藥理學(xué)-糖皮質(zhì)激素課件

1、 第六篇 內(nèi)分泌系統(tǒng)藥理學(xué) ( Unit 6 Pharmacology of Endocrine System ) 腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯 球狀帯 鹽皮質(zhì)激素 束狀帯 糖皮質(zhì)激素 網(wǎng)狀帶 性激素皮 質(zhì)腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent)糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids，GC)吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白，（transcortin, corticostero

2、id binding globulin, CBG)結(jié)合），10%為游離型； 肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。 Why? 代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）; 肝功不良時(shí)該 代謝作用減慢。體內(nèi)過(guò)程 合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why? 可的松 潑尼松問(wèn)題：肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應(yīng)排泄：90%以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。 根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短GC分為： 短效36h： 地塞米松 生理劑量影響正常代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)定； 超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。2

3、. 蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成 皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長(zhǎng)緩慢、 淋巴組織萎縮、傷口愈合慢 3. 脂肪代謝：促進(jìn)分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖 （胰島素分泌 促進(jìn)脂肪堆積 四肢不敏感、面背部敏感） 生理效應(yīng) 4. 水鹽代謝：弱；(1)保鈉排鉀高血壓、水腫 (2)排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質(zhì)疏松5. 循環(huán)系統(tǒng)： * 增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性 提高血管張力、維持血壓6. 應(yīng)激反應(yīng) * 各種刺激ACTH和GC 各種生理效應(yīng)藥理作用 超生理劑量時(shí) 1.抗炎作用： 抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥的血管反應(yīng)性及細(xì)胞反應(yīng)性.抗炎癥各個(gè)階段的反應(yīng)早期：紅腫熱痛晚期：

4、肉芽組織，疤痕注意：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散，傷口愈合障礙?？寡鬃饔脵C(jī)制： 抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放： 誘導(dǎo)脂皮素1的生成抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成 抗炎； 誘導(dǎo)ACE (angiotensin converting enzyme) 促進(jìn)緩激肽降解 血管擴(kuò)張與疼痛 抗炎；粘附分子及趨化因子的表達(dá) 白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附向炎癥部位的游走與滲出 （）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生： 致炎因子：白細(xì)胞介素 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 腫瘤壞死因子(tu

5、mor necrosis factor, TNF)等；抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄；抗炎因子：IL-10和IL-1受體拮抗劑; 促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)。（）抑制NOS的活性： NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。加速敏感動(dòng)物淋巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴球；人淋巴細(xì)胞移行至組織血中淋巴球；2. 免疫抑制作用 巨嗜細(xì)胞的吞噬和處理 ，淋巴細(xì)胞的識(shí)別 、 淋巴母細(xì)胞的增殖 ；治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。4. 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素

6、有關(guān)： 加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量； 擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。6. 中樞神經(jīng)： 興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常。 *精神病、癲癇患者慎用 其他作用： 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲， 促進(jìn)消化。 *大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。作用機(jī)制 與GCs受體（GCR）結(jié)合后發(fā)揮作用 激素結(jié)合區(qū)：與GCs特異結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：與特異DNA相互作用Tau 1區(qū)/功能區(qū)：影響轉(zhuǎn)錄性基因活化、 介導(dǎo)激素-受體進(jìn)入核內(nèi)NCHSP90等蛋白脫離GCGC-R 復(fù)合物（活化的GC-R）

7、（1）GCR的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細(xì)胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結(jié)合成為復(fù)合體。與特異性 DNA位點(diǎn)（promoter)結(jié)合(glucocorticoid response element, GRE;negative glucocorticoid response element, nGRE)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄增加或減少mRNA水平改變生物學(xué)效應(yīng)改變相關(guān)蛋白的水平活化的GC-R（2）活化的GC-R與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié)GCs發(fā)揮作用轉(zhuǎn)錄中介因子(transcriptional intermediary factors, T

8、IF)共調(diào)因子(co-regulators)或相互作用促進(jìn)靶基因表達(dá)抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(dá)(activator protein-1, AP-1)減少IL-2、IL-4、IL5等表達(dá)抑制核因子-kB(NF-kB)表達(dá)減少炎細(xì)胞因子、趨化因子、粘附因子等表達(dá)抗炎、抗免疫等效應(yīng)2.嚴(yán)重感染 原則上用于嚴(yán)重感染伴有敗血癥者，目的為消除對(duì)機(jī)體有害的炎癥和過(guò)敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過(guò)危險(xiǎn)期。必須指出： GC無(wú)抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須伍 用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，無(wú)抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散； 防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。4.抗休克： 輔助

9、治療。 感染中毒性休克為首選，過(guò)敏性休克為次選，心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克補(bǔ)液。 5.血液?。?急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少， 血小板減少癥等。6.局部應(yīng)用： 皮膚，眼, 呼吸道。 * 長(zhǎng)期應(yīng)用GCs 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制ACTH 分泌 腎上腺皮質(zhì)功能； * 此時(shí)停藥：外源性減少、內(nèi)源性不足醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重。對(duì)激素的依賴性及病情尚未控制。 * 注意：不要突然停藥，盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的GC。 (2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀 停藥癥狀：出現(xiàn)原來(lái)沒(méi)有的癥狀肌痛、

10、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。療程與用法大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長(zhǎng)程療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作，腎病綜合征、 支氣管哮喘、結(jié)締組織病等；局部應(yīng)用：用于皮膚病 眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退，阿狄森氏病等 隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一 日或 兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone)： 影響水鹽代謝，受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)，促皮質(zhì)素(Corticortropin, Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)39個(gè)氨基酸的多肽；作用于腎上腺，GCs分泌增加，維持腎上腺正常形態(tài)與功能應(yīng)用：