖蛋白(ABCB1 基因多態(tài)性)?有限的吸收腸道吸收酯酶85%兩步轉(zhuǎn)換肝臟 細(xì)胞色素P45015%2C19, 1A2, 2B62C19, 2C9, 3A4, 2B6活性代謝產(chǎn)物生成的變異性遺傳多態(tài)性，以及藥物相互作用廣泛的藥效反應(yīng)，無(wú)反應(yīng)臨床結(jié)果?

6、吸煙他汀, CCBPPIR-華法林*2,*17*2,*17PPIS-華法林遺傳多態(tài)性可能會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)的變異性對(duì)于P2Y12 拮抗劑，我們還可以做什么?增加IPA水平?減少變異性?加速起效時(shí)間?圖例說(shuō)明，無(wú)真實(shí)數(shù)據(jù)氯吡格雷-tmax=4-6小時(shí)替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的 P2Y12 受體拮抗劑直接起效; 無(wú)需代謝激活較氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受體的效應(yīng)第一個(gè)可逆性結(jié)合的口服ADP 受體拮抗劑給藥間期體 循環(huán)中活性成分持續(xù)存在與氯吡格雷相比，血小板抑制作用更為強(qiáng)效、一致ADP,二磷酸腺苷van Giezen JJ et

7、 al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADPP2Y12 受體ADP 與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號(hào)傳導(dǎo)替格瑞洛結(jié)合在ADP囊袋旁ADP 可逆性的與受體結(jié)合，但沒(méi)有構(gòu)象改變或信號(hào)傳導(dǎo)分離后受體完好無(wú)損替格瑞洛 與P2Y12 受體結(jié)合Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.替格瑞洛: 無(wú)需代謝激活以形成活性藥物氯吡格雷:前藥; 需要代謝以形成活性藥物CYP-依賴氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依賴氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6活性復(fù)合物中間代謝產(chǎn)物前

8、藥替格瑞洛氯吡格雷結(jié)合P2Y12替格瑞洛: 無(wú)需肝臟代謝激活血小板臨床藥理學(xué): 替格瑞洛和氯吡格雷Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010. 替格瑞洛氯吡格雷化學(xué)成分CPTP噻吩并吡啶 可逆地抑制P2Y12 受體是否PD的變異性與CYP2C

9、19 基因型相關(guān)否是給藥方法每日兩次(bid)每日一次(qd)30 分鐘時(shí)平均的血小板聚集抑制(IPA) 41%8%2小時(shí)的平均IPA89%38%血小板聚集抑制: 起效替格瑞洛 (n=54)氯吡格雷(n=50)安慰劑(n=12)時(shí)間 (小時(shí))血小板聚集抑制（%）*P0.0001 替格瑞洛 vs 氯吡格雷負(fù)荷劑量替格瑞洛在穩(wěn)定性CAD患者180mg 的負(fù)荷劑量氯吡格雷在穩(wěn)定性CAD患者中600mg 的負(fù)荷劑量*Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. *維持劑量(T)血小板聚集抑制: 失效Adapted from

10、 Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. *P0.0001, P0.005, P0.05, 替格瑞洛 vs 氯吡格雷08244872120168240*替格瑞洛氯吡格雷安慰劑血小板聚集抑制率末次維持劑量時(shí)間（小時(shí)）安慰劑（n=12）替格瑞洛（n=54）氯吡格雷（n=50）替格瑞洛給藥方案1,21.BRILINTA Core Data Sheet, 2010 2.替格瑞洛片中文說(shuō)明書(shū).2012 替格瑞洛替格瑞洛Clopidogrel 8Ticagrelor 9Prasugrel 10ClassThienopyridineNucleosi

11、de analogueThienopyridineProdrugYesNoYesRouteOralOralOralMetabolismHepaticHepatic (CYP34A)Intestinal, serum, hepaticMechanism of actionActive metabolite IRREVERSIBLY inhibits P2Y12 subtype of ADP receptors on the platelet surface, which prevents activation of GIIb/IIIa receptor complex, thereby redu

12、cing platelet activation and aggregation; platelets blocked by clopidogrel are affected for the remainder of their lifespan (710 days); note that genetic variability of CYP2C19 may preclude patients from the full effect of drug REVERSIBLY and noncompetitively binds the P2Y12 subtype of ADP receptors

13、 on the platelet surface, which prevents ADP-mediated activation of the GIIb/IIIa receptor complex, thereby reducing platelet aggregation; due to reversible antagonism of the P2Y12 receptor, recovery of platelet function is likely to depend on serum concentrations of drug and its active metaboliteAc

14、tive metabolite IRREVERSIBLY blocks the P2Y12 subtype of ADP receptors on the platelet, which prevents activation of the GIIb/IIIa receptor complex, thereby reducing platelet activation and aggregation; platelet aggregation returns to baseline within 59 days of discontinuationOnset of action (IPA)30

15、0600mg loading dose detected within 2 hours180mg loading dose 41% within 30 minutes60mg loading dose within 30 minutesTime to maximal IPA 6 hours after loading dose48 hours after loading dose48 hours after loading doseHalf-life elimination of active metabolite30 minutes9 hours7 hours (range 215 hour

16、s)ExcretionRenal (50%), biliary (46%)BiliaryRenal (68%), biliary (27%)Significant adverse effectsNoneIncreased minor/major bleedingIncreased minor/major bleedingContraindications Hypersensitivity, active bleeding, significant liver impairment, and cholestatic jaundiceHypersensitivity, active bleedin

17、g, history of intracranial hemorrhage, hepatic impairment, concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole, clarithromycin, ritonavir, atazanavir, nefazodone)Hypersensitivity, active bleeding, history of TIA, or strokeTable 1Pharmacologic properties of P2Y12 receptor inhibitors used

18、in ACS. IPA: inhibition of platelet aggregation.35倍林達(dá)藥品信息綜述通用名:替格瑞洛片(Ticagrelor Tablets) 商品名:倍林達(dá)(BRILINTA)規(guī)格及劑型：90毫克/片, 14片/盒, 口服。用法與用量:倍林達(dá)起始劑量為單次負(fù)荷量180 mg（兩片，每片90 mg），然后每天兩次，每次1片（90 mg）。零售價(jià)格:￥183/盒日治療費(fèi)用：￥26元/日適應(yīng)證：本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率

19、。專利情況：中國(guó)化合物專利 專利號(hào)ZL 99815926.3專利期：至2019年2月12日 國(guó)際專利主分類號(hào)：C07D487/04 2010年ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南對(duì)于行血運(yùn)重建治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦Eur Heart J. 372010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲心胸外科協(xié)會(huì)制定的心肌血運(yùn)重建指南(ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization)口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI推薦等級(jí)證據(jù)水平推薦等級(jí)證據(jù)水平氯吡格雷 (盡快給予600mg負(fù)荷劑量)ICIC氯吡格雷 (PCI后912個(gè)月)IB普拉

20、格雷IIaBIB替格瑞洛IBIB2011年ESC NSTE-ACS 指南對(duì)于口服抗血小板藥物的推薦2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)制定的非持續(xù)ST段抬高的急性冠脈綜合征治療指南 (ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation)口服抗血小板藥（OAP）建議推薦等級(jí)證據(jù)水平替格瑞洛推薦所有處于中度至高度缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的NSTE-ACS患者均使用替格瑞洛，不管其初始治療方案如何，并且包括那些既往接受過(guò)氯吡格雷

21、治療的患者在內(nèi)（應(yīng)該在開(kāi)始提格瑞擴(kuò)治療時(shí)終止氯吡格雷治療）IB氯吡格雷 推薦不能接受替格瑞洛或普拉格雷治療的患者使用氯吡格雷（負(fù)荷劑量 300mg，每日 75mg）。IA普拉格雷除非存在危及生命的出血或其他禁忌癥，普拉格雷（60mg 負(fù)荷劑量，每日 10mg 維持劑量）推薦用于冠狀動(dòng)脈解剖情況已明確并準(zhǔn)備進(jìn)行 PCI，且之前未接受過(guò) P2Y12 受體拮抗劑預(yù)治療的患者（尤其是糖尿病患者）。IBHamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.2011年AHA/ACCF 二級(jí)預(yù)防指南對(duì)于行PCI治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦20

22、11年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)制定的冠脈和其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的二級(jí)預(yù)防指南(AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease)口服抗血小板藥（OAP）置入裸金屬支架置入藥物洗脫支架推薦等級(jí)證據(jù)水平推薦等級(jí)證據(jù)水平替格瑞洛IAIA氯吡格雷IAIA普拉格雷IAIASmith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-7

23、3.2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南對(duì)行PCI治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583.40NEW2011年美國(guó)心臟學(xué)院基金會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)制定的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention)口服抗血小板藥（OAP）PCI治療時(shí)置入支架后使用12個(gè)月推薦等級(jí)證據(jù)水平推薦等級(jí)證據(jù)水平替格瑞洛IBIB氯吡格雷IBIB普拉格雷IBIB2011年CCS

24、門診患者的抗血小板治療指南對(duì)于ACS后患者口服抗血小板藥物的推薦Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59.412011年加拿大心血管學(xué)會(huì)制定的門診患者的抗血小板治療指南(The Use of Antiplatelet Therapy in the Outpatient Setting: Canadian Cardiovascular Society Guidelines)口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI藥物治療PCI藥物治療PCI用藥14天用藥12個(gè)月氯吡格雷IAIAIBIIb CIB替格瑞洛I

25、BIBIBIIb CIB普拉格雷考慮用于支架血栓風(fēng)險(xiǎn)增高的患者(IIa B)NEW2012年ACCP 指南推薦替格瑞洛用于ACS患者口服抗血小板藥物的推薦對(duì)于未行PCI治療的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mg bid加低劑量阿司匹林優(yōu)于氯吡格雷75mg/d加低劑量阿司匹林（等級(jí)2B）對(duì)于行PCI且置入支架的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mg bid加低劑量阿司匹林優(yōu)于氯吡格雷75mg/d加低劑量阿司匹林（等級(jí)2B）1. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:7S-47S.2. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:53S-70S.422012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)制定的抗栓治療和血栓預(yù)防指南(Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines)口服抗血小板藥（O