方紅明腫瘤個體化靶向治療的現(xiàn)狀與進展

1、方紅明腫瘤個體化靶向治療的現(xiàn)狀與進展腫瘤生物學特征侵襲性生長與轉移宏 觀惡性增殖與無控生長細 胞遺傳學表型的改變分 子21世紀腫瘤治療的策略“尋找與破壞Seek & Destroy“靶向與控制Target & ControlPro. Eschenbach NCI A “smart bomb & A “cluster bombDr. Nevin Murray 個體化治療的時代： 方向決定了結果個體化治療有效無害有效有害無效無害無效有害給適合的病人、在適合的時候、使用適合的治療個體化分子靶向治療EGFR抑制劑治療腫瘤的患者優(yōu)化表皮生長因子受體EGFR家族 4個成員:ErbB-1 (EGFR/HER

2、1)ErbB-2 (HER2)ErbB-3 (HER3)ErbB-4 (HER4)胞外區(qū)結合配體跨膜區(qū)胞內區(qū)激酶活性區(qū)促進增殖侵襲轉移血管生成抑制凋亡ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1表皮生長因子受體途徑EGFR抑制劑 EGFR酪氨酸激酶抑制劑Gefitinib吉非替尼，易瑞沙Erlotinib厄羅替尼，特羅凱抗EGFR的單克隆抗體Cetuximab 西妥昔單抗，愛比妥Panitumumab帕尼單抗，Vectibix吉非替尼ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙口服小分子激酶抑制劑選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶

3、活性2002年日本上市，2003年美國FDA經“快速通道批準上市，2005年中國上市，2021年歐盟上市晚期非小細胞肺癌的治療單藥有效率：8.9-69 %ATP Lynch et al 20046 weeksgefitinib吉非替尼顯著的臨床療效ISEL: 吉非替尼并不能顯著提高總生存共1692例晚期NSCLC患者隨機吉非替尼 (n = 1129) 或 撫慰劑 (n = 563) 1年生存: 吉非替尼 27% 撫慰劑 21%Thatcher N, et al. Lancet. 2005;366:1527-1537.中位OS, mos吉非替尼 安慰劑HRP 值所有患者5.65.10.89.08

4、7非吸煙者8.96.10.67.012亞裔患者9.55.50.66.010腺癌患者6.35.40.84.089多項研究證實東方非選擇人群吉非替尼的療效IDEAL2研究：在美國30個中心進展，入組患者均為西方人群客觀緩解率%西方人群東方人群療效差異帶來了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGenetics個體化治療開場于優(yōu)勢人群的經歷： 亞裔、非吸煙、女性、腺癌EGFR 表達 EGFR高表達的NSCLC承受吉非替尼治療獲益顯著Clin Cancer Res. 2006 May 15;12(10):3078-84.亞組有效率, %P Value男 / 女6.

5、0 / 14.4.006腺癌 / 其它13.9 / 4.1 .001吸煙 / 未吸煙3.9 / 24.7 .001亞裔 / 非亞裔18.9 / 7.5.02EGFR表達陽性 / 陰性11.3 / 3.8.10Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005;353:123-132.研究: EGFR表達并不影響厄羅替尼的療效EGFR 突變EGFR基因突變與EGFR-TKI的療效EGFR突變主要由外顯子19缺失性突變和21點突變組成，以前者為多約占60%19突變者：TKI療效RR 90-100%，TTP 12月，OS 34-36月21突變者：TKI療效RR 60%，TT

6、P 5月，OS 8+月混合人群：TKI療效RR 70-80%，OS 20+月EGFR基因突變率：西方人群為10-15%，東方人群為35%TKI耐藥機制：主要有繼發(fā)性T790M突變約占50%和MET基因擴增約占20% ?當代腫瘤內科治療方案評價?EGFR E18/19/21突變承受吉非替尼治療獲益顯著The Oncologist. 2007;12:90-98.EGFR E20突變患者對吉非替尼治療耐藥N Engl J Med. 2021;359:366-77.優(yōu)勢人群的機制：EGFR突變AsianNon-AsianMaleFemaleNever smokerSmokerAdenoNon-Aden

7、oMitsudomi et al., Cancer science 2007(N=2880)西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔非吸煙腺癌EGFR M+1015%35%60%100%EGFR基因突變率%不同人群不同人群不同的EGFR基因突變率不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率%100% 59.7% 35% 1015%NEJ002人群IPASS人群中國注冊臨床TORCH藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFR M+腺癌不或少吸煙東方非選擇人群西方非選擇人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月18.8月10月8.5月盡快對

8、初治患者進展EGFR突變檢測英國NICE和ASCO指南推薦對所有新診斷的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌進展EGFR基因檢測歐洲專家研討會建議至少所有腺癌患者，和/或非吸煙患者應進展檢測1Journal of Thoracic Oncology Volume 5, Number 10, October 2021JC Soria, ASCO 2021INTACT I-IITRIBUTETALENTISEL050010001500患者數(shù) (N)2000250021%23%25%30%22%26%INTEREST入組患者 (N)可進展EGFR突變分析腫瘤標本可進展EGFR擴增分析腫瘤標本患者提供腫瘤標本

9、的平均比例%腫瘤組織的可獲得性影響了突變檢測EGFR基因多態(tài)性 基因多態(tài)性：表型差異性疾病易感性藥物敏感性差異的主要來源？藥物敏感性EGFR基因多態(tài)與吉非替尼敏感性的關聯(lián)研究 目 的藥物靶標基因的遺傳變異對靶向藥物療效的影響方 法借助國際研究所取得的公共數(shù)據(jù)資源采用高通量基因分型技術實現(xiàn)候選基因的全基因分析策略意 義將藥物遺傳學的研究手段引入分子靶向治療領域開掘與吉非替尼療效相關的遺傳標記物探討個體化靶向治療的可行性EGFR基因構造以及候選的遺傳變異根據(jù)HapMap數(shù)據(jù)庫公布的EGFR基因座195.3 kb區(qū)域235個SNP數(shù)據(jù)特征n (%)特征n (%)年齡(歲)組織學類型 A (D994D

10、) 0.004GG42(71.2)17(28.8)GA+AA9(37.5)15(62.5)CA-SSR in intron 1 0.001shorter CA23(88.5)3(11.5)longer CA28(48.5)30(51.7)功能性多態(tài)與吉非替尼療效的關系Rs2293347&CA-SSR 10 - 20 35FaintWeak/moderateStrong伊立替康/西妥昔單抗西妥昔單抗 20 - 3501020304050PercentagePercentage表達EGFR的細胞 (%)EGFR染色強度有效率有效率EGFR表達(IHC)與療效的相關性:BOND Cunningham

11、 DVan Cutsem D, et al. N Eng J Med. 2004;351:337-345. P for trend = .87P for trend = .64腫瘤細胞膜EGFR不同染色對帕尼單抗治療后總生存的影響Months From Randomization024681012141618202224Survival Probability Van Cutsem E, et al. WCGIC 2005. Abstract O-027. EGFR 膜染色范圍 (IHC) 35% (n = 76)10% - 35% (n = 63)1% - 10% (n = 43)EGFR基

12、因拷貝數(shù)EGFR基因拷貝數(shù)與臨床療效的相關性承受西妥昔單抗的晚期結直腸癌患者 (N = 31) EGFR基因拷貝數(shù)狀況客觀有效 (n = 10) 疾病穩(wěn)定或進展 (n = 21)Moroni M, et al. Lancet Oncol. 2005;6:279-286. 020406080100有效無效EGFR 拷貝數(shù)的增加 (%)P .00011007030020406080100CR + PRPD + SD10032020406080100 43% 43%68P = .0009P = .0007Patients (%)Patients (%)EGFR 基因拷貝數(shù) 7號染色體擴增EGFR基因

13、拷貝數(shù)與帕尼單抗的療效Sartore-Bianchi A, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3238-3245. EGFR基因拷貝數(shù)與帕尼單抗療效和生存相關胞內信號轉導通路KRAS 基因狀態(tài)EGFR途徑與KRASEGFR通路與細胞內多條信號轉導通路相關，KRAS是其重要的下游信號分子無論EGFR的活性如何，突變的KRAS基因表達蛋白(p21 ras)均具有活性 40-45%的結直腸癌患者存在KRAS 基因的突變，其突變被認為是結直腸癌的早期事件Mendelsohn J, et al. Oncogene. 2000;19:6550-6565.Khambata-Ford

14、S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3230-3237.CRYSTAL研究:療效與KRAS狀態(tài)的關系ITTKRAS 野生型KRAS 突變型FOLFIRICetuximab + FOLFIRIFOLFIRICetuximab + FOLFIRIFOLFIRICetuximab+ FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=176)(n=172)(n=87)(n=105)有效率 (%)394743594036p=0.0038p=0.0025p=0.46中位PFS (m)8.08.98.79.98.17.6 HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=

15、0.75Van Cutsem et al: ASCO 2021治療(Panitumumab/Cetuximab)患者數(shù) (野生型:突變型)有效率n (%)突變型野生型Livre, et al (AACR Proceedings 2007)Cmab CT76 (49:27)0 (0)24 (49)Benvenuti, et al (Cancer Res, 2007)Pmab or cmab or cmab + CT48 (32:16)1 (6)10 (31)De Roock, et al (Ann Oncol. 2007;Epub)Cmab or cmab + irinotecan113 (67

16、:46)0 (0)27 (40)Capuzzo, et al(Ann Oncol. 2007;Epub) Cmab CT81 (49:32)2 (6)13 (26)Di Fiore, et al(Br J Cancer. 2007)Cmab + CT59 (43:16)0 (0)12 (28)Khambata-Ford, et al(J Clin Oncol. 2007)Cmab80 (50:30)0 (0)5 (10)單臂研究: KRAS作為EGFR抑制劑的生物標記物KRAS突變OS 西妥昔單抗+ 最佳支持治療(n = 81)最佳支持治療 (n = 83)1年生存率, %13.219.6中位

17、生存期, 月4.54.6HR (95% CI)0.98 (0.70-1.37)P 值.89NCIC CTG C0.17: 不同KRAS狀態(tài)的OS西妥昔單抗單藥治療Karapetis CS, et al. N Engl J Med. 2021;359:1757-1765. KRAS野生型OS西妥昔單抗+ 最佳支持治療(n = 117)最佳支持治療(n = 113)1年生存率, %28.320.1中位生存期, 月9.54.8HR (95% CI)0.55 (0.41-0.74)P 值 .001KRAS野生型PFSPanitumumab + BSCBSC AloneHR (95% CI)P Valu

18、eEvents, n/N (%)115/124 (93)114/119 (96)0.45 (0.34-0.59) 20 個失敗的試驗 20,000非選擇患者Gem/Cis +/- Erlotinib, gefitinib, sorafenib ,bevacizumab, prinomostat, PKC antisense (ISIS 3521)Carbo/Taxol +/- Erlotinib, gefitinib, sorafenib, MMPI x2 AG3340, BMS 275291, FTI X3 (SCH66336, 115777,BMS)PKC Antisense, Bexarotene x2, Cetuximab, figitu