3.2.p.2產(chǎn)品開(kāi)發(fā)卡格列凈片

1、分類：化學(xué)藥品第 3 類資料項(xiàng)目：3.2.P.2藥品名稱：卡格列凈片資料項(xiàng)目：3.2.P.2資料項(xiàng)目名稱：產(chǎn)品開(kāi)發(fā)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)：市漢康生物技術(shù)聯(lián)系人：地址：市北辰科技園區(qū)道 88 號(hào)目錄產(chǎn)品開(kāi)發(fā)5原料藥6原料6輔料相容性7輔料8輔料種類選擇依據(jù)8輔料用量選擇依據(jù)8制劑研究9處方開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)思路9處方開(kāi)發(fā)結(jié)果93.2.P.2.2.1 處方篩選1012345輔料用量篩選10稀釋劑比例的選擇11崩解劑的優(yōu)化13潤(rùn)滑劑的優(yōu)化15包衣增重的優(yōu)化17制劑相關(guān)特性19與市售溶出曲線比較193.2.P.2.2.3.1 與市售有關(guān)物質(zhì)比較35生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)36關(guān)鍵工藝參數(shù)開(kāi)發(fā)36片劑硬度的優(yōu)化36原料粒度對(duì)制劑的影響3

2、8干燥溫度的優(yōu)化39中試工藝重復(fù)39大生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)41生產(chǎn)信息變化匯總43批信息匯總44包裝材料/容器44相容性45參考文獻(xiàn)1 CHEMISTRY REVIEW. FDA第 27 頁(yè)2 LABELING. FDA 第 15 頁(yè)3 Canagliflozin Assessment Report EMA 第 15 頁(yè)附件包材來(lái)源證明性文件。聚氯乙烯固體藥用硬片1. 杭州工業(yè)2.聚氯乙烯固體藥用硬片證（證號(hào)：國(guó)藥包字 20110005）3.（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：YBB00212005）聚氯乙烯固體藥用硬片4.聚氯乙烯固體藥用硬片檢驗(yàn)單藥品包裝用鋁箔1.市陽(yáng)光包裝材料廠2.藥用包裝用鋁箔證（證號(hào)：國(guó)藥包字 200

3、80097）3.申請(qǐng)（受理號(hào)：CBZ1300163 津）藥品包裝用鋁箔再4.藥品包裝用鋁箔（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：YBB00152002）5.素箔檢驗(yàn)單卡格列凈片 3.2.P.2 圖譜索引頁(yè)碼- 666圖號(hào)圖譜內(nèi)容3.2.P.2.1-1 卡格列凈片3.2.P.2.1-2 卡格列凈片3.2.P.2.1-3 卡格列凈片3.2.P.2.1-4 卡格列凈片卡格列凈片3.2.P.2.1-5色譜圖3.2.P.2.1-6 卡格列凈片3.2.P.2.1-7 卡格列凈片3.2.P.2.1-8 卡格列凈片3.2.P.2.1-9 卡格列凈片3.2.P.2.1-1卡格列凈片03.2.P.2.1-1卡格列凈片13.2.P.2.1-1

4、 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn) 0 天空白溶液的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+微晶素） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+乳糖） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+交聯(lián)羧甲基素鈉） 0 天供試品溶液的高效液相6有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+羥丙甲素） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖 6有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+硬脂酸鎂） 0 天供試品溶液的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn) 10 天空白溶液的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

5、輔料相容性試驗(yàn)（原料） 10 天高溫供試品溶液的高效液相色譜圖6- 6有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色譜圖6有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料） 10 天光照供試品溶液的高效液相色譜圖6有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+微晶素） 10 天高溫供試品溶液的高效液相色譜62圖3.2.P.2.1-1 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+微晶素） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色譜63圖3.2.P.2.1-1 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+微晶素） 10 天光照供試品溶液的高效液相色譜643.2.P.2.1-153.2.P.2.1-163.2

6、.P.2.1-17圖卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+乳糖）10 天高溫供試品溶液的高效液相色譜圖6卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+乳糖） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色譜圖6卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+乳糖） 10 天光照供試品溶液的高效液相色譜圖63.2.P.2.1-1 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+交聯(lián)羧甲基素鈉）10 天高溫供試品溶液的高效68液相色譜圖3.2.P.2.1-1 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+交聯(lián)羧甲基素鈉）10 天高濕供試品溶液的高效69液相色譜圖3.2.P.2.1-2 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容

7、性試驗(yàn)（原料+交聯(lián)羧甲基素鈉）10 天光照供試品溶液的高效60液相色譜圖3.2.P.2.1-2 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+羥丙甲素） 10 天高溫供試品溶液的高效液相色61譜圖3.2.P.2.1-2 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+羥丙甲素） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色62譜圖3.2.P.2.1-2 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+羥丙甲素） 10 天光照供試品溶液的高效液相色633.2.P.2.1-243.2.P.2.1-253.2.P.2.1-26譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+硬脂酸鎂） 10 天高溫供試品溶液的高效液相色譜圖 6卡

8、格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+硬脂酸鎂） 10 天高濕供試品溶液的高效液相色譜圖 6卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定輔料相容性試驗(yàn)（原料+硬脂酸鎂） 10 天光照供試品溶液的高效液相色譜圖 6卡格列凈片3.2.P.2.3-1 卡格列凈片3.2.P.2.3-2 卡格列凈片3.2.P.2.3-3 卡格列凈片3.2.P.2.3-4 卡格列凈片3.2.P.2.3-5 卡格列凈片3.2.P.2.3-6 卡格列凈片3.2.P.2.3-7 卡格列凈片卡格列凈片3.2.P.2.3-8譜圖卡格列凈片3.2.P.2.3-9譜圖3.2.P.2.3-1 卡格列凈片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（干燥溫度確定）空白溶液的高

9、效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（干燥溫度確定）60干燥 0 小時(shí)供試品的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（干燥溫度確定）60干燥 2 小時(shí)供試品的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（干燥溫度確定）60干燥 4 小時(shí)供試品的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（干燥溫度確定）60干燥 8 小時(shí)供試品的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（干燥溫度確定）80干燥 8 小時(shí)供試品的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（包衣對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響）空白溶液的高效液相色譜圖有關(guān)物質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（包衣對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響）包衣增重 2%供試品的高效液相色- 3838383838-41有關(guān)物

10、質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（包衣對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響）包衣增重 4%供試品的高效液相色41有關(guān)物質(zhì)測(cè)定工藝研究試驗(yàn)（包衣對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響）包衣增重 8%供試品的高效液相色4103.2.P.2.3-113.2.P.2.3-123.2.P.2.3-133.2.P.2.3-143.2.P.2.3-15譜圖卡格列凈片原料粒度測(cè)定原料粒度研究試驗(yàn) 處方 1 原料粒度 1 測(cè)定37卡格列凈片原料粒度測(cè)定原料粒度研究試驗(yàn) 處方 1 原料粒度 2 測(cè)定37卡格列凈片原料粒度測(cè)定原料粒度研究試驗(yàn) 130819 批原料粒度測(cè)定40原料粒度測(cè)定原料粒度研究試驗(yàn) 130821 批原料粒度測(cè)定40卡格列凈片原料粒度測(cè)定原料粒度研究

11、試驗(yàn) 130823 批原料粒度測(cè)定40卡格列凈片3.2.P.2.1 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)根據(jù)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）2013 年 3 月信息1可知，卡格列凈片是強(qiáng)生公司申報(bào)的治療 II 型藥物，商品名為 Invokana，分為100mg 和 300mg（以 C24H25FO5S 計(jì)）共計(jì) 2 個(gè)規(guī)格。通過(guò)規(guī)格分析，100mg（以 C24H25FO5S計(jì)）可以滿足臨床需求，因此我公司選取 100mg（以 C24H25FO5S 計(jì)）規(guī)格進(jìn)行相關(guān)研究。Invokana的研發(fā)信息為參考，通過(guò)處方研究，使得最終處方與原研藥品以 FDA體外行為一致，制得最終產(chǎn)

12、品有關(guān)物質(zhì)的量與原研藥品無(wú)明顯差異，含量均符合限度要求，其工藝具有可重復(fù)性，且可放大生產(chǎn)。詳細(xì)信息見(jiàn)下表：表 3.2.P.2.1-1 目標(biāo)終產(chǎn)品與市售品對(duì)比表產(chǎn)品屬性Invokana目標(biāo)制劑屬性劑型片劑片劑3.2.P.2.1.1 原料藥1. 原料名稱：卡格列凈英文名稱：CanagliflozinCAS：928672-86-0結(jié)構(gòu)式：分子式：C24H25FO5S.1/2H2O性狀黃色囊型刻痕片，一面刻有 “CFZ”，另一面刻有“100”白色圓形片，無(wú)印記及刻痕規(guī)格100mg、300mg（以 C24H25FO5S 計(jì)）100mg（以 C24H25FO5S 計(jì)）類型速釋片速釋片處方與工藝處方成分卡格

13、列凈、微晶素、無(wú)水乳糖、羥丙基素、交聯(lián)羧甲基素鈉、硬脂酸鎂；包衣粉組成包括：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、氧化鐵黃卡格列凈、微晶素、乳糖、羥丙甲素、交聯(lián)羧甲基素 納、硬脂酸鎂；包衣粉組成包括：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉工藝濕粒濕粒質(zhì)量要求含量測(cè)定90%110%90%110%有關(guān)物質(zhì)-最大單雜0.1%，總雜1.0%，質(zhì)量不低于市售品藥物溶出0.75%SLS 溶液 600ml 為介質(zhì)，槳法，轉(zhuǎn)速 75 轉(zhuǎn)/分，20min 取樣，限度未知。與市售品溶出曲線在 0.1mol/L 鹽酸溶液、 4.5 醋酸鹽緩沖液、6.8 磷酸鹽緩沖液、水、0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液五種介質(zhì)，以及不同

14、介 積（500ml、900ml）、不同轉(zhuǎn)速（50 轉(zhuǎn)/分鐘）、不同攪拌方式（籃法）中相似。與包裝條件有效期常溫 24 個(gè)月加速（40C/RH75%）放置 6 個(gè)月，長(zhǎng)期（25C/RH40%）放置 24 個(gè)月包裝材料瓶包裝鋁塑泡罩分子量：453.53外觀：白色或類白色結(jié)晶性粉末溶解性： 在 N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、解；在生理1.112.9 的范圍幾乎不溶2。粒度：本品在研究過(guò)程中原料有效粒徑范圍中易溶，在乙腈、乙醇中溶d（0.1）2.8725.612m d（0.5）10.49620.308m d（0.9）29.68772.829m由于主藥溶解性差，推測(cè)粒徑對(duì)于藥物有潛在的作用，但經(jīng)

15、后期粒度相關(guān)研究，以及文獻(xiàn)3顯示，原料粒度并不影響藥物體內(nèi)外行為，故不對(duì)原料藥粒度進(jìn)行控制。2. 輔料相容性參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，將卡格列凈分別與微晶素、乳糖、羥丙甲素、交聯(lián)羧甲基素鈉和硬脂酸鎂等擬選用輔料按一定比例混合后，分別在RH92.5%、60和光照 4500Lx500Lx 的條件下放置 10 天，其性狀及有關(guān)物質(zhì)變化情況，具體試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 3.2.P.2.1-2 及色譜圖 3.2.P.2.1-1 26。表 3.2.P.2.1-2 卡格列凈片輔料相容性試驗(yàn)組別檢查項(xiàng)0 天10 天60RH92.5%4500Lx500Lx卡格列凈（未加輔料）性狀類白色結(jié)晶性粉末類白色結(jié)晶性粉末

16、類白色結(jié)晶性粉末淡黃色結(jié)晶性粉末最大單雜（%）0.0370.0590.0600.054總雜質(zhì)（%）0.0720.0990.1000.142卡格列凈微性狀類白色結(jié)類白色結(jié)類白色結(jié)淡黃色結(jié)晶性試驗(yàn)結(jié)果顯示，卡格列凈與其他輔料混合后加速放置，有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng)與原料單獨(dú)加速放置相比，無(wú)明顯差別，說(shuō)明主藥的降解趨勢(shì)不會(huì)因與輔料混合后而加劇。晶素（1 份5 份）晶性粉末晶性粉末晶性粉末粉末最大單雜（%）0.0400.0580.0580.038總雜質(zhì)（%）0.0780.0980.0980.126卡格列凈乳糖（1 份5 份）性狀類白色結(jié)晶性粉末類白色結(jié)晶性粉末類白色結(jié)晶性粉末淡黃色結(jié)晶性粉末最大單雜（%）0.0

17、400.0600.0600.050總雜質(zhì)（%）0.0800.1000.1000.135卡格列凈交聯(lián)羧甲基素鈉（1 份5 份）性狀類白色結(jié)晶性粉末類白色結(jié)晶性粉末類白色結(jié)晶性粉末淡黃色結(jié)晶性粉末最大單雜（%）0.0410.0520.0520.036總雜質(zhì)（%）0.0810.0910.0920.124卡格列凈羥丙甲素（20 份1 份）性狀類白色結(jié)晶性粉末類白色結(jié)晶性粉末類白色結(jié)晶性粉末淡黃色結(jié)晶性粉末最大單雜（%）0.0420.0560.0570.041總雜質(zhì)（%）0.0810.0960.0960.129卡格列凈硬脂酸鎂（20 份1 份）性狀類白色結(jié)晶性粉末類白色結(jié)晶性粉末類白色結(jié)晶性粉末淡黃色結(jié)

18、晶性粉末最大單雜（%）0.0430.0530.0510.046總雜質(zhì)（%）0.0820.0920.0850.1323.2.P.2.1.2 輔料1. 輔料種類選擇依據(jù)的 Invokana（Canagliflozablets）說(shuō)明書(shū)2顯示，該制劑為口服片劑，由 FDA其所用輔料為微晶素、無(wú)水乳糖、交聯(lián)羧甲基素鈉、羥丙基素、硬脂酸鎂和包衣粉（聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、氧化鐵黃）。并對(duì)輔料種類進(jìn)行以下分析：微晶素和無(wú)水乳糖為稀釋劑，主要用于調(diào)節(jié)片重；羥丙基素為黏合劑，對(duì)成粒情況影響較大；交聯(lián)羧甲基素鈉為崩解劑，對(duì)主藥影響片劑的溶出速率；硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。本品用羥丙甲素代替羥丙基素，乳糖代替

19、無(wú)水乳糖，不使用氧化鐵黃，其它輔料種類均與 Invokana所用輔料相同，包衣粉采用詳情見(jiàn)表 3.2.P.2.1-3：公司所生產(chǎn)的包衣粉，本品與 Invokana的處方輔料成分比較表 3.2.P.2.1-3Invokana本品成分作用微晶素微晶素稀釋劑無(wú)水乳糖乳糖羥丙甲交聯(lián)羧甲基稀釋劑黏合劑崩解劑潤(rùn)滑劑羥丙基交聯(lián)羧甲基素素鈉素素鈉硬脂酸鎂硬脂酸鎂薄膜包衣預(yù)混劑（歐巴代）（成分：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉）聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉包衣劑氧化鐵黃劑2. 輔料用量選擇依據(jù)根據(jù) FDA 的非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（IIG）中限度確定，具體如下：表 3.2.P.2.1-4 輔料用量范圍名稱

20、最大用量（mg）本品用量（mg）微晶乳糖羥丙甲交聯(lián)羧甲基素363.75587.44- 300.00400.7414.452.3526.17- 12.001.480.8素素鈉硬脂酸鎂聚乙烯醇本品處方所用輔料用量均在非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（IIG）中限度范圍內(nèi)。3.2.P.2.2制劑研究1.處方開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)思路處方設(shè)計(jì)以FDA的Invokana處方為基礎(chǔ)，其原研產(chǎn)品規(guī)格分別為100mg和300mg（以C24H25FO5S計(jì)），通過(guò)規(guī)格分析，100mg（以C24H25FO5S計(jì)）可以滿足臨床需求，因此我公司選取100mg（以C24H25FO5S計(jì)）規(guī)格進(jìn)行相關(guān)研究。根據(jù)FDA中所的處方中所用到的輔料種類，我公

21、司在研制過(guò)程中對(duì)規(guī)格和片重的分析，采用擬定的輔料種類，并且在輔料用量的合理范圍內(nèi)，進(jìn)行處方用量的篩選，將所用輔料用量進(jìn)行優(yōu)化，確定最優(yōu)處方，每種輔料的評(píng)價(jià)指標(biāo)如下：表3.2.P.2.2-1不同輔料篩選的評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)指標(biāo)研究?jī)?nèi)容休止角脆碎度溶出曲線輔料用量的篩選-稀釋劑比例的影響崩解劑用量的影響崩解劑加入方式的影響潤(rùn)滑劑用量的影響2.處方開(kāi)發(fā)結(jié)果針對(duì)每種輔料的作用以及相對(duì)應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行處方篩選，在篩選過(guò)程中主要用量變化，如下表：篩選項(xiàng)目篩選范圍影響指標(biāo)結(jié)論不同比例的微晶素和乳糖的片劑會(huì)稀釋劑比例（乳糖：微晶纖維素）影響片劑的溶出速率及顆粒性，經(jīng)試驗(yàn)休止角溶出曲線1:11:3確定乳糖與微晶素比例

22、在 1：2 條件下最好，故選其為最佳處方。在 4%8%的范圍內(nèi)，交聯(lián)羧甲基素鈉的用量對(duì)卡格列凈片溶出曲線趨勢(shì)并無(wú)明顯影崩解時(shí)間溶出曲線崩解劑用量4%-8%響，綜合考慮，選擇交聯(lián)羧甲基量為 12mg（6%）。素鈉用通過(guò)比較交聯(lián)羧甲基素鈉內(nèi)加、外加、內(nèi)外加等不同方式的卡格列凈片溶出行崩解劑加入方式內(nèi)加、外加、內(nèi)外加崩解時(shí)間溶出曲線為進(jìn)行比較，不同加入方式并無(wú)明顯影響，綜合考慮選擇內(nèi)加方式。在 0.37%1.50%范圍的硬脂酸鎂用量對(duì)卡格列凈片溶出曲線趨勢(shì)并無(wú)明顯影響，綜合考慮，選擇 1.48mg（0.74%）為最終用量。潤(rùn)滑劑0.37%-1.50%溶出曲線最終確定的處方如下：處方原/輔料種類mg%

23、10252.3526.17適量12.001.488.0049.025.212.65.80.73.9卡格列凈微晶素乳糖3%羥丙甲素水溶液交聯(lián)羧甲基硬脂酸鎂包衣粉素鈉具體篩選過(guò)程參考處方開(kāi)發(fā)。3.2.P.2.2.1 處方篩選1.輔料用量篩選參考藥用輔料手冊(cè)中各輔料用量范圍，初步確認(rèn)處方如下：表3.2.P.2.2-2卡格列凈片處方1組成處方 1mg%常規(guī)用量（%）卡格列凈10252.3526.17適量12.001.485126.1813.0960.74微晶素乳糖3%羥丙甲素水溶液交聯(lián)羧甲基素鈉硬脂酸鎂20%-90%2%-5%0.5%-5%0.25%-5%原、輔料預(yù)處理：將卡格列凈過(guò) 80 目篩處理，

24、測(cè)定其粒度 d(0.9)為 72.754m，微晶纖維素、乳糖、羥丙甲素、交聯(lián)羧甲基素鈉、硬脂酸鎂均過(guò) 80 目篩。工藝：將處方量的卡格列凈、微晶素、乳糖與交聯(lián)羧甲基素鈉混合均勻（過(guò)60 目篩），加入以水為溶劑的 3%的羥丙甲素溶液適量，以 20 目篩網(wǎng)制粒，60 干燥，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，壓片時(shí)控制硬度為 46kg。以制得顆粒休止角、片劑硬度、脆碎度為指標(biāo)，處方配伍。表3.2.P.2.2-3卡格列凈處方1評(píng)價(jià)指標(biāo)顆粒休止角片劑硬度脆碎度結(jié)果39.246kg0.23%結(jié)論：該處方制得顆粒性較好，硬度與脆碎度均符合規(guī)定，說(shuō)明該處方配伍較好。以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600

25、ml 為溶出介質(zhì)，攪拌方式為槳法，轉(zhuǎn)速 75 轉(zhuǎn)/分鐘，測(cè)定處方 1 的溶出曲線，該處方體外過(guò)程。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 3.2.P.2.2-4：表 3.2.P.2.2-4處方 1 溶出曲線結(jié)論：該處方片劑在水中溶出速率較好，且與市售品溶出行為相似，但仍需改變不同處方配比對(duì)制劑溶出等指標(biāo)的影響。2.稀釋劑比例的選擇微晶素和乳糖配伍常用于片劑稀釋劑，調(diào)節(jié)片重，其配伍比例的變化會(huì)影響顆粒性能?，F(xiàn)選擇不同的配伍比例（乳糖：微晶素=1:1、1:2、1:3）壓制卡格列凈片，的以顆粒休止角與溶出行為為評(píng)價(jià)指標(biāo)，選擇合適的配伍比例。表 3.2.P.2.2-5 稀釋劑比例篩選處方 1處方 2處方 3102mg102mg

26、102mg卡格列凈3%羥丙甲素水溶液交聯(lián)羧甲基素鈉硬脂酸鎂適量12.00mg1.48mg適量12.00mg1.48mg適量12.00mg1.48mg微晶素52.35mg39.26mg58.89mg乳糖26.17mg39.26mg19.63mg時(shí)間(min)5102345626.429.330.828.825.230.777.482.373.881.273.578.995.591.692.592.293.290.594.693.389.194.392.293.396.695.796.093.897.497.097.798.596.298.199.098.1100.497.9101.497.910

27、1.599.3平均值（%）28.577.992.692.896.197.999.7RSD（%）8.034.721.842.161.330.991.63表3.2.P.2.2-6卡格列凈處方評(píng)價(jià)指標(biāo)處方 1處方 2處方 3顆粒休止角39.239.739.6以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質(zhì)，攪拌方式為槳法，轉(zhuǎn)速 75 轉(zhuǎn)/分鐘，測(cè)定上述處方的溶出曲線。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 3.2.P.2.2-7 和表 3.2.P.2.2-8。表 3.2.P.2.2-7處方 2 溶出曲線表 3.2.P.2.2-8處方 3 溶出曲線結(jié)論：不同比例的微晶素和乳糖的片劑在溶出行為上有明顯地差別，隨著微時(shí)間(

28、min)5102345639.638.636.144.136.030.986.983.484.084.875.781.484.894.796.994.299.192.592.299.690.697.498.8100.795.897.497.4100.497.898.9101.099.7100.498.098.599.4101.699.198.3100.4100.899.1平均值（%）37.682.793.796.598.099.599.9RSD（%）11.724.685.254.301.591.131.25時(shí)間(min)5102345616.816.514.418.516.216.541.83

29、7.744.646.842.141.067.768.870.466.264.172.584.888.082.385.682.687.297.298.395.297.198.0100.599.198.8101.699.199.398.2101.5101.099.199.199.3102.1平均值（%）16.542.368.385.197.799.3100.3RSD（%）7.927.384.372.721.801.191.33晶素用量地增多，卡格列凈片劑的前期溶出速率越快，考慮為微晶素促進(jìn)片劑的崩解，其中處方 1 與市售品最為相似，故選擇處方 1 進(jìn)行下一步優(yōu)化。3崩解劑的優(yōu)化a. 崩解劑用量的影

30、響本品為速釋片，快速崩解是快速溶出的前提，因此需要崩解劑用量對(duì)本品溶出的影響。交聯(lián)羧甲基素鈉在水中膨脹而不溶解，有較好的崩解作用，通過(guò)調(diào)整其用量如表 3.2.P.2.2-9，以確定崩解劑的最終用量。表 3.2.P.2.2-9 崩解劑用量的影響處方 1處方 4處方 5卡格列凈102mg 52.35mg26.17mg適量102mg102mg3%羥丙甲素水溶液適量適量1.48mg1.48mg1.48mg硬脂酸鎂以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質(zhì)，攪拌方式為槳法，轉(zhuǎn)速 75 轉(zhuǎn)/分鐘，測(cè)定上述處方的溶出曲線。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 3.2.P.2.2-1011。表 3.2.P.2.2-10

31、 處方 4 溶出曲線表 3.2.P.2.2-11 處方 5 溶出曲線時(shí)間(min)5102345626.530.130.129.229.227.079.073.081.584.176.269.9100.087.499.891.591.088.896.889.090.792.695.997.999.498.197.697.395.996.599.197.599.498.6100.2100.399.599.899.599.8101.399.8平均值（%）28.777.393.193.897.599.2100.0RSD（%）5.486.885.913.861.251.060.65時(shí)間(min)510

32、2345624.027.421.825.722.125.678.778.470.869.673.066.795.091.389.191.590.793.594.896.893.798.794.291.097.097.3100.597.992.196.499.298.199.199.498.999.7100.398.999.7100.299.198.3平均值（%）24.472.991.894.996.999.199.4RSD（%）9.126.652.272.812.820.540.80交聯(lián)羧甲基素鈉12.00mg8.00mg16.00mg52.35mg52.35mg26.17mg26.17mg微

33、晶素乳糖結(jié)論：在 4%8%的范圍內(nèi)，交聯(lián)羧甲基素鈉的用量對(duì)卡格列凈片溶出曲線趨勢(shì)并無(wú)明顯影響，綜合考慮，選擇中間用量 12mg（6%）為最終崩解劑用量。b. 崩解劑加入方式的影響崩解劑加入方式對(duì)本品溶出的影響。通過(guò)調(diào)整其不同的加入方式如表 3.2.P.2.2-12，以確定崩解劑的最佳加入方式。表 3.2.P.2.2-12 崩解劑加入方式的影響處方 1處方 6處方 7卡格列凈102mg 52.35mg26.17mg適量102mg102mg3%羥丙甲素水溶液適量適量1.48mg1.48mg1.48mg硬脂酸鎂以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質(zhì)，攪拌方式為槳法，轉(zhuǎn)速 75 轉(zhuǎn)/

34、分鐘，測(cè)定上述處方的溶出曲線。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 3.2.P.2.2-13 和表 3.2.P.2.2-14。表 3.2.P.2.2-13 處方 6 溶出曲線時(shí)間(min)5102345627.422.425.524.626.629.382.177.577.867.578.675.0100.884.288.897.691.595.597.190.293.091.195.193.898.2100.494.798.397.696.698.098.099.698.896.998.099.899.699.3100.4101.6100.5平均值（%）26.076.493.193.497.698.2100.2RS

35、D（%）9.176.456.542.711.930.910.85交聯(lián)羧甲基素鈉（內(nèi)加）12.00mg6.00mg 交聯(lián)羧甲基素鈉（外加）6.00mg12.00mg52.35mg52.35mg26.17mg26.17mg微晶素乳糖表 3.2.P.2.2-14處方 7 溶出曲線結(jié)論：通過(guò)比較交聯(lián)羧甲基素鈉內(nèi)加、外加、內(nèi)外加等不同方式的卡格列凈片溶出行為進(jìn)行比較，不同加入方式并無(wú)明顯影響，綜合考慮選擇內(nèi)加。4潤(rùn)滑劑用量?jī)?yōu)化潤(rùn)滑劑主要是通過(guò)覆蓋顆粒表面粗糙部分，達(dá)到提高顆粒性，有利于片劑壓制的作用。硬脂酸鎂為疏水性潤(rùn)滑劑，用量過(guò)多會(huì)減慢溶出，應(yīng)該控制其用量，因此調(diào)整潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂用量如表 3.2.P.

36、2.2-15，以確定潤(rùn)滑劑的最終用量。表 3.2.P.2.2-15 潤(rùn)滑劑用量篩選處方處方 1處方 8處方 9卡格列凈102mg 52.35mg26.17mg適量102mg102mg3%羥丙甲素水溶液適量適量交聯(lián)羧甲基素鈉12.00mg12.00mg12.00mg硬脂酸鎂1.48mg0.74mg2.96mg52.35mg52.35mg26.17mg26.17mg微晶素乳糖時(shí)間(min)5102345629.930.527.729.128.329.081.975.075.875.376.783.090.293.691.595.491.690.597.499.995.498.086.993.398

37、.297.296.397.499.397.798.897.297.999.499.4100.1101.099.1100.299.099.4100.2平均值（%）29.178.092.195.297.798.899.8RSD（%）3.514.542.164.871.021.080.79以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質(zhì)，攪拌方式為槳法，轉(zhuǎn)速 75 轉(zhuǎn)/分鐘，測(cè)定上述處方的溶出曲線。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 3.2.P.2.2-1617。表 3.2.P.2.2-16處方 8 溶出曲線表 3.2.P.2.2-17處方 9 溶出曲線結(jié)論：在 0.37%1.50%范圍的硬脂酸鎂用量對(duì)卡格列凈片

38、溶出曲線趨勢(shì)并無(wú)明顯影響，綜合考慮，選擇中間用量 1.48mg（0.74%）為最終用量。時(shí)間(min)5102345628.424.729.724.924.932.677.781.679.477.975.277.089.295.089.790.393.186.696.191.391.398.4100.197.298.494.294.198.799.299.298.698.797.9100.699.898.4100.099.298.699.7100.099.0平均值（%）27.578.190.795.797.399.099.4RSD（%）11.892.793.293.872.541.030.57

39、時(shí)間(min)5102345623.929.124.328.330.630.275.268.678.073.875.673.296.287.197.990.395.690.094.592.595.587.893.197.397.698.9100.397.399.096.297.998.796.798.199.298.399.399.099.8100.498.7100.0平均值（%）27.774.192.993.598.298.299.6RSD（%）10.564.294.643.471.470.860.645.包衣增重的優(yōu)化由于薄膜包衣片可對(duì)片芯起到一定的保護(hù)作用，對(duì)制劑的和均有改善作用，故對(duì)其

40、進(jìn)行包衣，但不同的包衣增重可能會(huì)對(duì)溶出速率存在影響，故對(duì)不同的包衣增重進(jìn)行溶出的。本品包衣粉采用與市售品的組成一致，包衣液配制方法如下：薄膜包衣劑（胃溶型）17g水加至 100g以處方 1 確定的處方試制 1000 片，加入墊片進(jìn)行包衣，處方 1 組成如下：處方 1mg%10252.3526.17適量12.001.485126.1813.0960.74卡格列凈微晶素乳糖3%羥丙甲素水溶液交聯(lián)羧甲基素鈉硬脂酸鎂每次取處方 1 的 300 片量與 200g 墊片同時(shí)包衣，根據(jù)包衣時(shí)間控制包衣增重，將達(dá)到不同包衣增重的片劑取出，再進(jìn)行包衣，最終達(dá)到不同的包衣增重，分別取包衣增重 2%（處方 1-1）

41、、4%（處方 1-2）、8%（處方 1-3）片劑若干測(cè)定其溶出曲線。以 0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液 600ml 為溶出介質(zhì)，攪拌方式為槳法，轉(zhuǎn)速 75 轉(zhuǎn)/分鐘，測(cè)定上述處方的溶出曲線。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 3.2.P.2.2-1820。表 3.2.P.2.2-18 處方 1-1 溶出曲線時(shí)間(min)5102345629.623.230.229.729.926.979.472.771.065.782.476.990.192.995.392.692.691.297.194.597.995.494.793.398.998.798.798.596.795.797.998.199.698.598.198.

42、1100.3101.399.898.1100.199.3平均值（%）28.374.792.595.597.998.499.8RSD（%）9.728.131.881.831.350.661.09表 3.2.P.2.2-19處方 1-2 溶出曲線表 3.2.P.2.2-20處方 1-3 溶出曲線結(jié)論：根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果表明，不同包衣用量對(duì)片劑的崩解和溶出量影響較小，故選擇中間量增重 4%，為處方中最終用量。時(shí)間(min)5102345619.028.521.225.126.227.778.576.175.473.973.266.988.394.892.692.094.786.689.498.992.39

43、4.392.091.497.695.496.497.696.595.6101.099.098.999.699.097.8101.797.3100.7100.7100.9102.3平均值（%）24.674.091.593.096.599.2100.6RSD（%）15.285.303.703.510.981.091.72時(shí)間(min)5102345628.527.228.232.129.627.472.781.773.075.571.081.791.997.090.889.589.591.796.189.495.392.996.494.798.596.498.195.698.597.098.199

44、.599.097.398.998.2101.5100.799.299.299.6100.7平均值（%）28.875.991.794.197.498.5100.2RSD（%）6.246.203.022.791.270.790.973.2.P.2.2.3 制劑相關(guān)特性卡格列凈最初由三菱田邊株式會(huì)社發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)生公司獲得其專利，是 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè) SGLT2 抑制劑，用于治療成年患者的 II 型。2013 年 3 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，商品名為 Invokana，2013 年 9 月獲澳大利亞 TGA 批準(zhǔn)上市，2013 年 11 月獲歐盟 EMA批準(zhǔn)上市，商品名同為 Invokana。本公司開(kāi)發(fā)

45、的卡格列凈片（100mg，以 C24H25FO5S 計(jì)）參考 FDA的 Invokana的品與市售品研發(fā)信息研制，以品與市售品比較體外的溶出行為、有關(guān)物質(zhì)來(lái)確認(rèn)質(zhì)量一致性。表 3.2.P.2.2.3-1品與市售品信息對(duì)比市售品批號(hào) 生產(chǎn)廠家有效期至13092613JG267公司強(qiáng)生公司2015.053.2.P.2.2.3.1 與市售品溶出曲線比較采用 130926 批卡格列凈片品與 Invokana在水、0.1mol/L 鹽酸、4.5 醋酸鹽緩沖液、6.8 磷酸鹽緩沖液、0.1%十二烷基硫酸鈉水溶液五種介質(zhì)，以及在不同溶出介質(zhì)體積（500ml、900ml）、不同轉(zhuǎn)速（50 轉(zhuǎn)/分鐘）、不同攪拌

46、方式（籃法）中進(jìn)行溶出曲線測(cè)定，比較兩者溶出趨勢(shì)的相似性，相關(guān)總結(jié)見(jiàn)表 3.2.P.2.2.3-2表 3.2.P.2.2.3-2品與市售品溶出信息總匯介質(zhì)結(jié)果結(jié)論時(shí)間（min）60120180120 分鐘溶出量50%，平均溶出量的 1/2 對(duì)應(yīng)的市售溶出量（%）28.230.430.7水時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)差值29.230.231.2溶出量（%）均小于 9%，判定相似。時(shí)間（min）60120180120 分鐘溶出量50%，0.1mol/L平均溶出量的 1/2 對(duì)應(yīng)的市售溶出量（%）25.225.526.6鹽酸時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)差值溶出量（%）24.925.625.6均小于 9%，判定相似。時(shí)間

47、（min）60120180120 分鐘溶出量50%，4.5 醋市售溶出量（%）27.328.229.0平均溶出量的 1/2 對(duì)應(yīng)的酸鹽緩沖時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)差值液溶出量（%）26.228.428.8均小于 9%，判定相似。時(shí)間（min）60120180120 分鐘溶出量50%，6.8 磷市售溶出量（%）24.125.426.7平均溶出量的 1/2 對(duì)應(yīng)的酸鹽緩沖時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)差值液溶出量（%）23.923.924.1均小于 9%，判定相似。時(shí)間（min）51015203045600.1%十二以 5、10 和 30min 點(diǎn)計(jì)算烷基硫酸市售溶出量（%）28.368.281.389.896.1

48、97.8f2 因子，f2=7650，判定100.0鈉水溶液相似。溶出量（%）28.675.692.494.197.698.4100.0時(shí)間（min）5101520304560以 5、10 和 45min 點(diǎn)計(jì)算500ml市售溶出量（%） 溶出量（%）25.565.881.789.394.394.494.4f2 因子，f2=8350，判定溶出體積相似。26.269.084.092.593.094.494.1時(shí)間（min）5101520304560900ml15 分鐘均大于 85%，判定市售溶出量（%） 溶出量（%）69.188.397.498.399.298.899.0溶出體積相似67.489.

49、997.098.399.099.799.4時(shí)間（min）5101520304560以 5、15 和 45min 點(diǎn)計(jì)算50 轉(zhuǎn)/分鐘市售溶出量（%）f2 因子，f2=7550，判定19.961.670.876.086.487.488.6相似。溶出量（%）20.658.776.786.592.992.893.1時(shí)間（min）5101520304560以 5、10 和 45min 點(diǎn)計(jì)算籃法f2 因子，f2=7750，判定相似。溶出量（%）53.575.884.293.193.693.694.1具體試驗(yàn)結(jié)果如下：市售溶出量（%）60.173.082.292.693.193.192.91.1 以水為

50、溶出介質(zhì)的溶出曲線比較溶出介質(zhì)：水。溶出方法：槳法，75 轉(zhuǎn)/min。溶出體積：600ml。取樣時(shí)間（min）： 60、120、180。測(cè)定方法：取溶出液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度作為供試品溶液；取卡格列凈對(duì)照品約 17mg（約相當(dāng)于無(wú)水卡格列凈 16.7mg），精密稱定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超聲使溶解并用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典 2010 年版二部附錄 A）在 292nm 處測(cè)定卡格列凈的吸光度，計(jì)算

51、溶出量。結(jié)果見(jiàn)下表：表 3.2.P.2.2.3-3 13JG267 批市售品在水中的溶出曲線時(shí)間(min)6012018012345678910111227.928.527.528.027.927.728.529.128.829.329.925.830.830.229.931.830.230.730.529.430.830.730.030.030.230.530.830.430.731.330.830.530.830.830.530.7平均值（%）28.230.430.7RSD（%）3.691.970.92表 3.2.P.2.2.3-4 130926 批品在水中的溶出曲線結(jié)論：品與市售品 12

52、0 分鐘溶出量均最終時(shí)間點(diǎn)差值均小于 9%，判定相似。50%，平均溶出量的 1/2 對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)和1.2 以 0.1mol/L 鹽酸溶液為溶出介質(zhì)的溶出曲線比較溶出介質(zhì)：0.1mol/L 鹽酸溶液。溶出方法：槳法，75 轉(zhuǎn)/min。溶出體積：600ml。取樣時(shí)間（min）： 60、120、180。測(cè)定方法：取溶出液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度作為供試品溶液；取卡格列凈對(duì)照品約 17mg（約相當(dāng)于無(wú)水卡格列凈 16.7mg），精密稱定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超聲使溶解并用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密時(shí)間(min)60120180

53、12345678910111228.829.329.628.829.029.728.628.130.629.528.929.830.029.029.530.430.630.331.229.731.430.129.531.231.530.931.231.431.531.231.731.132.830.930.430.1平均值（%）29.230.231.2RSD（%）2.312.522.15量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典 2010 年版二部附錄A）在 292nm 處測(cè)定卡格列凈的吸光度，計(jì)算溶出量。結(jié)果見(jiàn)下表：

54、表 3.2.P.2.2.3-5 13JG267 批市售品在 0.1mol/L 鹽酸中的溶出曲線表 3.2.P.2.2.3-6 130926 批品在 0.1mol/L 鹽酸中的溶出曲線時(shí)間(min)6012018012345678910111224.725.324.626.325.824.924.924.223.023.328.023.825.425.526.126.025.525.324.725.227.826.123.526.725.025.525.625.325.625.524.426.025.825.626.426.0平均值（%）24.925.625.6RSD（%）5.494.181.9

55、9時(shí)間(min)6012018012345678910111225.424.424.826.524.826.224.926.824.924.425.124.325.425.225.624.925.425.424.326.725.725.725.926.226.326.527.027.325.625.926.526.327.127.126.826.8平均值（%）25.225.526.6RSD（%）3.342.341.98結(jié)論：品與市售品 120 分鐘溶出量均50%，平均溶出量的 1/2 對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)差值均小于 9%，判定相似。1.3 以4.5 醋酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)的溶出曲線比較溶出

56、介質(zhì)：4.5 醋酸鹽緩沖液。溶出方法：槳法，75 轉(zhuǎn)/min。溶出體積：600ml。取樣時(shí)間（min）：60、120、180。測(cè)定方法：取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度作為供試品溶液；取卡格列凈對(duì)照品約 17mg（約相當(dāng)于無(wú)水卡格列凈 16.7mg），精密稱定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超聲使溶解并用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典 2010 年版二部附錄A）在 292nm 處測(cè)定卡格列凈的吸光度，計(jì)算溶出量。結(jié)果見(jiàn)

57、下表：表 3.2.P.2.2.3-7 13JG267 批市售品在4.5 醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線表 3.2.P.2.2.3-8 130926 批4.5 醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線品在時(shí)間(min)6012018012345678910111226.426.026.325.527.524.726.125.826.323.928.327.227.428.728.428.827.728.229.428.527.630.227.228.328.229.029.129.329.128.829.628.228.829.428.028.0平均值（%）26.228.428.8RSD（%）4.543.091.96

58、時(shí)間(min)6012018012345678910111227.026.126.926.927.627.025.628.427.528.427.828.426.927.228.026.128.127.829.828.428.630.229.128.128.728.629.129.428.929.228.729.729.228.928.728.6平均值（%）27.328.229.0RSD（%）4.034.151.17結(jié)論：品與市售品 120 分鐘溶出量均50%，平均溶出量的 1/2 對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)和最終時(shí)間點(diǎn)差值均小于 9%，判定相似。1.4 以6.8 磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)的溶出曲線比較溶出介

59、質(zhì)： 6.8 磷酸鹽緩沖液。溶出方法：槳法，75 轉(zhuǎn)/min。溶出體積：600ml。取樣時(shí)間（min）：60、120、180。測(cè)定方法：取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度作為供試品溶液；取卡格列凈對(duì)照品約 17mg（約相當(dāng)于無(wú)水卡格列凈 16.7mg），精密稱定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超聲使溶解并用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典 2010 年版二部附錄A）在 292nm 處測(cè)定卡格列凈的吸光度，計(jì)算溶出量。結(jié)果見(jiàn)

60、下表：表 3.2.P.2.2.3-9 13JG267 批市售品在6.8 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線時(shí)間(min)6012018012345678910111223.623.125.124.523.324.723.923.324.525.322.825.526.125.025.625.824.725.525.626.225.624.025.625.326.226.926.927.026.726.626.726.726.626.927.226.2平均值（%）24.125.426.7RSD（%）3.852.391.06表 3.2.P.2.2.3-10130926品在6.8 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線結(jié)論