腫瘤免疫治療和療效評價

1、腫瘤免疫治療和療效評價外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案腫瘤免疫治療相關假說免疫編輯假說： 免疫監(jiān)視免疫平衡免疫雕刻免疫逃逸 化放療刪除體內原有的淋巴細胞，回輸體外準備的腫瘤抗原特異性淋巴細胞并使用大劑量IL-2維持其活性。 免疫重建策略在轉移性黑色素瘤中獲得成功，在26例常規(guī)治療失敗的轉移性黑色素瘤患者中有效率達72%，完全緩解（CR）率達16%，有效部位包括常規(guī)治療難以見效的腦、肝等轉移灶。但是，免疫重建策略也伴隨嚴重的自身免疫反應相關的副作用獲得性局部免疫豁免假說：活化腫瘤抗原特異性記憶性T細胞治療性腫瘤疫苗直接阻斷免疫系統(tǒng)的負性調節(jié)機制負向：抗 CTLA-4，抗 PD-1；正向

2、：抗 CD137，抗 CD40，抗OX40。 誘導腫瘤細胞免疫原性死亡新型生物化療 腫瘤免疫治療相關假說2010年4月美國FDA批準負載前列腺酸性膜抗原的自體樹突細胞疫苗Sipuleucel-T治療激素抵抗的轉移性前列腺癌，標志著治療性腫瘤疫苗獲得突破性進展。治療性腫瘤疫苗抗 CTLA-4 單克隆抗體免疫原性細胞死亡抗原特異性T細胞浸潤腫瘤組織逆轉免疫抑制性微環(huán)境有學者用草酸鉑誘導結腸癌細胞免疫原性死亡，用吉西他濱殺滅浸潤腫瘤組織的抑制性免疫細胞，用IL-2和粒-巨噬細胞集落刺激因子活化免疫系統(tǒng)。二線治療轉移性結腸癌21例，7例達CR。更重要的是，免疫系統(tǒng)活化者的疾病進展時間明顯長于未活化者（

3、個月對個月）。免疫原性細胞死亡 雙相調節(jié)假說： 在腫瘤免疫逃逸階段，免疫細胞對腫瘤細胞的作用取決于腫瘤微環(huán)境，它們既可能抑制、也可能促進腫瘤的生長和轉移。參與這一過程的免疫細胞包括T淋巴細胞、巨噬細胞、樹突細胞（DC）、自然殺傷細胞（NK）、自然殺傷T細胞（NKT）、肥大細胞和B細胞等。在不同的腫瘤微環(huán)境下，它們都有可能抑制或促進腫瘤生長。針對雙相調節(jié)假說的策略：細胞因子、分子靶點藥物或免疫效應細胞調節(jié)免疫網絡等。 目前臨床常用于治療惡性腫瘤的細胞因子主要包括IFN-和IL-2。 不僅免疫調節(jié)劑能調節(jié)免疫效應，分子靶向藥物、血管生成抑制劑、內分泌治療和部分化療藥物也能調節(jié)免疫反應。例如，伊馬替

4、尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向藥物可通過減少髓系衍生的抑制細胞和調節(jié)性T細胞等免疫抑制細胞的募集和增殖，來調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。5氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他濱和奧沙利鉑等化療藥物也能從不同環(huán)節(jié)調節(jié)免疫反應。腫瘤免疫治療相關假說非特異性主動免疫療法 非特異性刺激因子：卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（PV）、左旋咪唑（LMS），香菇多糖等 細胞因子：有IL2、IL-4、TNF、IFN等。腫瘤的主動免疫治療特異性主動免疫療法腫瘤疫苗滅活的腫瘤細胞或細胞濾液；抗原肽疫苗；基因工程瘤苗；DC疫苗；抗獨特型抗體疫苗；核酸疫苗；免疫調節(jié)性抗體。腫瘤的主動免疫治療過繼性細胞免疫治療 LAK、TIL、腫瘤抗原特異性C

5、TL、NK細胞、巨噬細胞、 CIK細胞、腫瘤的抗體導向治療 抗體偶聯(lián)物、雙特異性抗體 指以腫瘤相關抗原、糖類結構、細胞因子受體的mAb、細胞因子等腫瘤組織的核為導向性載體,以放射性核素(放射性導向) 或免疫毒素(免疫毒素導向)為彈頭,通過定位于素或毒素直接破壞腫瘤細胞,造成腫瘤細胞變性、壞死而達到治療目的。腫瘤的被動免疫治療Antibody-based immunotherapyTherapeutic mAb against defined TAA in solid tumors 目前腫瘤治療的療效評價標準WHO療效評價標準RECIST療效評價標準mRECIST療效評價標準WHO療效評價標準化

6、療藥物是通過腫瘤縮小量來評價其抗腫瘤作用的，1979年WHO確定了實體瘤雙徑測量的療效評價標準。二維（雙徑）測量：以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積baWHO療效評價標準的不足之處評價哪些病灶？所有的還是部分的？在初始評級時，如何界定可測量的最小病灶尺寸？腫瘤病灶有可測量、可評價、不可測量但可評價的差別，WHO標準 對此沒有給出統(tǒng)一的要求；過高評定PD(雙徑乘積增大25%，相當于體積增大43%)，使得一些病 人過早地失去了治療機會；對已廣泛用的檢查結果如CT和MRI并未提及；某些腫瘤標志物的變化能反映腫瘤病期及療效，但WHO標準對此沒 有提及。RECIST標準的誕生在WHO療

7、效評價標準的基礎上進行了必要的修改和補充，采用簡易精確的單徑測量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測量方法，保留了WHO標準中的CR、PR、SD、PD。首次在1999年美國的ASCO會議上介紹，并于同年的JNCI雜志上正式發(fā)表。RECIST標準的優(yōu)點創(chuàng)建RECIST標準的理論基礎： 腫瘤直徑的變化較雙徑乘積的變化能更好地反映腫瘤細胞數(shù)量的變化。RECIST標準較WHO標準的優(yōu)點： 更科學的理論基礎； 簡化測量步驟； 減少誤差； 重復效果更好。 WHO與RECIST療效評價標準比較 腫瘤的直徑（RECIST） 、面積變化(WHO) 體積的關系 直徑 面積 體積 緩解 減少30% 減少50% 減少65% 減少50%

8、減少75% 減少87% 進展 增加12% 增加25% 增加43% 增加20% 增加44% 增加75% 增加25% 增加56% 增加95% 增加30% 增加69% 增加120%最長徑之和:Target Lesions Sum of Longest Diameter(Shish Kabob)治療后如出現(xiàn)壞死、液化，則需重新劃定經線，盡量避開壞死區(qū)域。 腫瘤療效評價靶病灶完全緩解(CR ) 所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標志物正常，至少維持4周。部分緩解(PR) 靶病灶最大徑之和減少30%，至少維持4周。疾病穩(wěn)定(SD) 靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。疾病進展(PD) 靶病灶最

9、大徑之和至少增加20%，或出現(xiàn)新病灶。注：如僅一個靶病灶的最長徑增大20%，而記錄到的所有靶病灶的最長徑之和增大未達20%，則不應評價為“PD”。腫瘤療效評價非靶病灶完全緩解(CR ) 非靶病灶消失，腫瘤標記物正常。未達完全緩解(PR)/穩(wěn)定（SD） 非靶病灶減少，但一個或多個非靶病灶存在；和/或腫瘤標記物高于正常；如病灶減少、但腫瘤標記物不正常，可判斷為SD。疾病進展(PD) 出現(xiàn)一個或多個新病灶和/或非靶病灶明顯進展。RECIST 1.1發(fā)表于2009年歐洲癌癥雜志更新之處 版具有循證性，以文獻為基礎，采用了歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）實體瘤臨床試驗數(shù)據(jù)庫中6500例患者、18000

10、多處靶病灶的檢驗數(shù)據(jù)，主要針對靶病灶的數(shù)目、療效確認的必要性及淋巴結的測量等方面作了更新。 可測量靶病灶數(shù)目的更新 在版中，用于判斷療效的可測量靶病灶數(shù)目從最多10個、每個器官5個改為最多5個、每個器官2個。 疾病進展定義 （一） 可測量病灶：根據(jù)版，PD的定義為原靶病灶長徑總和增加20%及其絕對值增加5mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。 疾病進展定義 （二） 不可測量病灶 ：可以采用一種有用的模擬測試，以確定基于不可測量病灶的總腫瘤負荷增加量是否相當于符合PD標準的可測量病灶的增幅（腫瘤負荷增加73%等于可測量病灶長徑總和增加20%）。例如，胸膜滲出從少量增加到大量，癌性淋巴管炎從局部進展為彌漫，

11、或根據(jù)臨床試驗方案足以要求改變治療方法。 新影像學技術價值 （一）版指出，療效評價時若要在腫瘤解剖體積測量的基礎上增加功能評估尚待積累大量數(shù)據(jù)。功能評估可補充用于新病灶評價。 CT是目前RECIST中最常用的療效評估手段和重復性較好的解剖學成像技術，進行胸、腹、盆腔掃描時應遍及所有的感興趣解剖范圍。 新影像學技術價值 （二） 目前氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET）等功能成像技術得到了很大的發(fā)展，但仍無法完全代替解剖成像技術用于評估療效。盡管FDG-PET被越來越多地應用于臨床分期和殘留病灶檢測，但將其加入腫瘤解剖體積測量評估療效尚缺乏數(shù)據(jù)支持。 有病理意義淋巴結療效評估 版將 短

12、徑10 mm的淋巴結視為正常淋巴結而不給予記錄和隨訪。 短徑10 mm和15 mm的淋巴結被視為有病理意義的不可測量非靶病灶。 CT掃描中短徑15 mm的淋巴結可作為有病理意義的可測量靶病灶，療效評估時靶病灶總數(shù)目可將其包括進去。 療效確認的必要性 對于以ORR為主要研究終點的臨床研究，必須進行療效確認。但以總生存（OS）為主要研究終點的隨機對照期臨床研究不再需要療效確認。 用抗 CTLA-4 單克隆抗體 ( Ipilimumab 與 Tremelimumab ) 在一系列腫瘤中的臨床研究III期轉移性黑色素瘤II期轉移性黑色素瘤胰腺腺癌慢性骨髓來源白血病卵巢癌濾泡型非霍杰金氏淋巴瘤腎細胞癌乳

13、腺癌I期輸尿管上皮癌前列腺癌肺癌臨床有效性摘要 對嚴重的進展期腫瘤阻抑 CTLA-4 是有效的 (主動): 在單獨應用及與其它治療方案（化療，放療，介入治療）聯(lián)合應用中均觀察到這一效果阻抑 CTLA-4 可產生 臨床持續(xù)性反應 (20+ 月!)抗 CTLA-4 單克隆抗體的反應可能出現(xiàn)持續(xù)的動力學效應甚至在其進行后; 阻抑關鍵位置可產生更強的T細胞反應，進而出現(xiàn)抗腫瘤效應; 但這需要時間Ipilimumab 臨床效應免疫細胞的激活起始較早可測定的臨床效應出現(xiàn)于不同的時間節(jié)點SDPRCRPDBaseline*腫瘤體積可能包括免疫細胞的滲入及腫瘤細胞25%50%100%SDPRCRIpi暴露于Ip

14、ilimumabT細胞活化T細胞反應 超過12周者未被標明腫瘤總體積*IpiIpiIpiIpiIpiIpiAdapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2008;26(19S):3008Evolution of Response: Patient ExampleScreeningWeek 12Initial increase in total tumour burden (mWHO PD)Week 16RespondingWeek 72Durable & ongoing response without signs of IRAEsCourtesy of

15、 K. Harmankaya新的標準可能對評估免疫治療療效有影響WHO 與RECIST 在開始治療后的不久測定化療細胞因子的活性與細胞毒性認定新的病灶出現(xiàn)為病情“進展”與用藥失敗WHO= 世界衛(wèi)生組織; RECIST= 實體瘤反應評估標準Baseline患者至今仍存活, 并繼續(xù)用 IPILIMUMAB治療22+個月穩(wěn)定期腫瘤的免疫治療與療效評價張戰(zhàn)民南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科免疫治療發(fā)揮作用主要通過3步：治療后即出現(xiàn)免疫細胞活化和T細胞增殖；活化的免疫細胞介導臨床可測量的抗腫瘤效應（常在治療后數(shù)周或數(shù)月產生）；一般在首次治療后數(shù)月才對患者生存期產生影響。應否將免疫反應評價列入免疫治療療效評價體

16、系？ 免疫反應評價方法的建立和標準化 免疫反應與臨床療效的相關性如何確定免疫治療療效評價的時間點？免疫治療臨床療效評價體系及主要評價指標是什么？應將患者的無進展生存和OS作為免疫治療評價最主要的指標。CIC-CRI目前已提出免疫治療相關療效評價分類（irRC）體系，按照irCR（免疫相關性完全緩解）、irPR（免疫相關性部分緩解）、irSD（免疫相關性疾病穩(wěn)定）和irPD（免疫相關性疾病進展）來評價療效 在免疫治療臨床試驗中，有些患者最初表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）或混合反應（MR），一段時間后才出現(xiàn)腫瘤縮小等反應（圖2）。多項免疫治療隨機對照研究結果均未得到預期效果，這也與療效評

17、價的時間點選擇有關。斯莫爾（Small）等應用T細胞治療晚期前列腺癌的研究顯示，免疫治療組與安慰劑組的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）曲線在治療后8個月才分離，即兩組患者的生存率在該時間點才出現(xiàn)顯著差異。CIC-CRI在2006年分析了當時已報告的免疫治療臨床試驗，發(fā)現(xiàn)治療組與對照組的生存曲線常在48個月甚至更長時間后才出現(xiàn)分離，該時間隨治療方法和病種不同而有所差異。在一項應用蚤責蚤造蚤皂怎皂葬遭治療晚期黑素瘤的多中心期臨床試驗中，利用蚤則砸悅對療效進行了評價。悅栽蘊粵鄄源可以和共刺激分子月苑結合從而抑制栽細胞活化，因此設計者推測阻斷悅栽蘊粵鄄源通路可以進一步提高腫瘤患者的免疫反應，增

18、加抗腫瘤效應栽細胞的數(shù)量。該研究共對源愿苑名晚期黑素瘤患者應用蚤責蚤造蚤皂怎皂葬遭進行猿項多中心期臨床研究，猿項研究的代號分別是悅粵隕愿源鄄園園愿、悅粵隕愿源鄄園圓圓和悅粵隕愿源鄄園園苑，研究旨在評價單用蚤責蚤造蚤皂怎皂葬遭在晚期黑素瘤患者中的治療效果和患者耐受性怨腫瘤免疫治療療效的特點低水平的客觀有效率;微效或混合療效療效的延遲效應；PD的患者在繼續(xù)接受免疫治療后出現(xiàn)疾病的改善SD的臨床意義，在應用靶向藥物或抗體藥物時患者達到SD可作為臨床治療有效（如TTP時間延長）的潛在觀察終點。將使用上述藥物后獲得的長期SD看作是藥物起效的表現(xiàn)。mWHO 針對 irResponse 標準的變革 CR PR SD PD mWHO 所有病灶 SPD 指數(shù)lesions SPD指數(shù) 或CR SPD指數(shù) 增長 標準 消失 下降 50% PR 或 PD 25% 不得出現(xiàn) 不得出現(xiàn) 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 irCR irPR ir