腫瘤臨床試驗(yàn)及生物統(tǒng)計(jì)

1、腫瘤臨床試驗(yàn)及生物統(tǒng)計(jì)循證醫(yī)學(xué)Evidence-based Medicine循證醫(yī)學(xué)(Evidence-based medicine), 是自20世紀(jì)70年代后期開始形成和發(fā)展的、派生于臨床流行病學(xué)的一門新興學(xué)科。它的形成和發(fā)展對(duì)醫(yī)學(xué)研究，尤其是臨床醫(yī)學(xué)研究，以及醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)學(xué)科研、衛(wèi)生事業(yè)管理和醫(yī)學(xué)信息研究產(chǎn)生了巨大的影響。 循證醫(yī)學(xué)Evidence-based Medicine定義：慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好的研究依據(jù)，同時(shí)結(jié)合醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的價(jià)值和愿望，將三者完美地結(jié)合制定出病人的治療措施。 循證醫(yī)學(xué)Evidence-based Medicine

2、核心思想：任何醫(yī)療干預(yù)都應(yīng)建立在新近最佳臨床科學(xué)研究證據(jù)（current best evidence）的基礎(chǔ)上。目的：為了臨床醫(yī)療決策的科學(xué)化，使病人得到最大的益處。循證醫(yī)學(xué)Evidence-based Medicine 基礎(chǔ)：(1)素質(zhì)良好的臨床醫(yī)生(2)最佳的研究證據(jù)(3)臨床流行病學(xué)的基本方法和知識(shí)(4)患者的參與和合作(5)必要的醫(yī)療環(huán)境和條件循證醫(yī)學(xué) Evidence-based Medicine 資源的主要類型:以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的實(shí)踐指南 （Practice guideline）系統(tǒng)綜述（系統(tǒng)評(píng)價(jià)）（Systematic review)評(píng)價(jià)資料的準(zhǔn)確性和有用性 的證據(jù) 一級(jí)：按照特

3、定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后所作的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析。二級(jí)：?jiǎn)蝹€(gè)的樣本量足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。三級(jí)：設(shè)有對(duì)照組但未用隨機(jī)方法分組的研究。 四級(jí)：無對(duì)照的系列病例觀察，其可靠性較上述兩 種降低。五級(jí)：專家意見。證據(jù)的強(qiáng)度等級(jí) 系統(tǒng)綜述/Meta-分析有明確結(jié)論的RCT 如：可信限范圍不包含臨床意義的臨界值未得到明確結(jié)論的RCT如：點(diǎn)估計(jì)值提示有臨床意義，但可信限范圍包含了臨界值隊(duì)列研究病例對(duì)照研究橫斷面研究病例報(bào)告千萬謹(jǐn)慎！!Meta-分析只是一個(gè)統(tǒng)計(jì)工具。它不可能將那些本身有問題的研究結(jié)果，合成一個(gè)好的結(jié)果Meta-分析僅僅是系統(tǒng)綜述中一個(gè)部分臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)是涉及

4、人體的研究，其主要目的是要找到一種更好的預(yù)防、診斷或治療疾病的方法。通常所說的臨床試驗(yàn)大多是藥物臨床試驗(yàn)，即指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。藥物臨床試驗(yàn)主要內(nèi)容GCP及相關(guān)概念臨床研究中的倫理學(xué)考慮臨床試驗(yàn)操作流程藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)文件管理和質(zhì)量控制核心概念和原則藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice） 保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全 試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正，結(jié)果科學(xué)可靠 倫理 科學(xué)GCP及有關(guān)概念臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 (Good Clinical Practice, GCP)一種標(biāo)準(zhǔn),研究據(jù)此進(jìn)行,

5、保證研究在質(zhì)量,學(xué)術(shù)和倫理上以完美的方式來設(shè)計(jì),執(zhí)行,終止,稽查和報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)操作程序 (Standard Operation Procedure)管理臨床試驗(yàn)的詳細(xì)的書面文件,提供使試驗(yàn)有效執(zhí)行和完成的總的輪廓合同研究組織 (Contract Research Organization)一種科學(xué)機(jī)構(gòu),申辦者可向其委托它的某些工作和任務(wù)GCP及有關(guān)概念試驗(yàn)方案 (Protocol)一種文件,闡明試驗(yàn)背景,理論基礎(chǔ)和目的,描述其設(shè)計(jì),方法學(xué)和組織,包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮,以及試驗(yàn)執(zhí)行和安排的條件,須由有關(guān)研究者或研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽字及日期病例報(bào)告表 (Case Record Form, CRF)根據(jù)方案設(shè)計(jì)

6、的一種文件,記錄每一名受試者在試驗(yàn)過程中的數(shù)據(jù)GCP及有關(guān)概念倫理委員會(huì) (Ethics Committee)一種獨(dú)立實(shí)體,由醫(yī)學(xué)及非醫(yī)務(wù)人員組成,其職責(zé)是證明試驗(yàn)中受試者的安全性,完整性和人權(quán)受到保護(hù),也考慮到試驗(yàn)的一般道德,從而提供公眾保證知情同意書 (Informed Consent Form)受試者自愿參加試驗(yàn)的書面證明GCP及有關(guān)概念研究者 (Investigator)對(duì)試驗(yàn)或受試者的權(quán)利,健康和福利負(fù)責(zé)人員,必須為合法行醫(yī)者申辦者 (Sponsor)對(duì)一個(gè)臨床試驗(yàn)的開始,管理和財(cái)務(wù)負(fù)責(zé)的個(gè)人,機(jī)構(gòu)公司或組織GCP及有關(guān)概念監(jiān)查員 (Monitor)由申辦者委任并向其負(fù)責(zé),任務(wù)是監(jiān)查

7、和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)程和核實(shí)數(shù)據(jù)稽查員 (Auditor)由不直接涉及試驗(yàn),而對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢查的人員,以判定試驗(yàn)的執(zhí)行同方案是否符合,數(shù)據(jù)是否同試驗(yàn)點(diǎn)內(nèi)的記錄一致GCP及有關(guān)概念隨機(jī)化是指參加臨床試驗(yàn)的每一個(gè)受試者都有相同機(jī)會(huì)進(jìn)入治療組或?qū)φ战M盲法是指按試驗(yàn)方案的規(guī)定,不讓參與研究的受試者,或研究者,或其它有關(guān)工作人員知道病人所接受的是何種處理(試驗(yàn)藥或?qū)φ账?,從而避免他們對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的人為干擾GCP及有關(guān)概念開放試驗(yàn):一種不設(shè)盲試驗(yàn),所有的人,包括受試者,研究者,監(jiān)查員,數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析工作者都知道病人采用的是何種處理單盲試驗(yàn):受試者不知道治療分配程序的臨床試驗(yàn)雙盲試驗(yàn):指臨床試驗(yàn)中受試者

8、,研究者,參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員,監(jiān)查員,數(shù)據(jù)管理人員及統(tǒng)計(jì)分析人員都不知道治療分配程序臨床研究中的倫理學(xué)考慮 (一)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題的提出紐倫堡法典第一部關(guān)于人體試驗(yàn)的倫理學(xué)法典1964年赫爾辛基宣言產(chǎn)生真正關(guān)注1974年國(guó)會(huì)成立“國(guó)家生物醫(yī)學(xué)與行為學(xué)研究保護(hù)人體受試者委員會(huì)”“研究機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)”直接監(jiān)督審查1981年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局強(qiáng)化臨床研究中的倫理學(xué)考慮（二）我國(guó)的法律法規(guī)1999年9月頒發(fā)了我國(guó)自己的“藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范”2001年中華人民共和國(guó)藥品管理法 中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例臨床研究中的倫理學(xué)考慮 (三)臨床試驗(yàn)研究和知情同意書 （1）告知病人所用的治療

9、方案 （2）保證病人理解你所提供的信息 （3）要病人自覺自愿的同意所建議的治療方案 大多數(shù)都同意的含義包括可恩能夠的風(fēng)險(xiǎn)、利益以及二者之間的權(quán)衡，還應(yīng)包括其他選擇的替代療法。藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)基本要求：方案應(yīng)由研究者與申辦者在臨床試驗(yàn)開始前共同探討制定方案必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者與申辦者簽章簽章并注明日期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)必須報(bào)倫理委員會(huì)審批后方能實(shí)施腫瘤臨床試驗(yàn)的種類1、臨床期試驗(yàn)2、臨床期試驗(yàn)3、臨床期試驗(yàn)4、臨床期試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)的起始階段，在此前必須認(rèn)真復(fù)習(xí)全部動(dòng)物的藥理、毒理資料 I期臨床試驗(yàn)分為：藥物耐受性試驗(yàn) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究 為II期臨床試驗(yàn)制定給藥方案提供依

10、據(jù)臨床I期試驗(yàn)(1)目的：1、觀察一種新藥（放療方法）的急性毒副作用（放射并發(fā)癥）2、找出最大耐受量（MTD），供臨床II期使用3、驗(yàn)證藥代動(dòng)力學(xué)和抗癌機(jī)制試驗(yàn)對(duì)象：1、常規(guī)治療療效不滿意的2、現(xiàn)有的治療方法都已失敗3、目前沒有有效的治療方法4、自愿參加臨床I期試驗(yàn)(2)方法：?jiǎn)蝹€(gè)醫(yī)院進(jìn)行，單組病人試驗(yàn)試驗(yàn)起始劑量： 化療:1/10的小鼠LD10(MG/M2） 放療:常規(guī)劑量 方法： 劑量遞增：每組3例MTD 毒副作用(RTOGIII)33%II期臨床試驗(yàn)（一）目的：屬藥物臨床試驗(yàn)的探索性階段或初步評(píng)價(jià)階段，通過試驗(yàn)確定對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的療效和安全性，也為III期試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和給藥方案的確定提供依據(jù)

11、，病例數(shù)要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，最低不少于100對(duì)II期臨床試驗(yàn)（二）預(yù)試驗(yàn)：通過小樣本試驗(yàn)，初步觀察受試藥物的有效性和安全性，適用于有明確療效指標(biāo)的藥物，如抗腫瘤藥。經(jīng)試驗(yàn)14例中，無一例達(dá)部分緩解（PR）則表示該藥前景暗淡，再開發(fā)價(jià)值不大。 也可設(shè)計(jì)幾個(gè)不同劑量，隨機(jī)用于同一適應(yīng)證，且病情相似的病人若干例，觀察有效劑量水平及安全性II期臨床試驗(yàn)（三） 設(shè)計(jì)：根據(jù)具體研究目的，采用多種形式，但隨機(jī)對(duì)照為基本原則。常用的有以下幾種設(shè)計(jì)：1.陽性藥物隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 原則上選同類藥物，且療效最好者；市場(chǎng)能購(gòu)得。2.陰性藥物隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 符合下列情況之一者：病情相對(duì)進(jìn)展緩慢；有自發(fā)緩解趨勢(shì)；目前尚無任何療效

12、確切的治療方法。療程大多應(yīng)短于3個(gè)月II期臨床試驗(yàn)（四）3.隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn) 是臨床試驗(yàn)中可信度最強(qiáng)，偏倚最小的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一般情況下應(yīng)盡量爭(zhēng)取執(zhí)行，尤其對(duì)主要以病人主觀癥狀改善為療效指標(biāo)，或疾病可自發(fā)緩解的適應(yīng)證的藥物，必須執(zhí)行。II期臨床試驗(yàn)（五）4.隨機(jī)、雙盲、雙模擬對(duì)照試驗(yàn) 適用于試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的制劑外形、色澤不同時(shí)，再制備2種模擬制劑，一種和試驗(yàn)藥相似，另一種和對(duì)照藥相似，每次用藥時(shí)需同時(shí)服試驗(yàn)藥及對(duì)照藥模擬劑，或?qū)φ账幖霸囼?yàn)藥模擬劑。當(dāng)對(duì)照藥外形較特殊，無法模擬時(shí)，則不適于本設(shè)計(jì) A組 B組試驗(yàn)藥+對(duì)照藥模擬劑對(duì)照藥+試驗(yàn)藥模擬劑II期臨床試驗(yàn)（六）5.自身交叉對(duì)照試驗(yàn) A組 B組第

13、一周期 清洗期第二周期試驗(yàn)藥對(duì)照藥試驗(yàn)藥對(duì)照藥優(yōu)點(diǎn)：消除個(gè)體差異、偏倚小 病例數(shù)減少一半缺點(diǎn)：1.只適用于慢性疾病，且病情和用藥明顯相關(guān)者；化療藥的輔助用藥2.二個(gè)周期起始點(diǎn)，同一個(gè)體的病情仍可不同III期臨床試驗(yàn)為藥物治療作用的確認(rèn)階段，目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)III期試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)，病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，試驗(yàn)組病例不少于300例設(shè)計(jì)原則同II期臨床III期試驗(yàn)(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))(1)前題:II期試驗(yàn)已顯示出新藥（新療法）的優(yōu)點(diǎn)目的:1、確定待測(cè)新藥（新療法）對(duì)某病是否

14、確有效 2、確定新藥（新療法）療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)療法 3、確定新藥（新療法）是否和傳統(tǒng)療法療效相同,但毒副作 用更小試驗(yàn)對(duì)象:1 II期試驗(yàn)已證實(shí)對(duì)新藥（新療法）有效的病人 2 進(jìn)入試驗(yàn)前未接受其他抗腫瘤治療 3 志愿參加臨床III期試驗(yàn)(2)方法:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)照組的選擇:1、歷史對(duì)照：下述情況可接受 死亡率100%,無一幸免 預(yù)后100%可預(yù)測(cè)2、同期隨機(jī)對(duì)照組歷史對(duì)照組的缺陷時(shí)代造成的差異:診療,分期,支持,輔助治療,療效評(píng)價(jià),隨訪 病人選擇，醫(yī)生判斷，病人自我選擇，轉(zhuǎn)診方法無可比性臨床III期試驗(yàn)(3)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn) 1、有可比性 2、預(yù)后因子(已知或未知)在對(duì)照組與試 驗(yàn)組分布均勻

15、IV期臨床試驗(yàn)1.考察在廣泛使用條件下，新藥的療效和不良反應(yīng)2.在特殊人群中進(jìn)行（如老人、兒童、肝功/腎功受損患者）以評(píng)價(jià)其效益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系3.調(diào)整給藥劑量或方案 IV期臨床試驗(yàn)無需SFDA審批，由申辦者自主進(jìn)行，病例數(shù)原則上應(yīng)達(dá)2000例，是否設(shè)盲、設(shè)對(duì)照，根據(jù)具體情況由申辦者會(huì)同研究者商定多中心臨床試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：入選病例時(shí)間縮短 試驗(yàn)結(jié)果更具代表性缺點(diǎn)：間雜性增加原則：1.采用共同制定的統(tǒng)一方案；2.各中心完成病例數(shù)大致相同，二組的比例與總樣本一致，包括盲底設(shè)置；3.主要變量可能受主觀影響時(shí)，應(yīng)事先統(tǒng)一培訓(xùn)，并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)也應(yīng)事先統(tǒng)一培訓(xùn)及結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，或由一個(gè)中心實(shí)驗(yàn)室完成

16、臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則（一） 假設(shè)檢驗(yàn)：分優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)及非劣效性檢驗(yàn)?zāi)壳耙苑橇有詸z驗(yàn)應(yīng)用最多，即顯示試驗(yàn)藥療效不劣于陽性對(duì)照藥，但陽性對(duì)照藥應(yīng)是已廣泛應(yīng)用，對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效和用量已被證實(shí)。檢驗(yàn)時(shí)常采用單側(cè)可信區(qū)，如可信區(qū)的下界大于非劣性檢驗(yàn)的下限，則推斷為非劣效。優(yōu)效性檢驗(yàn)主要用于陰性對(duì)照試驗(yàn)（安慰劑）為避免I類錯(cuò)誤（假陽性）設(shè) 為避免II類錯(cuò)誤（假陰性），設(shè)臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則（二）統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集：1.意向性分析集（Intention to trent, ITT）包括所有經(jīng)隨機(jī)化入組的受試者，包括入組后未用藥及無隨訪者。臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則（三）2.全分析集（Full an

17、alysis set, FAS）包括所有經(jīng)隨機(jī)化入組的受試者中，以最小和合理的方法剔除后組成。 剔除條件：未用過一次藥，無任何一次用藥后隨訪。不符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)。服用影響療效評(píng)價(jià)的其它藥物。發(fā)生與目標(biāo)適應(yīng)證無關(guān)的其它嚴(yán)重疾病 統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，主要變量缺失值采用最接近一次的觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（Last observation carry forward, LOCF）臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)原則（四）3.符合方案集（Per Protocal, PP）又稱“有效病例”、“可評(píng)價(jià)病例”樣本，是FAS的一個(gè)子集，其受試者更具方案的依從性，包括用藥及主要變量檢測(cè)無大的違反。4.安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)集（Safety Se

18、t, SS）包括所有隨機(jī)化后至少接受一次用藥的受試者。臨床研究設(shè)計(jì)治療結(jié)果報(bào)告和資料的處理治療結(jié)果報(bào)告(一)基本資料 1、有關(guān)病人的最基本資料 : 包括姓名、住址、住院號(hào)或病歷號(hào)、性別、出生年月、出生地點(diǎn)、身高和體重、有關(guān)病史（過去史） 2、有關(guān)腫瘤的資料（1）原發(fā)灶的位置（2）腫瘤的可測(cè)性（3）組織病理、腫瘤類型、分級(jí)和分期（4）疾病的解剖范圍（5）試驗(yàn)室和放射診斷學(xué)的資料治療結(jié)果報(bào)告 (二) 治療報(bào)告外科治療放射治療化療免疫治療綜合治療治療結(jié)果報(bào)告 (三)毒性報(bào)告急性和亞急性毒性慢性和遠(yuǎn)期毒性治療結(jié)果報(bào)告 (四)療效標(biāo)準(zhǔn)判斷 客觀緩解的定義 可測(cè)量的疾病完全緩解（CR）部分緩解（PR）無改變 （NC）疾病進(jìn)展（PD） 不可測(cè)量的疾病骨轉(zhuǎn)移實(shí)體腫瘤總療效的確定緩解的時(shí)間 完全緩解的時(shí)間為從第一次記錄完全緩解的日期到第一次觀察到疾病進(jìn)展的日期。 主觀緩解治療結(jié)果報(bào)告 (五)復(fù)發(fā)、無病生存期和無病生存報(bào)告首次復(fù)發(fā)的日期要盡可能正確的肯定復(fù)發(fā)時(shí)間，應(yīng)該規(guī)定復(fù)查的次數(shù)和隨