每日喚醒對咪唑安定試驗方案

1、每日喚醒對于咪唑安定機械通氣患者鎮(zhèn)靜的療效觀察臨床研究研究負責單位：北京大學附屬人民醫(yī)院參 加 單 位：首都醫(yī)科大學附屬同仁醫(yī)院 中國人民解放軍總醫(yī)院第二臨床部 統(tǒng)計分析單位：北京大學附屬人民醫(yī)院申 辦 單 位：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司2008年5月16日每日喚醒對于咪唑安定機械通氣患者鎮(zhèn)靜的療效觀察臨床研究1研究背景由美國危重病學會以及中國危重病學會編寫的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜指南均推薦應予預期機械通氣時間大于48小時的患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療。推薦級別均為B級。咪唑安定及丙泊酚為推薦用藥。兩種藥物在ICU機械通氣患者中的作用均為優(yōu)劣參半。咪唑安定與丙泊酚相比較，具有對循環(huán)抑制作用輕微，不影響血甘油三酯水平，費用

2、相對較低，與鎮(zhèn)痛劑有協(xié)同作用，可以減少鎮(zhèn)痛劑應用的劑量等優(yōu)勢。然而，咪唑安定在體內(nèi)轉(zhuǎn)為脂溶性，蓄積于體脂中；其代謝產(chǎn)物甲基咪唑安定具有一定活性，均導致了其作用時間的延長。因此，指南提示臨床醫(yī)生注意這些藥物的延長應用可能會導致一定程度的蓄積，停藥后神志恢復延遲，從而延長了患者的機械通氣時間。機械通氣時長以及住ICU日是重要的預后指標：機械通氣時間的延長會顯著增加機械通氣相關肺炎發(fā)生的危險。2000年NEJM發(fā)表一研究結(jié)論：應用每日喚醒可使機械通氣時間由7.3日縮短至4.9日，住ICU日由9.9日縮短至6.4日。 我們推測應用每日喚醒可減少咪唑安定的用量，減少體內(nèi)蓄積對神志恢復的影響，縮短機械通氣

3、時間。使得咪唑安定更為安全的應用于ICU中機械通氣的患者。2試驗方法多中心，前瞻，隨機對照研究。研究對象入選標準年齡18-85歲，預計有創(chuàng)機械通氣時間大于48小時的患者。排除標準1 基礎BIS值低于90的患者（除外高碳酸血癥引起的可逆性中樞抑制）；2 長期應用鎮(zhèn)靜劑或阿片類藥物的患者；3 孕期患者；4 血清肌酐大于2mg/dl或child-pugh分級-級患者。5 由于嚴重ARDS采取允許性高碳酸血癥的患者；6 由于嚴重的哮喘持續(xù)狀態(tài)需肌松劑治療的患者。3試驗流程（1） 患者入選后，根據(jù)隨機表分配至每日喚醒組或?qū)φ战M。記錄患者年齡、性別、體重。APACHE評分，入ICU診斷。 每日監(jiān)測患者的血

4、清肌酐，總膽紅素，甘油三酯水平。（2） 連接BIS監(jiān)測。（3）鎮(zhèn)靜藥物洗脫：術后患者待其從麻醉藥物的作用恢復至BIS大于90；氣管插管患者從插管時所用的鎮(zhèn)靜藥物的作用中恢復至BIS 大于90。（4） 開始鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，具體用藥方案如下：兩組患者均應用嗎啡鎮(zhèn)痛治療：起始負荷劑量為0.1mg/kg，維持劑量0.05mg/h/kg。咪唑安定每日喚醒組：a以2分鐘為時間間隔靜脈推注咪唑安定0.1mg/kg直至BIS值降至80以下。b 起始泵入劑量0.1mg/kg/h，每小時記錄BIS值，以1小時為時間間隔，增加或減少泵入劑量0.04mg/kg，使BIS值維持在60-80之間。c每日喚醒的實施研究者在兩

5、組患者入組后的第2日8am同時停止鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，注意觀察患者的神志變化。當患者神志清醒或表現(xiàn)出明顯煩躁時，記錄時間，并重新開始鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，藥物的負荷為首次負荷劑量的1/2，持續(xù)泵入劑量為喚醒前劑量，并根據(jù)目標BIS值（60-80）調(diào)整劑量，調(diào)整劑量的方法同b。d每次停止鎮(zhèn)靜時，均應評價患者是否符合脫機拔管條件。本研究定義的清醒需符合以下4條標準中的至少3條：呼喚睜眼；目光追隨研究者；遵囑握拳；遵囑伸舌。符合脫機拔管條件：需討論咪唑安定對照組：a以2分鐘為時間間隔靜脈推注咪唑安定0.1mg/kg直至BIS值降至80以下。b 起始泵入劑量0.1mg/kg/h，每小時記錄BIS值，以1小時為時間間

6、隔，增加或減少泵入劑量0.04mg/kg，使BIS值維持在60-80之間c判斷是否符合符合脫機拔管條件。5研究終點首要終點：兩組患者機械通氣時間及住ICU時間對照；其他統(tǒng)計數(shù)據(jù)：鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物應用總量；平均劑量（總量體重鎮(zhèn)靜藥物起始至停藥的時間（小時）；意外拔管發(fā)生例數(shù)，深靜脈導管意外脫出例數(shù)。6不良事件6.1不良事件：不良事件的術語涵蓋了在臨床研究期間受試者出現(xiàn)的并會影響受試者健康的任何征候、癥狀、綜合征或疾病的出現(xiàn)或惡化。該術語也包括了實驗室或其他診斷過程中發(fā)現(xiàn)的與臨床相關的情況，如需要計劃外診治措施，或?qū)е聫脑囼炛型顺觯驅(qū)嶒炇覚z查項目異常且有臨床意義。不良事件可能是：新的疾病；治療中癥狀

7、或體征的惡化，或伴隨疾病的惡化；對照藥物的作用；與參加該試驗無關；一個或多個因素的組合。所以，“不良事件”這一術語并不意味著與試驗藥物的因果關系。6.2嚴重不良事件：是在試驗藥物任何劑量下或在觀察期間任何時候出現(xiàn)的以下不良事件。包括：危及生命；導致死亡；導致住院治療或住院時間延長；導致永久或顯著的殘疾/功能喪失；導致先天畸形；重要醫(yī)學事件（指那些不會立即危及生命或?qū)е滤劳龌蛐枳≡旱氖录?，但可能危害患者或需要采取措施來預防上述所定義的一種后果），需要醫(yī)學處理來防止永久性的損傷或損害。6.3不良反應：在按規(guī)定劑量正常應用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的與藥品應用有因果關系的反應。在一種新藥或藥品

8、新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害而非所期望的、與藥品應用有因果關系的反應，也應視為藥品不良反應。6.4不良事件嚴重程度判定標準：1.輕度：不影響受試者的正常功能。2.中度：一定程度上影響到受試者的正常功能。3.重度：明顯影響受試者的正常功能。6.5不良事件與試驗藥物關系的判定按五級判定，即有關、很可能有關、可能有關、可能無關、無關。不良事件與藥物因果關系判斷： 1.有關：符合所疑藥物已知的反應類型；符合用藥后合理的時間順序，減藥或停藥后不良反應減輕或消失，再用藥再次出現(xiàn)同樣的反應。2.很可能有關：符合所疑藥物已知的反應類型；符合用藥后合理的時間順序，減藥或停藥后不良反應減輕或

9、消失，但患者的臨床狀態(tài)或其它原因也有可能產(chǎn)生該反應。3.可能有關：符合所疑藥物已知的反應類型；符合用藥后合理的時間順序，減藥或停藥后不良反應減輕或不明顯，但患者的臨床狀態(tài)或其它原因可解釋該反應。4.可能無關：不太符合所疑藥物已知的反應類型；不太符合用藥后合理的時間順序，患者的臨床狀態(tài)或其它原因也有可能產(chǎn)生該反應。5.無關：不符合所疑藥物已知的反應類型；不符合用藥后合理的時間順序，患者的臨床狀態(tài)或其它原因也可解釋該反應。排除臨床狀態(tài)或其它原因后，反應減輕或消失。前三者合計為不良反應，統(tǒng)計不良反應發(fā)生率。7統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)計分析將采用SAS6.12統(tǒng)計分析軟件進行分析。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，

10、p值小于或等于0.05將被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計意義。不同治療組各次就診的計量資料將采用均數(shù)標準差進行統(tǒng)計描述。與篩選期基礎值進行比較，采用配對t檢驗或符號秩和檢驗比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化采用方差分析（ANOVA）或Wilcoxon秩和檢驗進行比較。不同治療組各次就診的計數(shù)資料采用頻數(shù)（構成比）進行統(tǒng)計描述。兩組治療前后的變化采用2檢驗或非參數(shù)檢驗。1.脫落分析：采用描述性的分析，詳細描述兩組脫落病例的具體情況，包括脫落時間、脫落原因；2.基礎值的均衡性分析：采用方差分析或X2檢驗來比較將人口學資料和其它基礎值指標，以判斷兩組的均衡性。3.療效分析：主要療效指標為起效時間和止痛維持

11、時間，兩組比較采用優(yōu)效性檢驗，方法為生存分析。4.安全性分析：X2檢驗采用比較兩組不良反應發(fā)生率，并列表詳細描述本次試驗所發(fā)生的不良事件的具體情況；描述試驗室檢查結(jié)果在試驗前后正常/異常的變化情況以及發(fā)生異常改變時與試驗藥物的關系。8研究者填寫臨床試驗記錄的要求1.全部病例均按方案觀察，認真填寫病例報告表，不得空項、漏項（無記錄的空格劃斜線）和缺頁。2.認真記錄受試者的鎮(zhèn)靜用藥情況。3病歷及病例報告表作為原始記錄，不得更改，確需更改時研究者只能劃線，不能擦涂、覆蓋原始記錄，旁注改后的數(shù)據(jù)，說明理由，并在涂改處由參加臨床試驗的研究者簽名并注明日期。4臨床試驗中要求各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄，病例報告表記錄數(shù)據(jù)要與原始檢驗報告核對無誤。5.對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)（實驗室檢查項目超過正常值的20%）須加以核實，由參加臨床試驗的研究者做必要的說明。6.病例報告表一律使用黑色或藍黑色鋼筆、圓珠筆、簽字筆填寫，不得使用鉛筆填寫。9總結(jié)工作9.1病例報告表驗收標準病例報告表在試驗期間由研究者填寫完成后，應交本單位主要研究者審核。監(jiān)查員和各研究單位主要研究者按本方案的要求，檢查病案和病例報告表的填寫。9.3統(tǒng)計及總結(jié)報告1.統(tǒng)計負責單位負責建立臨床資料數(shù)